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El metabolismo de los fármacos es la degradación metabólica de los fármacos por los organismos vivos , generalmente a través de sistemas enzimáticos especializados . De manera más general, el metabolismo xenobiótico (del griego xenos "extraño" y biótico "relacionado con los seres vivos") es el conjunto de vías metabólicas que modifican la estructura química de los xenobióticos , que son compuestos extraños a la bioquímica normal de un organismo, como cualquier fármaco. o veneno . Estas vías son una forma de biotransformación.presentes en todos los grupos principales de organismos y se consideran de origen antiguo. Estas reacciones a menudo actúan para desintoxicar compuestos venenosos (aunque en algunos casos los intermediarios en el metabolismo xenobiótico pueden causar efectos tóxicos por sí mismos). El estudio del metabolismo de los fármacos se denomina farmacocinética .

El metabolismo de los fármacos es un aspecto importante de la farmacología y la medicina . Por ejemplo, la tasa de metabolismo determina la duración y la intensidad de la acción farmacológica de un fármaco. El metabolismo de los fármacos también afecta a la resistencia a múltiples fármacos en enfermedades infecciosas y en la quimioterapia para el cáncer , y las acciones de algunos fármacos como sustratos o inhibidores de enzimas implicadas en el metabolismo xenobiótico son una razón común de interacciones peligrosas entre fármacos . Estas vías también son importantes en la ciencia ambiental , con el metabolismo xenobiótico demicroorganismos que determinan si un contaminante se degradará durante la biorremediación o persistirá en el medio ambiente. Las enzimas del metabolismo xenobiótico, en particular las glutatión S-transferasas , también son importantes en la agricultura, ya que pueden producir resistencia a pesticidas y herbicidas .

El metabolismo de los fármacos se divide en tres fases. En la fase I, enzimas como las oxidasas del citocromo P450 introducen grupos reactivos o polares en los xenobióticos. Estos compuestos modificados luego se conjugan con compuestos polares en reacciones de fase II. Estas reacciones son catalizadas por enzimas transferasas como las glutatión S-transferasas . Finalmente, en la fase III, los xenobióticos conjugados pueden procesarse más, antes de ser reconocidos por los transportadores de salida y bombeados fuera de las células. El metabolismo de los fármacos a menudo convierte los compuestos lipofílicos en productos hidrofílicos que se excretan más fácilmente .

Barreras de permeabilidad y desintoxicación [ editar ]

Los compuestos exactos a los que está expuesto un organismo serán en gran medida impredecibles y pueden diferir ampliamente con el tiempo; estas son las principales características del estrés tóxico xenobiótico. [1] El principal desafío al que se enfrentan los sistemas de desintoxicación xenobióticos es que deben poder eliminar la cantidad casi ilimitada de compuestos xenobióticos de la compleja mezcla de sustancias químicas implicadas en el metabolismo normal . La solución que ha evolucionado para abordar este problema es una elegante combinación de barreras físicas y sistemas enzimáticos de baja especificidad .

Todos los organismos utilizan membranas celulares como barreras de permeabilidad hidrófoba para controlar el acceso a su entorno interno. Los compuestos polares no pueden difundirse a través de estas membranas celulares y la captación de moléculas útiles está mediada por proteínas de transporte que seleccionan específicamente sustratos de la mezcla extracelular. Esta captación selectiva significa que la mayoría de las moléculas hidrófilas no pueden entrar en las células, ya que no son reconocidas por ningún transportador específico. [2] Por el contrario, la difusión de compuestos hidrófobos a través de estas barreras no se puede controlar y, por lo tanto, los organismos no pueden excluir los xenobióticos solubles en lípidos que utilizan barreras de membrana.

Sin embargo, la existencia de una barrera de permeabilidad significa que los organismos pudieron desarrollar sistemas de desintoxicación que explotan la hidrofobicidad común a los xenobióticos permeables a las membranas. Por lo tanto, estos sistemas resuelven el problema de la especificidad al poseer especificidades de sustrato tan amplias que metabolizan casi cualquier compuesto apolar. [1] Se excluyen los metabolitos útiles porque son polares y, en general, contienen uno o más grupos cargados.

La desintoxicación de los subproductos reactivos del metabolismo normal no puede lograrse mediante los sistemas descritos anteriormente, porque estas especies se derivan de constituyentes celulares normales y generalmente comparten sus características polares. Sin embargo, dado que estos compuestos son pocos, enzimas específicas pueden reconocerlos y eliminarlos. Ejemplos de estos sistemas de desintoxicación específicos son el sistema de glioxalasa , que elimina el aldehído reactivo metilglioxal, [3] y los diversos sistemas antioxidantes que eliminan las especies reactivas de oxígeno . [4]

Fases de la desintoxicación [ editar ]

Fases I y II del metabolismo de un xenobiótico lipofílico.

El metabolismo de los xenobióticos se divide a menudo en tres fases: - modificación, conjugación y excreción. Estas reacciones actúan en conjunto para desintoxicar los xenobióticos y eliminarlos de las células.

Fase I - modificación [ editar ]

En la fase I, una variedad de enzimas actúan para introducir grupos reactivos y polares en sus sustratos. Una de las modificaciones más comunes es la hidroxilación catalizada por el sistema de oxidasa de función mixta dependiente del citocromo P-450 . Estos complejos enzimáticos actúan para incorporar un átomo de oxígeno en hidrocarburos no activados, lo que puede dar como resultado la introducción de grupos hidroxilo o N-, O- y S-desalquilación de sustratos. [5] El mecanismo de reacción de las oxidasas P-450 procede a través de la reducción del oxígeno unido al citocromo y la generación de una especie de oxiferrilo altamente reactiva, de acuerdo con el siguiente esquema: [6]

O 2 + NADPH + H + + RH → NADP + + H 2 O + ROH

Las reacciones de fase I (también denominadas reacciones no sintéticas) pueden ocurrir por oxidación , reducción , hidrólisis , ciclación , desciclización y adición de oxígeno o eliminación de hidrógeno, llevadas a cabo por oxidasas de función mixta, a menudo en el hígado. Estas reacciones oxidativas típicamente involucran una monooxigenasa del citocromo P450 (a menudo abreviada como CYP), NADPH y oxígeno. Las clases de fármacos que utilizan este método para su metabolismo incluyen fenotiazinas , paracetamoly esteroides. Si los metabolitos de las reacciones de fase I son suficientemente polares, pueden excretarse fácilmente en este punto. Sin embargo, muchos productos de la fase I no se eliminan rápidamente y experimentan una reacción posterior en la que un sustrato endógeno se combina con el grupo funcional recién incorporado para formar un conjugado altamente polar .

Una oxidación de Fase I común implica la conversión de un enlace CH en un C-OH. Esta reacción a veces convierte un compuesto farmacológicamente inactivo (un profármaco ) en uno farmacológicamente activo. De la misma manera, la Fase I puede convertir una molécula no tóxica en una venenosa ( intoxicación ). La hidrólisis simple en el estómago es normalmente una reacción inocua, sin embargo, existen excepciones. Por ejemplo, el metabolismo de fase I convierte el acetonitrilo en HOCH 2 CN, que se disocia rápidamente en formaldehído y cianuro de hidrógeno . [7]

El metabolismo de fase I de los candidatos a fármacos se puede simular en el laboratorio utilizando catalizadores no enzimáticos. [8] Este ejemplo de una reacción biomimética tiende a dar productos que a menudo contienen los metabolitos de la Fase I. A modo de ejemplo, el principal metabolito de la trimebutina farmacéutica , desmetiltrimebutina (nor-trimebutina), puede producirse eficazmente mediante oxidación in vitro del fármaco disponible comercialmente. La hidroxilación de un grupo N-metilo conduce a la expulsión de una molécula de formaldehído , mientras que la oxidación de los grupos O-metilo tiene lugar en menor grado.

Oxidación [ editar ]

  • Sistema de monooxigenasa del citocromo P450
  • Sistema de monooxigenasa que contiene flavina
  • Alcohol deshidrogenasa y aldehído deshidrogenasa
  • Monoamina oxidasa
  • Cooxidación por peroxidasas

Reducción [ editar ]

  • NADPH-citocromo P450 reductasa

Citocromo P450 reductasa, también conocida como NADPH: ferrihemoproteína oxidorreductasa, NADPH: hemoproteína oxidorreductasa, NADPH: P450 oxidorreductasa, P450 reductasa, POR, CPR, CYPOR, es una enzima unida a la membrana necesaria para la transferencia de electrones al citocromo P450 en el microsoma eukarótico célula de una enzima que contiene FAD y FMN NADPH: citocromo P450 reductasa El esquema general del flujo de electrones en el sistema POR / P450 es: NADPH → FAD → FMN → P450 → O 2

  • Citocromo P450 reducido (ferroso)

Durante las reacciones de reducción, una sustancia química puede entrar en un ciclo inútil , en el que gana un electrón de radicales libres y luego lo pierde rápidamente en oxígeno (para formar un anión superóxido ).

Hidrólisis [ editar ]

  • Esterasas y amidasa
  • Epóxido hidrolasa

Fase II - conjugación [ editar ]

En reacciones de fase II posteriores, estos metabolitos xenobióticos activados se conjugan con especies cargadas como glutatión (GSH), sulfato , glicina o ácido glucurónico . Los sitios en los medicamentos donde ocurren las reacciones de conjugación incluyen grupos carboxi (-COOH), hidroxi (-OH), amino (NH 2 ) y tiol (-SH). Los productos de las reacciones de conjugación tienen un peso molecular aumentado y tienden a ser menos activos que sus sustratos, a diferencia de las reacciones de fase I que a menudo producen metabolitos activos . La adición de grandes grupos aniónicos (como GSH) desintoxica los reactivoselectrófilos y produce metabolitos más polares que no pueden difundirse a través de las membranas y, por lo tanto, pueden ser transportados activamente.

Estas reacciones son catalizadas por un gran grupo de transferasas de amplia especificidad, que en combinación pueden metabolizar casi cualquier compuesto hidrófobo que contenga grupos nucleófilos o electrófilos. [1] Una de las clases más importantes de este grupo es la de las glutatión S-transferasas (GST).

Fase III: modificación adicional y excreción [ editar ]

Después de las reacciones de fase II, los conjugados xenobióticos pueden metabolizarse más. Un ejemplo común es el procesamiento de conjugados de glutatión en conjugados de acetilcisteína (ácido mercaptúrico). [11] Aquí, los residuos de γ-glutamato y glicina en la molécula de glutatión son eliminados por gamma-glutamil transpeptidasa y dipeptidasas . En el paso final, se acetila el residuo de cisteína en el conjugado .

Los conjugados y sus metabolitos pueden excretarse de las células en la fase III de su metabolismo, y los grupos aniónicos actúan como etiquetas de afinidad para una variedad de transportadores de membrana de la familia de proteínas de resistencia a múltiples fármacos (MRP). [12] Estas proteínas son miembros de la familia de transportadores de casetes de unión de ATP y pueden catalizar el transporte dependiente de ATP de una gran variedad de aniones hidrófobos, [13] y, por lo tanto, actúan para eliminar los productos de fase II al medio extracelular, donde puede metabolizarse o excretarse más. [14]

Toxinas endógenas [ editar ]

La desintoxicación de metabolitos reactivos endógenos tales como peróxidos y aldehídos reactivos a menudo no puede lograrse mediante el sistema descrito anteriormente. Este es el resultado de que estas especies se derivan de constituyentes celulares normales y generalmente comparten sus características polares. Sin embargo, dado que estos compuestos son pocos en número, es posible que los sistemas enzimáticos utilicen un reconocimiento molecular específico para reconocerlos y eliminarlos. La similitud de estas moléculas con metabolitos útiles significa, por tanto, que normalmente se requieren diferentes enzimas de desintoxicación para el metabolismo de cada grupo de toxinas endógenas. Ejemplos de estos sistemas de desintoxicación específicos son el sistema de glioxalasa , que actúa para eliminar el aldehído reactivo.metilglioxal y los diversos sistemas antioxidantes que eliminan las especies reactivas de oxígeno .

Sitios [ editar ]

Cuantitativamente, el retículo endoplásmico liso de la célula hepática es el principal órgano del metabolismo de los fármacos, aunque cada tejido biológico tiene alguna capacidad para metabolizar fármacos. Los factores responsables de la contribución del hígado al metabolismo de los fármacos incluyen que es un órgano grande, que es el primer órgano perfundido por sustancias químicas absorbidas en el intestino y que existen concentraciones muy altas de la mayoría de los sistemas enzimáticos que metabolizan los fármacos en relación con otros órganos. Si se toma un fármaco en el tracto gastrointestinal, donde ingresa a la circulación hepática a través de la vena porta , se metaboliza bien y se dice que muestra el efecto de primer paso .

Otros sitios de metabolismo de fármacos incluyen células epiteliales del tracto gastrointestinal , pulmones , riñones y piel . Estos sitios suelen ser responsables de reacciones de toxicidad localizadas.

Factores que afectan el metabolismo de las drogas [ editar ]

La duración e intensidad de la acción farmacológica de la mayoría de los fármacos lipofílicos están determinadas por la velocidad a la que se metabolizan a productos inactivos. El sistema de monooxigenasa del citocromo P450 es la vía más importante en este sentido. En general, cualquier cosa que aumente la tasa de metabolismo ( p . Ej. , Inducción enzimática ) de un metabolito farmacológicamente activo disminuirá la duración y la intensidad de la acción del fármaco. Lo contrario también es cierto ( p . Ej. , Inhibición enzimática). Sin embargo, en los casos en que una enzima es responsable de metabolizar un profármaco en un fármaco, la inducción enzimática puede acelerar esta conversión y aumentar los niveles del fármaco, lo que podría causar toxicidad.

Varios factores fisiológicos y patológicos también pueden afectar el metabolismo de los fármacos. Los factores fisiológicos que pueden influir en el metabolismo de los fármacos incluyen la edad, la variación individual ( p . Ej. , Farmacogenética ), la circulación enterohepática , la nutrición , la flora intestinal o las diferencias sexuales .

En general, los fármacos se metabolizan más lentamente en los seres humanos y animales fetales , neonatales y ancianos que en los adultos .

La variación genética ( polimorfismo ) explica parte de la variabilidad en el efecto de las drogas. Con las N-acetiltransferasas (involucradas en las reacciones de Fase II ), la variación individual crea un grupo de personas que acetilan lentamente ( acetiladores lentos ) y aquellos que acetilan rápidamente, se dividen aproximadamente 50:50 en la población de Canadá . Esta variación puede tener consecuencias dramáticas, ya que los acetiladores lentos son más propensos a la toxicidad dependiente de la dosis.

Las enzimas del sistema de monooxigenasa del citocromo P450 también pueden variar entre individuos, con deficiencias que ocurren en 1 a 30% de las personas, dependiendo de su origen étnico.

La dosis, frecuencia, vía de administración, distribución tisular y unión a proteínas del fármaco afectan su metabolismo.

Los factores patológicos también pueden influir en el metabolismo de los fármacos, incluidas las enfermedades hepáticas , renales o cardíacas .

Los métodos de simulación y modelado in silico permiten predecir el metabolismo de los fármacos en poblaciones virtuales de pacientes antes de realizar estudios clínicos en seres humanos. [15] Esto se puede utilizar para identificar a las personas con mayor riesgo de sufrir una reacción adversa.

Historia [ editar ]

Los estudios sobre cómo las personas transforman las sustancias que ingieren comenzaron a mediados del siglo XIX, cuando los químicos descubrieron que las sustancias químicas orgánicas como el benzaldehído podían oxidarse y conjugarse a aminoácidos en el cuerpo humano. [16] Durante el resto del siglo XIX, se descubrieron varias otras reacciones básicas de desintoxicación, como metilación , acetilación y sulfonación .

A principios del siglo XX, el trabajo pasó a la investigación de las enzimas y vías responsables de la producción de estos metabolitos. Este campo se definió como un área de estudio separada con la publicación por Richard Williams del libro Mecanismos de desintoxicación en 1947. [17] Esta investigación bioquímica moderna dio como resultado la identificación de glutatión S- transferasas en 1961, [18] seguida del descubrimiento del citocromo P450 en 1962, [19] y la realización de su papel central en el metabolismo xenobiótico en 1963. [20] [21]

Ver también [ editar ]

  • Antioxidante
  • Biodegradacion
  • Biorremediación
  • Biodegradación microbiana

Referencias [ editar ]

  1. ↑ a b c Jakoby WB, Ziegler DM (diciembre de 1990). "Las enzimas de la desintoxicación" . J. Biol. Chem . 265 (34): 20715–8. PMID  2249981 .
  2. ^ Mizuno N, Niwa T, Yotsumoto Y, Sugiyama Y (septiembre de 2003). "Impacto de los estudios de transportadores de fármacos en el descubrimiento y desarrollo de fármacos". Pharmacol. Rev . 55 (3): 425–61. doi : 10.1124 / pr.55.3.1 . PMID 12869659 . S2CID 724685 .  
  3. ^ Thornalley PJ (julio de 1990). "El sistema glioxalasa: nuevos desarrollos hacia la caracterización funcional de una vía metabólica fundamental para la vida biológica" . Biochem. J . 269 (1): 1–11. doi : 10.1042 / bj2690001 . PMC 1131522 . PMID 2198020 .  
  4. ^ Sies H (marzo de 1997). "Estrés oxidativo: oxidantes y antioxidantes" (PDF) . Exp. Physiol . 82 (2): 291–5. doi : 10.1113 / expphysiol.1997.sp004024 . PMID 9129943 . Archivado desde el original (PDF) el 25 de marzo de 2009 . Consultado el 29 de diciembre de 2012 .  
  5. ^ Guengerich FP (junio de 2001). "Reacciones comunes y poco comunes del citocromo P450 relacionadas con el metabolismo y la toxicidad química". Chem. Res. Toxicol . 14 (6): 611–50. doi : 10.1021 / tx0002583 . PMID 11409933 . 
  6. ^ Schlichting I, Berendzen J, Chu K, Stock AM, Maves SA, Benson DE, Sweet RM, Ringe D, Petsko GA, Sligar SG (marzo de 2000). "La vía catalítica del citocromo p450cam a resolución atómica". Ciencia . 287 (5458): 1615–22. Código Bibliográfico : 2000Sci ... 287.1615S . doi : 10.1126 / science.287.5458.1615 . PMID 10698731 . 
  7. ^ "Acetonitrilo (EHC 154, 1993)" . www.inchem.org . Consultado el 3 de mayo de 2017 .
  8. ^ Akagah B, Lormier AT, Fournet A, Figadère B (diciembre de 2008). "Oxidación de quinolinas antiparasitarias sustituidas en 2 utilizando catalizadores de metaloporfirina: ampliación de una reacción biomimética para la producción de metabolitos de candidatos a fármacos". Org. Biomol. Chem . 6 (24): 4494–7. doi : 10.1039 / b815963g . PMID 19039354 . 
  9. ^ a b c d e Liston HL, Markowitz JS, DeVane CL (octubre de 2001). "Glucuronidación de fármacos en psicofarmacología clínica". J Clin Psychopharmacol . 21 (5): 500–15. doi : 10.1097 / 00004714-200110000-00008 . PMID 11593076 . S2CID 6068811 .  
  10. ^ Badenhorst CP, van der Sluis R, Erasmus E, van Dijk AA (septiembre de 2013). "Conjugación de glicina: importancia en el metabolismo, el papel de la glicina N-aciltransferasa y factores que influyen en la variación interindividual". Opinión de expertos sobre metabolismo y toxicología de fármacos . 9 (9): 1139-1153. doi : 10.1517 / 17425255.2013.796929 . PMID 23650932 . S2CID 23738007 .  La conjugación de glicina de acil-CoAs mitocondriales, catalizada por glicina N-aciltransferasa (GLYAT, EC 2.3.1.13), es una vía metabólica importante responsable de mantener niveles adecuados de coenzima A libre (CoASH). Sin embargo, debido al pequeño número de fármacos que se conjugan con glicina, la ruta aún no se ha caracterizado en detalle. Aquí, revisamos las causas y posibles consecuencias de la variación interindividual en la vía de conjugación de glicina. ...
    Figura 1. Conjugación de glicina del ácido benzoico. La vía de conjugación de glicina consta de dos pasos. El primer benzoato se liga a CoASH para formar el tioéster de benzoil-CoA de alta energía. Esta reacción es catalizada por el ácido de cadena media HXM-A y HXM-B: CoA ligasas y requiere energía en forma de ATP. ... El benzoil-CoA luego se conjuga con glicina por GLYAT para formar ácido hipúrico, liberando CoASH. Además de los factores enumerados en los recuadros, los niveles de ATP, CoASH y glicina pueden influir en la velocidad general de la vía de conjugación de glicina.
  11. ^ Boyland E, Chasseaud LF (1969). "El papel de glutatión y glutatión S-transferasas en la biosíntesis del ácido mercaptúrico". Adv. Enzymol. Relat. Áreas Mol. Biol . Avances en enzimología y áreas relacionadas de la biología molecular. 32 : 173–219. doi : 10.1002 / 9780470122778.ch5 . ISBN 9780470122778. PMID  4892500 .
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  13. ^ König J, Nies AT, Cui Y, Leier I, Keppler D (diciembre de 1999). "Bombas de exportación conjugadas de la familia de proteínas de resistencia a múltiples fármacos (MRP): localización, especificidad de sustrato y resistencia a fármacos mediada por MRP2". Biochim. Biophys. Acta . 1461 (2): 377–94. doi : 10.1016 / S0005-2736 (99) 00169-8 . PMID 10581368 . 
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Lectura adicional [ editar ]

  • Parvez H, Reiss C (2001). Respuestas moleculares a los xenobióticos . Elsevier. ISBN 0-345-42277-5.
  • Ioannides C (2001). Sistemas enzimáticos que metabolizan fármacos y otros xenobióticos . John Wiley e hijos. ISBN 0-471-89466-4.
  • Richardson M (1996). Xenobióticos ambientales . Taylor & Francis Ltd. ISBN 0-7484-0399-X.
  • Ioannides C (1996). Citocromos P450: aspectos metabólicos y toxicológicos . ISBN de CRC Press Inc. 0-8493-9224-1.
  • Awasthi YC (2006). Toxicología de glutatión S-transferses . ISBN de CRC Press Inc. 0-8493-2983-3.

Enlaces externos [ editar ]

  • Bases de datos
    • Base de datos de metabolismo de fármacos
    • Directorio de sistemas que contienen P450
    • Base de datos de biocatálisis / biodegradación de la Universidad de Minnesota
    • SPORCalc
  • Metabolismo de las drogas
    • Metabolismo de fármacos de moléculas pequeñas
    • Portal de metabolismo de fármacos
  • Biodegradación microbiana
    • Biodegradación, biorremediación y biotransformación microbiana
  • Historia
    • Historia del metabolismo xenobiótico en la Wayback Machine (archivado el 13 de julio de 2007)