La N -formilmetionil-leucil-fenilalanina ( fMLF , fMLP o N -formil-met-leu-phe ) es un tripéptido N - formilado y, a veces, simplemente denominado péptido quimiotáctico, es un potente factor quimiotáctico de leucocitos polimorfonucleares (PMN)y también es unactivador de macrófagos . [2]
Nombres | |
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Nombre IUPAC Ácido (2 S ) -2 - [[(2 S ) -2 - [[(2 S ) -2-Formamido-4-metilsulfanilbutanoil] amino] -4-metilpentanoil] amino] -3-fenilpropanoico | |
Otros nombres Péptido quimiotáctico F-Met-Leu-Phe L- Fenilalanina, N - ( N - ( N -formil- L -metionil) - L -leucil) - [1] fMLP | |
Identificadores | |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
ChemSpider | |
Malla | N-formilmetionina + leucil-fenilalanina |
PubChem CID | |
UNII | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
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Propiedades | |
C 21 H 31 N 3 O 5 S | |
Masa molar | 437,56 g · mol −1 |
Salvo que se indique lo contrario, los datos se proporcionan para materiales en su estado estándar (a 25 ° C [77 ° F], 100 kPa). | |
verificar ( ¿qué es ?) | |
Referencias de Infobox | |
fMLF es el representante prototípico de la familia de oligopéptidos N- formilados de factores quimiotácticos. Se sabe que estos oligopéptidos son, o imitan las acciones de, los N- formil oligopéptidos que (a) son liberados por las bacterias tisulares, (b) atraen y activan los leucocitos sanguíneos circulantes al unirse a receptores específicos acoplados a proteína G en estas células, y (c) dirigir así la respuesta inflamatoria a los sitios de invasión bacteriana. La fMLF está involucrada en el mecanismo de inmunidad innata para la defensa del huésped contra patógenos .
fMLF condujo al primer descubrimiento de un receptor de leucocitos para un factor quimiotáctico, definió tres tipos diferentes de receptores de fMLF que tienen efectos complementarios y / o opuestos sobre las respuestas inflamatorias, así como muchas otras actividades, y ayudó a definir los mecanismos de acoplamiento de estímulo-respuesta mediante cuyos diversos factores quimiotácticos y sus receptores acoplados a proteína G inducen la función celular.
Descubrimiento
En 1887, Élie Metchnikoff observó que los leucocitos aislados de la sangre de varios animales eran atraídos hacia ciertas bacterias. [3] Pronto se propuso que esta atracción se debía a los elementos solubles liberados por las bacterias [4] (ver Harris [5] para una revisión de esta área hasta 1953). Peter Ward, Elmer Becker, Henry Showell y sus colegas demostraron que estos elementos fueron producidos por una variedad de bacterias gram positivas en crecimiento y bacterias gram negativas y eran de bajo peso molecular , es decir, por debajo de 3600 Dalton (unidad) s . [6] [7] [8] Estudios adicionales de Schiffmann y universidades encontraron que los cultivos de Escherichia coli en crecimiento liberaron oligopéptidos de entre 150 y 1500 daltons que parecían tener un grupo ácido carboxílico libre pero no un grupo amina libre . [9]
Dadas estas pistas y el conocimiento de que las bacterias transcriben (ver Transcripción (genética) ) proteínas que comienzan con N -formilmetionina, mientras que las células eucariotas inician principalmente la síntesis de proteínas con metionina no formilada, Schiffmann, Corcoran y Wahl teorizaron y luego mostraron que la N -formilmetionina y una serie de N -formil-metionil dipéptidos y tripéptidos estimularon la quimiotaxis de neutrófilos aislados de exudados peritoneales de conejo así como de macrófagos aislados de exudados peritoneales de cobaya. [10] En estudios posteriores de varios oligopéptidos N- formilados, fMLF demostró ser el más potente para estimular la quimiotaxis de neutrófilos de conejo. [7] fMLF y una muestra de otra, menos potente, N se encontraron entonces formil oligopéptidos para estimular una amplia gama de funciones de los neutrófilos de conejo como: el transitorio de auto-agregación de estas células en suspensión [11] y la caída igualmente transitoria en neutrófilos circulantes cuando se inyectan en las venas del conejo (estas respuestas resultan de un aumento en la adhesividad de los neutrófilos entre sí y / o endotelio vascular); [12] la liberación (ver desgranulación ) de enzimas unidas a gránulos intracelulares y otras moléculas citotóxicas antimicrobianas ; y la producción y liberación de especies de oxígeno reactivas citotóxicas tales como superóxido y peróxido de hidrógeno . [7] [13] Todas estas respuestas son parte de la línea de defensa inicial del sistema inmunológico innato contra las invasiones bacterianas.
Los estudios de seguimiento encontraron que los genes de las mitocondrias y los organelos de cloroplastos de las células eucariotas , incluidos los de los seres humanos, que, a diferencia de los genes nucleares, codifican las proteínas N -formil-metionina, liberan péptidos que contienen N -formil-metionilo con actividades quimiotácticas que exactamente imitan a los de la quimiotaxis de fMLF [14] Estos péptidos formilados derivados de orgánulos son verdaderos análogos de fMLF que operan a través de los receptores de fMLF para reclutar leucocitos sanguíneos circulantes e iniciar así respuestas inflamatorias en sitios de daño celular y destrucción tisular no causada por bacterias. [15] Se encontró que el fMLF y otros oligopéptidos N -formilados eran igualmente activos en los neutrófilos humanos. [16] [17] El alto grado de especificidad estructural de una amplia serie de péptidos formilados en la estimulación de estas respuestas de neutrófilos, la unión específica de oligopéptidos N -formilados a neutrófilos con afinidades paralelas a sus potencias estimulantes, [18] la capacidad de t -carbobenzoxi-fenilalanil-metionina para unirse pero no estimular a los neutrófilos y, por lo tanto, bloquear la unión de neutrófilos y la actividad estimulante de los oligopéptidos N-formilados, [19] [20] y la capacidad de los oligopéptidos formilados para desensibilizar (es decir, dejar sin respuesta) a los neutrófilos respuestas funcionales a sí mismos, pero tienen una capacidad menor o nula para desensibilizarse a una variedad de otros estímulos quimiotácticos [21] [22] proporcionaron una fuerte evidencia sugestiva de que los péptidos formilados actuaban en las células a través de un sistema receptor común dedicado que difería de otros factores quimiotácticos receptores.
Receptores
Los estudios citados anteriormente conducen a la clonación final del receptor 1 del péptido formilo humano , un receptor acoplado a proteína G que se une a fMLF y otros oligopéptidos formilados para mediar sus acciones estimulantes en neutrófilos humanos y de conejo. Posteriormente, el receptor 2 del péptido formilo y el receptor 3 del péptido formilo también se clonaron en función de las similitudes en su secuencia de aminoácidos con la del receptor 1 del péptido formilo. Los receptores 2 y 3 del péptido formilo tienen capacidades muy diferentes para unirse y responder a los oligopéptidos formilados, incluido el fMLF. en comparación con el receptor 1 del péptido formilo y entre sí y tienen funciones muy diferentes a las del receptor 1 del péptido formilo. [23]
Referencias
- ^ n-formilmetionina leucil-fenilalanina , Cancerweb
- ^ Panaro MA, Mitolo V (agosto de 1999). "Respuestas celulares al desafío de fMLF: una mini revisión". Inmunofarmacología e inmunotoxicología . 21 (3): 397–419. doi : 10.3109 / 08923979909007117 . PMID 10466071 .
- ^ Metchnikoff E (1887). "Sur la lutte des cellules de l'organisme contra l'invasion des microbes". Ana. Inst. Pasteur . 1 : 321.
- ^ Grawitz P (1887). "desconocido". Virchows Adz. IIO . Yo . Citar utiliza un título genérico ( ayuda )
- ^ Harris H (julio de 1954). "Papel de la quimiotaxis en la inflamación". Revisiones fisiológicas . 34 (3): 529–62. doi : 10.1152 / physrev.1954.34.3.529 . PMID 13185754 .
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- ^ O'Flaherty JT, Showell HJ, Kreutzer DL, Ward PA, Becker EL (abril de 1978). "Inhibición de respuestas de neutrófilos in vivo e in vitro a factores quimiotácticos por un antagonista competitivo". Revista de inmunología . 120 (4): 1326–32. PMID 641351 .
- ^ O'Flaherty JT, Kreutzer DL, Showell HS, Becker EL, Ward PA (diciembre de 1978). "Desensibilización de la respuesta de agregación de neutrófilos a factores quimiotácticos" . La Revista Estadounidense de Patología . 93 (3): 693–706. PMC 2018345 . PMID 717543 .
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enlaces externos
- N-formilmetionina leucil-fenilalanina en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .