NF-κB ( factor nuclear kappa-cadena ligera-potenciador de células B activadas ) es un complejo proteico que controla la transcripción del ADN , la producción de citocinas y la supervivencia celular. El NF-κB se encuentra en casi todos los tipos de células animales y participa en las respuestas celulares a estímulos como estrés, citocinas , radicales libres , metales pesados , irradiación ultravioleta , LDL oxidada y antígenos bacterianos o virales . [1] [2] [3] [5] [6]NF-κB juega un papel clave en la regulación de la respuesta inmune a la infección. La regulación incorrecta de NF-κB se ha relacionado con cáncer, enfermedades inflamatorias y autoinmunes , choque séptico , infección viral y desarrollo inmunológico inadecuado. NF-κB también se ha implicado en procesos de plasticidad sináptica y memoria. [7] [8] [9] [10] [11] [12]
Descubrimiento
NF-kB fue descubierto por Ranjan Sen (NIH) en el laboratorio del premio Nobel David Baltimore a través de su interacción con una secuencia de pares de 11 bases en la inmunoglobulina de cadena ligera potenciador en células B . [13]
Estructura
Todas las proteínas de la familia NF-κB comparten un dominio de homología Rel en su extremo N-terminal . Una subfamilia de proteínas NF-κB, incluidas RelA, RelB y c-Rel, tienen un dominio de transactivación en sus extremos C-terminales . Por el contrario, las proteínas NF-κB1 y NF-κB2 se sintetizan como grandes precursores, p105 y p100, que se procesan para generar las subunidades maduras de NF-κB, p50 y p52, respectivamente. El procesamiento de p105 y p100 está mediado por la ruta ubiquitina / proteasoma e implica la degradación selectiva de su región C-terminal que contiene repeticiones de anquirina . Mientras que la generación de p52 a partir de p100 es un proceso estrictamente regulado, la p50 se produce a partir del procesamiento constitutivo de p105. [14] [15] Las proteínas p50 y p52 no tienen capacidad intrínseca para activar la transcripción y, por lo tanto, se ha propuesto que actúen como represores de la transcripción cuando se unen elementos κB como homodímeros. [16] [17] De hecho, esto confunde la interpretación de los estudios de eliminación de p105, donde la manipulación genética está eliminando un IκB (p105 de longitud completa) y un probable represor (homodímeros de p50) además de un activador transcripcional (el RelA- heterodímero p50).
Miembros
Los miembros de la familia NF-κB comparten homología estructural con la oncoproteína retroviral v-Rel, lo que da como resultado su clasificación como proteínas NF-κB / Rel. [1]
Hay cinco proteínas en la familia NF-κB de mamíferos: [18]
Clase | Proteína | Alias | Gene |
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I | NF-κB1 | p105 → p50 | NFKB1 |
NF-κB2 | p100 → p52 | NFKB2 | |
II | RelA | p65 | RELA |
RelB | RELB | ||
c-Rel | REL |
A continuación se muestran los cinco miembros de la familia NF-κB humana:
NFKB1 | ||||||
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Identificadores | ||||||
Símbolo | NFKB1 | |||||
Gen NCBI | 4790 | |||||
HGNC | 7794 | |||||
OMIM | 164011 | |||||
RefSeq | NM_003998 | |||||
UniProt | P19838 | |||||
Otros datos | ||||||
Lugar | Chr. 4 q24 | |||||
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RELA | ||||||
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Identificadores | ||||||
Símbolo | RELA | |||||
Gen NCBI | 5970 | |||||
HGNC | 9955 | |||||
OMIM | 164014 | |||||
RefSeq | NM_021975 | |||||
UniProt | Q04206 | |||||
Otros datos | ||||||
Lugar | Chr. 11 q13 | |||||
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NFKB2 | ||||||
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Identificadores | ||||||
Símbolo | NFKB2 | |||||
Gen NCBI | 4791 | |||||
HGNC | 7795 | |||||
OMIM | 164012 | |||||
RefSeq | NM_002502 | |||||
UniProt | Q00653 | |||||
Otros datos | ||||||
Lugar | Chr. 10 q24 | |||||
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RELB | ||||||
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Identificadores | ||||||
Símbolo | RELB | |||||
Gen NCBI | 5971 | |||||
HGNC | 9956 | |||||
OMIM | 604758 | |||||
RefSeq | NM_006509 | |||||
UniProt | Q01201 | |||||
Otros datos | ||||||
Lugar | Chr. 19 q13.2-19q13 | |||||
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REL | ||||||
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Identificadores | ||||||
Símbolo | REL | |||||
Gen NCBI | 5966 | |||||
HGNC | 9954 | |||||
OMIM | 164910 | |||||
RefSeq | NM_002908 | |||||
UniProt | Q04864 | |||||
Otros datos | ||||||
Lugar | Chr. 2 p13-p12 | |||||
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Distribución y evolución de las especies
Además de los mamíferos, el NF-κB también se encuentra en varios animales simples. [19] Estos incluyen cnidarios (como anémonas de mar , coral e hidra ), porifera (esponjas), eucariotas unicelulares como Capsaspora owczarzaki y coanoflagelados, e insectos (como polillas , mosquitos y moscas de la fruta ). La secuenciación de los genomas de los mosquitos A. aegypti y A. gambiae , y de la mosca de la fruta D. melanogaster, ha permitido realizar estudios genéticos y evolutivos comparativos sobre NF-κB. En esas especies de insectos, la activación de NF-κB se desencadena por la vía Toll (que evolucionó de forma independiente en insectos y mamíferos) y por la vía Imd (inmunodeficiencia). [20]
Señalización
Efecto de la activación
El NF-κB es importante en la regulación de las respuestas celulares porque pertenece a la categoría de factores de transcripción primarios de "acción rápida", es decir, factores de transcripción que están presentes en las células en un estado inactivo y no requieren nueva síntesis de proteínas para activarse. (otros miembros de esta familia incluyen factores de transcripción como c-Jun , STAT y receptores de hormonas nucleares ). Esto permite que NF-κB sea el primero en responder a los estímulos celulares dañinos. Los inductores conocidos de la actividad de NF-κB son muy variables e incluyen especies reactivas de oxígeno ( ROS ), factor de necrosis tumoral alfa ( TNFα ), interleucina 1-beta ( IL-1β ), lipopolisacáridos bacterianos ( LPS ), isoproterenol , cocaína , endotelina-1 y radiación ionizante . [22]
La supresión por NF-κB de la citotoxicidad del factor de necrosis tumoral (apoptosis) se debe a la inducción de enzimas antioxidantes y a la supresión sostenida de las quinasas c-Jun N-terminales (JNK). [23]
El activador del receptor de NF-κB ( RANK ), que es un tipo de TNFR , es un activador central de NF-κB. La osteoprotegerina (OPG), que es un homólogo de receptor señuelo para el ligando RANK ( RANKL ), inhibe RANK al unirse a RANKL y, por lo tanto, la osteoprotegerina participa estrechamente en la regulación de la activación de NF-κB. [24]
Muchos productos bacterianos y la estimulación de una amplia variedad de receptores de la superficie celular conducen a la activación de NF-κB y cambios bastante rápidos en la expresión génica. [1] La identificación de los receptores tipo Toll (TLR) como moléculas de reconocimiento de patrones específicos y el hallazgo de que la estimulación de los TLR conduce a la activación de NF-κB mejoró nuestra comprensión de cómo diferentes patógenos activan NF-κB. Por ejemplo, los estudios han identificado TLR4 como el receptor del componente LPS de las bacterias gramnegativas . [25] Los TLR son reguladores clave de las respuestas inmunitarias tanto innatas como adaptativas. [26]
A diferencia de RelA, RelB y c-Rel, las subunidades p50 y p52 NF-κB no contienen dominios de transactivación en sus mitades C terminales. No obstante, los miembros de NF-κB p50 y p52 desempeñan papeles críticos en la modulación de la especificidad de la función de NF-κB. Aunque los homodímeros de p50 y p52 son, en general, represores de la transcripción del sitio κB, tanto p50 como p52 participan en la transactivación del gen diana formando heterodímeros con RelA, RelB o c-Rel. [27] Además, los homodímeros p50 y p52 también se unen a la proteína nuclear Bcl-3 , y estos complejos pueden funcionar como activadores de la transcripción. [28] [29] [30]
Inhibición
En las células no estimuladas, los dímeros de NF-κB son secuestrados en el citoplasma por una familia de inhibidores, llamados IκBs (inhibidor de κB), que son proteínas que contienen múltiples copias de una secuencia llamada repeticiones de anquirina. En virtud de sus dominios de repetición de anquirina, las proteínas IκB enmascaran las señales de localización nuclear (NLS) de las proteínas NF-κB y las mantienen secuestradas en un estado inactivo en el citoplasma. [31]
Las IκB son una familia de proteínas relacionadas que tienen un dominio regulador N-terminal, seguido de seis o más repeticiones de anquirina y un dominio PEST cerca de su terminal C. Aunque la familia IκB consta de IκBα , IκBβ , IκBε y Bcl-3 , la proteína IκB mejor estudiada y principal es IκBα. Debido a la presencia de repeticiones de anquirina en sus mitades C-terminales, p105 y p100 también funcionan como proteínas IκB. La mitad c-terminal de p100, que a menudo se denomina IκBδ, también funciona como inhibidor. [32] [33] La degradación de IκBδ en respuesta a estímulos del desarrollo, como los transducidos a través de LTβR , potencia la activación del dímero NF-κB en una vía no canónica dependiente de NIK. [32] [34]
Proceso de activación (canónico / clásico)
La activación del NF-κB se inicia mediante la degradación inducida por señales de las proteínas IκB. Esto ocurre principalmente a través de la activación de una quinasa llamada IκB quinasa (IKK). IKK se compone de un heterodímero de las subunidades catalíticas IKKα e IKKβ y una proteína reguladora "maestra" denominada NEMO (modulador esencial de NF-κB) o IKKγ. Cuando se activa mediante señales, que generalmente provienen del exterior de la célula, la quinasa IκB fosforila dos residuos de serina ubicados en un dominio regulador de IκB. Cuando se fosforilan en estas serinas (p. Ej., Serinas 32 y 36 en IκBα humano), las proteínas IκB se modifican mediante un proceso llamado ubiquitinación , que luego las degrada por una estructura celular llamada proteasoma.
Con la degradación de IκB, el complejo NF-κB se libera para entrar en el núcleo donde puede "activar" la expresión de genes específicos que tienen sitios de unión al ADN para NF-κB cerca. La activación de estos genes por NF-κB conduce luego a la respuesta fisiológica dada, por ejemplo, una respuesta inflamatoria o inmune, una respuesta de supervivencia celular o proliferación celular. La translocación de NF-κB al núcleo puede detectarse inmunocitoquímicamente y medirse mediante citometría de barrido con láser. [35] NF-κB activa la expresión de su propio represor, IκBα. El IκBα recién sintetizado vuelve a inhibir NF-κB y, por lo tanto, forma un bucle de retroalimentación automática, que da como resultado niveles oscilantes de actividad de NF-κB. [36] Además, varios virus, incluido el virus del SIDA VIH, tienen sitios de unión para NF-κB que controla la expresión de genes virales, que a su vez contribuyen a la replicación viral o patogenicidad viral. En el caso del VIH-1, la activación de NF-κB puede estar implicada, al menos en parte, en la activación del virus desde un estado latente e inactivo. [37] YopP es un factor secretado por Yersinia pestis , el agente causante de la peste, que previene la ubiquitinación de IκB. Esto hace que este patógeno inhiba eficazmente la vía NF-κB y, por tanto, bloquee la respuesta inmunitaria de un ser humano infectado con Yersinia. [38]
Inhibidores de la actividad de NF-κB
En cuanto a los inhibidores de proteínas conocidos de la actividad de NF-κB, uno de ellos es IFRD1 , que reprime la actividad de NF-κB p65 al potenciar la desacetilación mediada por HDAC de la subunidad p65 en la lisina 310, al favorecer el reclutamiento de HDAC3 a p65. De hecho, IFRD1 forma complejos trimoleculares con p65 y HDAC3. [39] [40]
La proteína desacetilasa dependiente de NAD + y el factor de longevidad SIRT1 inhibe la expresión del gen NF-κB desacetilando la subunidad RelA / p65 de NF-κB en la lisina 310. [41]
Vía no canónica / alternativa
Un conjunto selecto de estímulos de desarrollo o diferenciación celular, como el receptor β de linfotoxina (LTβR) , BAFF o RANKL , activan la vía no canónica NF-κB para inducir el dímero NF-κB / RelB: p52 en el núcleo. En esta vía, la activación de la quinasa inductora de NF-κB (NIK) tras la ligadura del receptor condujo a la fosforilación y posterior procesamiento proteasómico de la proteína precursora de NF-κB2 p100 en la subunidad p52 madura de una manera dependiente de IKK1 / IKKa. Luego, p52 se dimeriza con RelB para aparecer como una actividad de unión al ADN de RelB: p52 nuclear. RelB: p52 regula la expresión de linfocinas homeostáticas, que instruye la organogénesis linfoide y el tráfico de linfocitos en los órganos linfoides secundarios. [42] En contraste con la señalización canónica que se basa en la degradación de IκBα, -β, -ε mediada por NEMO-IKK2, la señalización no canónica depende del procesamiento mediado por NIK de p100 en p52. Dadas sus distintas regulaciones, se pensó que estas dos vías eran independientes entre sí. Sin embargo, se encontró que las síntesis de los constituyentes de la vía no canónica, a saber, RelB y p52, están controladas por la señalización canónica IKK2-IκB-RelA: p50. [43] Además, la generación de dímeros canónicos y no canónicos, a saber, RelA: p50 y RelB: p52, dentro del medio celular están interconectados mecánicamente. [43] Estos análisis sugieren que una red de sistema NF-κB integrada subyace a la activación de los dímeros que contienen RelA y RelB y que una vía canónica que no funcione correctamente conducirá a una respuesta celular aberrante también a través de la vía no canónica. Lo más intrigante es que un estudio reciente identificó que la señalización canónica inducida por TNF subvierte la actividad no canónica de RelB: p52 en los tejidos linfoides inflamados que limitan la entrada de linfocitos. [44] Mecánicamente, TNF inactivó NIK en células estimuladas por LTβR e indujo la síntesis de ARNm de Nfkb2 que codifica p100; estos juntos acumularon potentemente p100 sin procesar, lo que atenuó la actividad de RelB. Un papel de p100 / Nfkb2 en el dictado de la entrada de linfocitos en el tejido linfoide inflamado puede tener amplias implicaciones fisiológicas.
Además de su papel tradicional en la organogénesis linfoide, la vía no canónica de NF-κB también refuerza directamente las respuestas inmunitarias inflamatorias a patógenos microbianos mediante la modulación de la señalización canónica de NF-κB. Se demostró que p100 / Nfkb2 media la diafonía selectiva de estímulos y específica de tipo celular entre las dos vías NF-κB y que la diafonía mediada por Nfkb2 protege a los ratones de los patógenos intestinales. [45] [46] Por otro lado, la falta de regulaciones mediadas por p100 reposiciona a RelB bajo el control de la señalización canónica inducida por TNF. De hecho, la inactivación mutacional de p100 / Nfkb2 en el mieloma múltiple permitió al TNF inducir una actividad RelB de larga duración, que impartió resistencia en las células del mieloma al fármaco quimioterapéutico. [47]
En inmunidad
NF-κB es un factor de transcripción importante que regula los genes responsables de la respuesta inmune tanto innata como adaptativa . [48] Tras la activación del receptor de células T o B , el NF-κB se activa a través de distintos componentes de señalización. Tras la ligación del receptor de células T, la proteína quinasa Lck se recluta y fosforila los ITAM de la cola citoplasmática de CD3 . Luego, ZAP70 se recluta para los ITAM fosforilados y ayuda a reclutar LAT y PLC-γ , lo que provoca la activación de PKC . A través de una cascada de eventos de fosforilación, el complejo quinasa se activa y NF-κB puede ingresar al núcleo para regular positivamente los genes involucrados en el desarrollo, maduración y proliferación de las células T. [49]
En el sistema nervioso
Además de las funciones en la mediación de la supervivencia celular, los estudios de Mark Mattson y otros han demostrado que NF-κB tiene diversas funciones en el sistema nervioso, incluidas funciones en la plasticidad , el aprendizaje y la memoria. [50] Además de los estímulos que activan NF-κB en otros tejidos, NF-κB en el sistema nervioso puede ser activado por factores de crecimiento ( BDNF , NGF ) y transmisión sináptica como el glutamato . [8] Todos estos activadores de NF-κB en el sistema nervioso convergen sobre el complejo IKK y la vía canónica.
Recientemente ha habido un gran interés en el papel de NF-κB en el sistema nervioso. Los estudios actuales sugieren que el NF-κB es importante para el aprendizaje y la memoria en múltiples organismos, incluidos los cangrejos, [10] [11] moscas de la fruta, [51] y ratones. [8] [9] NF-κB puede regular el aprendizaje y la memoria en parte modulando la plasticidad sináptica, [7] [52] la función de sinapsis, [51] [53] [54] así como regulando el crecimiento de las dendritas [55 ] y espinas dendríticas . [54]
Se ha demostrado que los genes que tienen sitios de unión a NF-κB tienen una expresión aumentada después del aprendizaje, [9] lo que sugiere que los objetivos transcripcionales de NF-κB en el sistema nervioso son importantes para la plasticidad. Muchos genes diana de NF-κB que pueden ser importantes para la plasticidad y el aprendizaje incluyen factores de crecimiento (BDNF, NGF) [56], citocinas ( TNF-alfa , TNFR ) [57] y quinasas ( PKAc ). [52]
A pesar de la evidencia funcional de un papel de los factores de transcripción de la familia Rel en el sistema nervioso, todavía no está claro que los efectos neurológicos de NF-κB reflejen la activación transcripcional en las neuronas. La mayoría de las manipulaciones y ensayos se realizan en los entornos de células mixtas que se encuentran in vivo, en cultivos de células "neuronales" que contienen cantidades significativas de glía, o en líneas celulares "neuronales" derivadas de tumores. Cuando las transfecciones u otras manipulaciones se han dirigido específicamente a las neuronas, los puntos finales medidos son típicamente electrofisiología u otros parámetros muy alejados de la transcripción de genes. Las pruebas cuidadosas de la transcripción dependiente de NF-κB en cultivos de neuronas altamente purificados muestran generalmente poca o ninguna actividad de NF-κB. [58] [59]
Algunos de los informes de NF-κB en neuronas parecen haber sido un artefacto de la inespecificidad del anticuerpo. [60] Por supuesto, los artefactos del cultivo celular, por ejemplo, la eliminación de neuronas de la influencia de la glía, también podrían generar resultados falsos. Pero esto se ha abordado en al menos dos enfoques de cocultura. Moerman y col. [61] utilizaron un formato de cocultivo mediante el cual las neuronas y la glía podían separarse después del tratamiento para el análisis de EMSA , y encontraron que el NF-κB inducido por estímulos glutamatérgicos estaba restringido a la glía (y, curiosamente, solo a la glía que había estado en presencia de neuronas durante 48 horas). Los mismos investigadores exploraron el tema en otro enfoque, utilizando neuronas de un ratón transgénico informador NF-κB cultivado con glía de tipo salvaje; Los estímulos glutamatérgicos nuevamente no se activaron en las neuronas. [62] Parte de la actividad de unión al ADN que se observa en determinadas condiciones (en particular, la que se informa como constitutiva) parece ser el resultado de la unión de Sp3 y Sp4 a un subconjunto de secuencias potenciadoras de κB en neuronas. [63] Esta actividad en realidad es inhibida por el glutamato y otras condiciones que elevan el calcio intraneuronal. En el análisis final, el papel de NF-κB en las neuronas sigue siendo opaco debido a la dificultad de medir la transcripción en células que se identifican simultáneamente por tipo. Ciertamente, el aprendizaje y la memoria podrían verse influenciados por cambios transcripcionales en los astrocitos y otros elementos gliales. Y debe considerarse que podría haber efectos mecanicistas de NF-κB además de la transactivación directa de genes.
Significación clínica
Cánceres
El NF-κB es ampliamente utilizado por las células eucariotas como regulador de genes que controlan la proliferación celular y la supervivencia celular. Como tal, muchos tipos diferentes de tumores humanos han regulado incorrectamente el NF-κB: es decir, el NF-κB es constitutivamente activo. El NF-κB activo activa la expresión de genes que mantienen la célula en proliferación y la protegen de condiciones que de otro modo harían que muera por apoptosis . En el cáncer, las proteínas que controlan la señalización de NF-κB están mutadas o expresadas de forma aberrante, lo que conduce a una coordinación defectuosa entre la célula maligna y el resto del organismo. Esto es evidente tanto en la metástasis como en la erradicación ineficaz del tumor por parte del sistema inmunológico. [64]
Las células normales pueden morir cuando se extraen del tejido al que pertenecen, o cuando su genoma no puede operar en armonía con la función del tejido: estos eventos dependen de la regulación por retroalimentación de NF-κB y fallan en el cáncer. [sesenta y cinco]
Los defectos en NF-κB dan como resultado una mayor susceptibilidad a la apoptosis que conduce a un aumento de la muerte celular. Esto se debe a que NF-κB regula genes antiapoptóticos, especialmente TRAF1 y TRAF2, y por lo tanto anula las actividades de la familia de enzimas caspasas , que son fundamentales para la mayoría de los procesos apoptóticos. [66]
En las células tumorales, se potencia la actividad de NF-κB. Por ejemplo, en el 41% de carcinoma nasofaríngeo , [67] de cáncer colorrectal , cáncer de próstata y pancreáticas tumores ya sea debido a mutaciones en los genes que codifican los mismos NF-kappa B factores de transcripción o en los genes que controlan la actividad de NF-? B (tales como los genes I? B) ; además, algunas células tumorales secretan factores que hacen que el NF-κB se active. [68] [69] El bloqueo de NF-κB puede hacer que las células tumorales dejen de proliferar, mueran o se vuelvan más sensibles a la acción de los agentes antitumorales. [70] [71] Por lo tanto, NF-κB es objeto de mucha investigación activa entre las compañías farmacéuticas como objetivo de la terapia contra el cáncer. [72]
Sin embargo, aunque datos experimentales convincentes han identificado al NF-κB como un promotor crítico de la tumorigénesis, lo que crea un fundamento sólido para el desarrollo de la terapia antitumoral que se basa en la supresión de la actividad de NF-κB, se debe tener precaución al considerar anti-NF La actividad de -κB como estrategia terapéutica amplia en el tratamiento del cáncer, ya que los datos también han demostrado que la actividad de NF-κB aumenta la sensibilidad de las células tumorales a la apoptosis y la senescencia. Además, se ha demostrado que el NF-κB canónico es un activador de la transcripción de Fas y el NF-κB alternativo es un represor de la transcripción de Fas. [73] Por lo tanto, NF-κB promueve la apoptosis mediada por Fas en las células cancerosas y, por lo tanto, la inhibición de NF-κB puede suprimir la apoptosis mediada por Fas para afectar la supresión tumoral mediada por células inmunitarias del huésped.
Inflamación
Dado que el NF-κB controla muchos genes implicados en la inflamación, no es sorprendente que se encuentre que el NF-κB sea crónicamente activo en muchas enfermedades inflamatorias, como la enfermedad inflamatoria intestinal, la artritis, la sepsis, la gastritis, el asma, la aterosclerosis [74] y otras. . Sin embargo, es importante señalar que la elevación de algunos activadores de NF-κB, como la osteoprotegerina (OPG), se asocia con una mortalidad elevada, especialmente por enfermedades cardiovasculares . [75] [76] El NF-κB elevado también se relacionó con la esquizofrenia . [77] Recientemente, se ha sugerido la activación de NF-κB como un posible mecanismo molecular de los efectos catabólicos del humo del cigarrillo en el músculo esquelético y la sarcopenia . [78] La investigación ha demostrado que durante la inflamación, la función de una célula depende de las señales que activa en respuesta al contacto con células adyacentes y a combinaciones de hormonas, especialmente citocinas que actúan sobre ella a través de receptores específicos. [79] El fenotipo de una célula dentro de un tejido se desarrolla mediante la estimulación mutua de señales de retroalimentación que coordinan su función con otras células; esto es especialmente evidente durante la reprogramación de la función celular cuando un tejido se expone a la inflamación, porque las células alteran su fenotipo y expresan gradualmente combinaciones de genes que preparan el tejido para la regeneración después de que se elimina la causa de la inflamación. [79] [80] Particularmente importantes son las respuestas de retroalimentación que se desarrollan entre las células residentes en el tejido y las células circulantes del sistema inmunológico. [80]
La fidelidad de las respuestas de retroalimentación entre los diversos tipos de células y el sistema inmunológico depende de la integridad de los mecanismos que limitan la gama de genes activados por NF-κB, permitiendo solo la expresión de genes que contribuyen a una respuesta inmunitaria eficaz y, posteriormente, una restauración completa del tejido. función después de la resolución de la inflamación. [80] En el cáncer, los mecanismos que regulan la expresión génica en respuesta a estímulos inflamatorios se alteran hasta el punto de que una célula deja de vincular su supervivencia con los mecanismos que coordinan su fenotipo y su función con el resto del tejido. [65] Esto a menudo es evidente en la regulación gravemente comprometida de la actividad de NF-κB, que permite que las células cancerosas expresen cohortes anormales de genes diana de NF-κB. [81] Esto da como resultado que no solo las células cancerosas funcionen de manera anormal: las células del tejido circundante alteran su función y dejan de apoyar exclusivamente al organismo. Además, varios tipos de células en el microambiente del cáncer pueden cambiar sus fenotipos para apoyar el crecimiento del cáncer. [82] [83] [84] La inflamación, por lo tanto, es un proceso que prueba la fidelidad de los componentes del tejido porque el proceso que conduce a la regeneración del tejido requiere la coordinación de la expresión génica entre diversos tipos de células. [79] [85]
NEMO
El síndrome de deficiencia de NEMO es una condición genética rara relacionada con una falla en IKBKG que a su vez activa NF-κB. Afecta principalmente a los hombres y tiene una serie de síntomas y pronósticos muy variables. [86]
Envejecimiento y obesidad
NF-kappa B se expresa cada vez más con la obesidad y el envejecimiento, [87] lo que resulta en niveles reducidos de la anti-inflamatoria, pro- autofagia , anti- resistencia a la insulina proteína SIRT1 . NF-κB aumenta los niveles del microARN miR-34a (que inhibe la síntesis de nicotinamida adenina dinucleótido NAD) al unirse a su región promotora . [88] resultando en niveles más bajos de sirtuina 1.
La NF-κB y la interleucina 1 alfa se inducen mutuamente en las células senescentes en un bucle de retroalimentación positiva que provoca la producción de factores de fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP). [89]
Adiccion
NF-κB es uno de varios objetivos transcripcionales inducidos de ΔFosB que facilita el desarrollo y mantenimiento de una adicción a un estímulo. [90] [91] [92] En el putamen caudado , la inducción de NF-κB se asocia con aumentos en la locomoción, mientras que en el núcleo accumbens , la inducción de NF-κB mejora el efecto de refuerzo positivo de un fármaco mediante la sensibilización a la recompensa . [91]
Gen diana | Expresión de destino | Efectos neuronales | Efectos conductuales |
---|---|---|---|
c-Fos | ↓ | Interruptor molecular que permite la inducción crónica de ΔFosB [nota 1] | - |
dinorfina | ↓ [nota 2] | • Regulación a la baja del circuito de retroalimentación de opioides κ | • Disminución de la aversión a las drogas |
NF-κB | ↑ | • Expansión de los procesos dendríticos de NAcc • Respuesta inflamatoria NF-κB en la NAcc • Respuesta inflamatoria NF-κB en la PC | • Mayor recompensa por fármacos • Mayor recompensa por fármacos • Sensibilización locomotora |
GluR2 | ↑ | • Disminución de la sensibilidad al glutamato. | • Mayor recompensa por drogas |
Cdk5 | ↑ | • Fosforilación de la proteína sináptica GluR1 • Expansión de los procesos dendríticos de NAcc | Recompensa de drogas disminuida (efecto neto) |
Inhibidores no farmacológicos
También se ha demostrado que muchos productos naturales (incluidos los antioxidantes) que han sido promocionados por tener actividad anticancerígena y antiinflamatoria inhiben el NF-κB. Existe una controvertida patente estadounidense (patente estadounidense 6.410.516) [94] que se aplica al descubrimiento y uso de agentes que pueden bloquear el NF-κB con fines terapéuticos. Esta patente está involucrada en varios juicios, incluido Ariad v. Lilly . Un trabajo reciente de Karin, [95] Ben-Neriah [96] y otros ha destacado la importancia de la conexión entre NF-κB, inflamación y cáncer, y subrayó el valor de las terapias que regulan la actividad de NF-κB. [97]
Los extractos de varias hierbas y plantas dietéticas son inhibidores eficaces de la activación de NF-κB in vitro. [98] Se ha demostrado que la nobiletina , un flavonoide aislado de las cáscaras de los cítricos, inhibe la vía de señalización de NF-κB en ratones. [99] Se ha demostrado que la proteína circumsporozoíto de Plasmodium falciparum es un inhibidor de NF-κB. [100]
Como objetivo de las drogas
La activación aberrante de NF-κB se observa con frecuencia en muchos cánceres. Además, la supresión de NF-κB limita la proliferación de células cancerosas. Además, NF-κB es un actor clave en la respuesta inflamatoria. Por tanto, los métodos para inhibir la señalización de NF-κB tienen una aplicación terapéutica potencial en el cáncer y las enfermedades inflamatorias. [101] [102]
Tanto la vía canónica como la no canónica de NF-κB requieren la degradación proteasomal de los componentes de la vía reguladora para que se produzca la señalización de NF-κB. El inhibidor del proteosoma Bortezomib bloquea ampliamente esta actividad y está aprobado para el tratamiento del linfoma de células del manto y el mieloma múltiple impulsados por NF-κB . [103] [104]
El descubrimiento de que la activación de la translocación nuclear de NF-κB puede separarse de la elevación del estrés oxidante [105] proporciona una vía prometedora de desarrollo para estrategias dirigidas a la inhibición de NF-κB.
El fármaco denosumab actúa para aumentar la densidad mineral ósea y reducir las tasas de fracturas en muchos subgrupos de pacientes al inhibir RANKL . RANKL actúa a través de su receptor RANK , que a su vez promueve NF-κB, [106] RANKL normalmente funciona al permitir la diferenciación de los osteoclastos de los monocitos.
El disulfiram , el olmesartán y los ditiocarbamatos pueden inhibir la cascada de señalización del factor nuclear κB (NF-κB). [107] Ha surgido un esfuerzo para desarrollar un inhibidor directo de NF-κB con compuestos como (-) - DHMEQ, PBS-1086, IT-603 e IT-901. [108] [109] [110] (-) - DHMEQ y PBS-1086 son aglutinantes irreversibles de NF-κB mientras que IT-603 e IT-901 son aglutinantes reversibles. DHMEQ se une covalentemente a Cys 38 de p65. [111]
Se afirma que los efectos antiinflamatorios de la anatabina son el resultado de la modulación de la actividad de NF-κB. [112] Sin embargo, los estudios que pretenden su beneficio utilizan dosis anormalmente altas en el rango milimolar (similar a la concentración extracelular de potasio), que es poco probable que se alcancen en humanos.
BAY 11-7082 también se ha identificado como un fármaco que puede inhibir la cascada de señalización de NF-κB. Es capaz de prevenir la fosforilación de IKK-α de una manera irreversible de manera que existe una regulación negativa de la activación de NF-κB. [113] Se ha demostrado que la administración de BAY 11-7082 rescató la funcionalidad renal en ratas Sprague-Dawley inducidas por diabetes al suprimir el estrés oxidativo regulado por NF-κB. [114]
Se ha demostrado que la administración de BAY 11-7082 rescató la funcionalidad renal en ratas Sprague-Dawley inducidas por diabetes al suprimir el estrés oxidativo regulado por NF-κB. [114]
La investigación ha demostrado que la N-aciletanolamina, palmitoiletanolamida es capaz de inhibir NF-κB mediada por PPAR. [115]
El objetivo biológico de iguratimod , un fármaco comercializado para tratar la artritis reumatoide en Japón y China, se desconocía en 2015, pero el mecanismo de acción principal parecía ser la prevención de la activación de NF-κB. [116]
Ver también
- IKK2
- RELA
- Camino de Imd
Notas
- ^ En otras palabras, la represión de c-Fos permite que ΔFosB se acumule dentro de las neuronas espinosas medianas del núcleo accumbens más rápidamente porque se induce selectivamente en este estado. [92]
- ^ ΔFosB se ha implicado en causar aumentos y disminuciones en la expresión de dinorfina en diferentes estudios; [91] [93] esta entrada de la tabla refleja solo una disminución.
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