N-acetiltransferasa (NAT) es una enzima que cataliza la transferencia de acetilo grupos de acetil-CoA a arilaminas , arilhidroxilaminas y arilhidrazinas. [1] [2] [3] Tienen una amplia especificidad por las aminas aromáticas , particularmente la serotonina , y también pueden catalizar la transferencia de acetilo entre arilaminas sin CoA. Las N-acetiltransferasas son enzimas citosólicas que se encuentran en el hígado y muchos tejidos de la mayoría de las especies de mamíferos, excepto el perro y el zorro , que no pueden acetilar xenobióticos . [4] Grupos acetiloson importantes en la conjugación de metabolitos del hígado, para permitir la excreción de los subproductos ( metabolismo de fase II ). Esto es especialmente importante en el metabolismo y la excreción de fármacos ( metabolismo de fármacos ).
Arilamina N-acetiltransferasa 2 | ||||||||
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Identificadores | ||||||||
CE no. | 2.3.1.5 | |||||||
Bases de datos | ||||||||
IntEnz | Vista IntEnz | |||||||
BRENDA | Entrada BRENDA | |||||||
FÁCIL | NiceZyme vista | |||||||
KEGG | Entrada KEGG | |||||||
MetaCyc | camino metabólico | |||||||
PRIAM | perfil | |||||||
Estructuras PDB | RCSB PDB PDBe PDBsum | |||||||
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Mecanismo enzimático
Las enzimas NAT se diferencian por la presencia de una tríada catalítica conservada que favorece los sustratos de aminas aromáticas e hidracina . [5] [6] Los NAT catalizan la acetilación de moléculas pequeñas a través de una reacción de doble desplazamiento denominada reacción ping pong bi bi. [5] El mecanismo consta de dos reacciones secuenciales. [5] En la reacción, una acetil-CoA se une inicialmente a la enzima y acetila la Cys 68 . [5] En la reacción dos, después de que se libera acetil-CoA , el aceptor de acetilo interactúa con la enzima acetilada para formar el producto. [5] Esta segunda reacción es independiente del donante de acetilo, ya que abandona la enzima antes de que el aceptor de acetilo se una. [5] Sin embargo, como ocurre con muchas reacciones bi bi de ping pong, es posible que exista competencia entre el donante y el aceptor de acetilo por la enzima no acetilada. [5] Esto conduce a una inhibición dependiente del sustrato a altas concentraciones. [5]
Estructura de la enzima
Las dos enzimas NAT en los seres humanos son NAT1 y NAT2 . [4] Los ratones y las ratas expresan tres enzimas, NAT1, NAT2 y NAT3. [4] Se ha descubierto que NAT1 y NAT2 están estrechamente relacionados en las especies examinadas hasta ahora, ya que las dos enzimas comparten el 75-95% de su secuencia de aminoácidos . [9] [10] Ambos también tienen un residuo de cisteína de sitio activo (Cys 68 ) en la región N-terminal. [9] [10] Además, todas las enzimas NAT funcionales contienen una tríada de residuos catalíticamente esenciales compuestos por esta cisteína , histidina y asparagina . [7] Se ha planteado la hipótesis de que los efectos catalíticos del fármaco cisplatino para el cáncer de mama están relacionados con Cys 68 . [11] La inactivación de NAT1 por cisplatino es causada por una formación irreversible de un aducto de cisplatino con el residuo de cisteína del sitio activo . [11] El extremo C-terminal ayuda a unir acetil CoA y difiere entre los NAT, incluidos los homólogos procarióticos. [12]
NAT1 y NAT2 tienen especificidades de sustrato diferentes pero superpuestas. [4] NAT1 humano acetila preferentemente ácido 4-aminobenzoico (PABA), ácido 4-amino salicílico , sulfametoxazol y sulfanilamida . [4] NAT2 humano acetila preferentemente isoniazida (tratamiento para la tuberculosis ), hidralazina , procainamida , dapsona , aminoglutetimida y sulfametazina . [4]
Importancia biológica
NAT2 participa en el metabolismo de los xenobióticos , lo que puede conducir tanto a la inactivación de fármacos como a la formación de metabolitos tóxicos que pueden ser cancerígenos . [13] La biotransformación de los xenobióticos puede ocurrir en tres fases. [13] En la fase I, los grupos reactivos y polares se introducen en los sustratos. En la fase II, se produce la conjugación de xenobióticos con especies cargadas, y en la fase III se realizan modificaciones adicionales, con mecanismos de salida que conducen a la excreción por transportadores. [13] Un estudio de asociación de todo el genoma (GWAS) identificó NAT2 humano como la señal principal de resistencia a la insulina , un marcador clave de diabetes y un factor de riesgo cardiovascular importante [13] y se ha demostrado que está asociado con la resistencia a la insulina en todo el cuerpo. en ratones knockout para NAT1 . [14] Se cree que NAT1 tiene un papel endógeno , probablemente vinculado al metabolismo celular fundamental. [13] Esto puede estar relacionado con por qué NAT1 se distribuye más ampliamente entre los tejidos que NAT2. [13]
Importancia en los humanos
Cada individuo metaboliza los xenobióticos a diferentes velocidades, como resultado de los polimorfismos de los genes del metabolismo de los xenobióticos . [13] Tanto NAT1 como NAT2 están codificados por dos genes altamente polimórficos ubicados en el cromosoma 8 . [4] Los polimorfismos de NAT2 fueron una de las primeras variaciones para explicar esta variabilidad interindividual del metabolismo de los fármacos . [15] Estos polimorfismos modifican la estabilidad y / o la actividad catalítica de las enzimas que alteran las tasas de acetilación de fármacos y xenobióticos, un rasgo llamado fenotipo acetilador . [16] Para NAT2, el fenotipo acetilador se describe como lento, intermedio o rápido. [17] Más allá de modificar la actividad enzimática, los estudios epidemiológicos han encontrado una asociación de polimorfismos NAT2 con varios cánceres, probablemente por diversos carcinógenos ambientales . [13]
De hecho, NAT2 es muy polimórfico en varias poblaciones humanas. [18] Los polimorfismos de NAT2 incluyen las sustituciones de un solo aminoácido R64Q, I114T, D122N, L137F, Q145P, R197Q y G286E. [18] Estos se clasifican como acetiladores lentos, mientras que el NAT2 de tipo salvaje se clasifica como acetilador rápido. [18] Los acetiladores lentos tienden a estar asociados con la toxicidad de los medicamentos y la susceptibilidad al cáncer. [18] Por ejemplo, el genotipo de acetilador lento NAT2 se asocia con un mayor riesgo de cáncer de vejiga , especialmente entre los fumadores de cigarrillos. [19] Los polimorfismos de nucleótido único (SNP) de NAT1 incluyen R64W, V149I, R187Q, M205V, S214A, D251V, E26K e I263V, y están relacionados con la predisposición genética al cáncer , defectos de nacimiento y otras enfermedades. [20] El efecto de los SNP acetiladores lentos en la región codificante actúa predominantemente creando una proteína inestable que se agrega intracelularmente antes de la ubiquitinación y degradación. [3]
El 50% de la población británica tiene deficiencia de N-acetiltransferasa hepática. Esto se conoce como un estado acetilador negativo. Las drogas afectadas por esto son:
- isoniazida
- procainamida
- hidralazina
- dapsona
- sulfasalazina
Los eventos adversos de esta deficiencia incluyen neuropatía periférica y hepatotoxicidad . [21] El haplotipo acetilador más lento , NAT2 * 5B (asociación más fuerte con cáncer de vejiga ), parece haber sido seleccionado en los últimos 6.500 años en personas de Eurasia occidental y central, lo que sugiere que la acetilación lenta dio una ventaja evolutiva a esta población, a pesar de la datos recientes de resultados de salud epidemiológicos desfavorables. [22]
Ejemplos de
La siguiente es una lista de genes humanos que codifican las enzimas N-acetiltransferasa:
Símbolo | Nombre |
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AANAT | aralquilamina N-acetiltransferasa |
ARD1A | Homólogo A de ARD1, N-acetiltransferasa (S. cerevisiae) |
GNPNAT1 | glucosamina-fosfato N-acetiltransferasa 1 |
HGSNAT | heparan-alfa-glucosaminida N-acetiltransferasa |
MAK10 | Homólogo de MAK10, subunidad de aminoácido N-acetiltransferasa (S. cerevisiae) |
NAT1 | N-acetiltransferasa 1 (arilamina N-acetiltransferasa) |
NAT2 | N-acetiltransferasa 2 (arilamina N-acetiltransferasa) |
NAT5 | N-acetiltransferasa 5 (relacionada con GCN5, putativo) |
NAT6 | N-acetiltransferasa 6 (relacionada con GCN5) |
NAT8 | N-acetiltransferasa 8 (relacionada con GCN5, putativo) |
NAT8L | Tipo N-acetiltransferasa 8 (relacionado con GCN5, putativo) |
NAT9 | N-acetiltransferasa 9 (relacionada con GCN5, putativo) |
NAT10 | N-acetiltransferasa 10 (relacionada con GCN5) |
NAT11 | N-acetiltransferasa 11 (relacionada con GCN5, putativo) |
NAT12 | N-acetiltransferasa 12 (relacionada con GCN5, putativo) |
NAT13 | N-acetiltransferasa 13 (relacionada con GCN5) |
NAT14 | N-acetiltransferasa 14 (relacionada con GCN5, putativo) |
NAT15 | N-acetiltransferasa 15 (relacionada con GCN5, putativo) |
Referencias
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