La repetición de anquirina es un motivo de 33 residuos en proteínas que consta de dos hélices alfa separadas por bucles , descubierto por primera vez en proteínas de señalización en levadura Cdc10 y Drosophila Notch . Los dominios que constan de repeticiones en tándem de anquirina median las interacciones proteína-proteína y se encuentran entre los motivos estructurales más comunes en proteínas conocidas. Aparecen en bacterias , arqueas y eucariotas.proteínas, pero son mucho más comunes en eucariotas. Las proteínas de repetición de anquirina, aunque ausentes en la mayoría de los virus, son comunes entre los poxvirus . La mayoría de las proteínas que contienen el motivo tienen de cuatro a seis repeticiones, aunque su homónimo ankyrin contiene 24, y el mayor número conocido de repeticiones es 34, predicho en una proteína expresada por Giardia lamblia . [2]
Dominio de repetición de ankyrin | ||||||||||
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Identificadores | ||||||||||
Símbolo | Ank | |||||||||
Pfam | PF00023 | |||||||||
InterPro | IPR002110 | |||||||||
INTELIGENTE | SM00248 | |||||||||
PROSITE | PDOC50088 | |||||||||
SCOP2 | 1awc / SCOPe / SUPFAM | |||||||||
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Las repeticiones de anquirina típicamente se pliegan juntas para formar una única estructura de solenoide lineal llamada dominios de repetición de anquirina . Estos dominios son una de las plataformas de interacción proteína-proteína más comunes en la naturaleza. Se encuentran en una gran cantidad de proteínas funcionalmente diversas, principalmente de eucariotas . Los pocos ejemplos conocidos de procariotas y virus pueden ser el resultado de transferencias de genes horizontales. [3] La repetición se ha encontrado en proteínas de diversas funciones, como iniciadores transcripcionales, reguladores del ciclo celular , citoesqueleto , transportadores de iones y transductores de señales . El pliegue de anquirina parece estar definido por su estructura más que por su función, ya que no existe una secuencia o estructura específica que sea universalmente reconocida por él.
Teniendo en cuenta las estructuras atómicas de las repeticiones de anquirina individuales, el bucle suele ser un bucle abombado beta de tipo 1 , mientras que ambas hélices alfa suelen tener un bucle de Schellman en su extremo N-terminal .
Papel en el plegamiento de proteínas
El motivo de secuencia de repetición de anquirina se ha estudiado usando alineación de secuencia múltiple para determinar los residuos de aminoácidos conservados críticos para el plegamiento y la estabilidad. Los residuos en la amplia superficie lateral de las estructuras de repetición de anquirina son variables, a menudo hidrofóbicas y participan principalmente en la mediación de interacciones proteína-proteína. Se sintetizó un diseño de proteína artificial basado en una secuencia de consenso derivada de la alineación de secuencia y se encontró que se pliega de manera estable, lo que representa la primera proteína diseñada con múltiples repeticiones. [4] Estrategias de diseño más extensas han utilizado secuencias combinatorias para "desarrollar" repeticiones de anquirina que reconocen dianas proteicas particulares, una técnica que se ha presentado como una alternativa al diseño de anticuerpos para aplicaciones que requieren unión de alta afinidad. [5] Un estudio basado en estructuras que involucra una variedad de proteínas anquirinas de estructuras conocidas, muestra que las proteínas anquirinas basadas en consenso son muy estables ya que maximizan la brecha energética entre las estructuras plegables y desplegables, codificando una red densamente conectada de interacciones favorables entre motivos de secuencia conservados, como el motivo TPLX. [6] El mismo estudio muestra que las inserciones en el marco canónico de las repeticiones de ankyrin se enriquecen en interacciones conflictivas, que están relacionadas con la función. Lo mismo se aplica a las interacciones que rodean los puntos de acceso de eliminación. Estos pueden estar relacionados con transiciones complejas de plegado / desplegado que son importantes para el reconocimiento y la interacción de la pareja.
Las proteínas de repetición de anquirina presentan un problema inusual en el estudio del plegamiento de proteínas , que se ha centrado principalmente en proteínas globulares que forman una estructura terciaria bien definida estabilizada por contactos residuo-residuo no local de largo alcance . Las repeticiones de Ankyrin, por el contrario, contienen muy pocos contactos de este tipo (es decir, tienen un orden de contacto bajo ). La mayoría de los estudios han encontrado que las repeticiones de anquirina se pliegan en un mecanismo de plegado de dos estados , lo que sugiere un alto grado de cooperatividad de plegado a pesar de los contactos locales entre residuos y la necesidad evidente de un plegado exitoso con un número variable de repeticiones. Alguna evidencia, basada en la síntesis de versiones truncadas de proteínas naturales repetidas, [7] y en el examen de los valores de phi , [8] sugiere que el extremo C-terminal forma el sitio de nucleación de plegamiento.
Significación clínica
Las proteínas de repetición de anquirina se han asociado con una serie de enfermedades humanas . Estas proteínas incluyen el inhibidor del ciclo celular p16 , que está asociado con el cáncer , y la proteína Notch (un componente clave de las vías de señalización celular) que puede causar el trastorno neurológico CADASIL cuando el dominio de repetición se interrumpe por mutaciones. [2]
Una familia especializada de proteínas de anquirina conocida como proteínas de repetición de anquirina muscular (MARP) está involucrada en la reparación y regeneración del tejido muscular después de un daño debido a lesiones y estrés. [9]
Una variación natural entre la glutamina y la lisina en la posición 703 en la undécima repetición anquirina de ANKK1 , conocida como el alelo TaqI A1, [10] ha sido acreditada con el fomento de conductas adictivas como la obesidad, el alcoholismo, la dependencia de la nicotina y el estilo de amor Eros [ cita necesario ] mientras se desalienta la delincuencia juvenil y el neuroticismo-ansiedad. [11] [ verificación fallida ] La variación puede afectar la especificidad de las interacciones proteicas producidas por la proteína quinasa ANKK1 a través de esta repetición [ cita requerida ] .
Proteínas humanas que contienen esta repetición
ABTB1 ; ABTB2 ; ACBD6 ; ACTBL1 ; ANK1 ; ANK2 ; ANK3 ; ANKAR ; ANKDD1A ; ANKEF1 ; ANKFY1 ; ANKHD1 ; ANKIB1 ; ANKK1 ; ANKMY1 ; ANKMY2 ; ANKRA2 ; ANKRD1 ; ANKRD10 ; ANKRD11 ; ANKRD12 ; ANKRD13 ; ANKRD13A ; ANKRD13B ; ANKRD13C ; ANKRD13D ; ANKRD15 ; ANKRD16 ; ANKRD17 ; ANKRD18A ; ANKRD18B ; ANKRD19 ; ANKRD2 ; ANKRD20A1 ; ANKRD20A2 ; ANKRD20A3 ; ANKRD20A4 ; ANKRD21 ; ANKRD22 ; ANKRD23 ; ANKRD24 ; ANKRD25 ; ANKRD26 ; ANKRD27 ; ANKRD28 ; ANKRD30A ; ANKRD30B ; ANKRD30BL ; ANKRD32 ; ANKRD33 ; ANKRD35 ; ANKRD36 ; ANKRD36B ; ANKRD37 ; ANKRD38 ; ANKRD39 ; ANKRD40 ; ANKRD41 ; ANKRD42 ; ANKRD43 ; ANKRD44 ; ANKRD45 ; ANKRD46 ; ANKRD47 ; ANKRD49
; ANKRD50 ; ANKRD52 ; ANKRD53 ; ANKRD54 ; ANKRD55 ; ANKRD56 ; ANKRD57 ; ANKRD58 ; ANKRD60 ; ANKRD6 ; ANKRD7 ; ANKRD9 ; ANKS1A ; ANKS3 ; ANKS4B ; ANKS6 ; ANKZF1 ; ASB1 ; ASB10 ; ASB11 ; ASB12 ; ASB13 ; ASB14 ; ASB15 ; ASB16 ; ASB2 ; ASB3 ; ASB4 ; ASB5 ; ASB6 ; ASB7 ; ASB8 ; ASB9 ; ASZ1 ; BARD1 ; BAT4 ; BAT8 ; BCL3 ; BCOR ; BCORL1 ; BTBD11 ; CAMTA1 ; CAMTA2 ; CASKIN1 ; CASKIN2 ; CCM1 ; CDKN2A ; CDKN2B ; CDKN2C ; CDKN2D ; CENTB1 ; CENTB2 ; CENTB5 ; CENTG1 ; CENTG2 ; CENTG3 ; CLIP3 ; CLIP4 ; CLPB ; CTGLF1 ; CTGLF2 ; CTGLF3 ; CTGLF4 ; CTGLF5 ; CTTNBP2 ; DAPK1 ; DDEF1 ; DDEF2 ; DDEFL1 ; DGKI ; DGKZ ; DP58 ; DYSFIP1 ; DZANK ; EHMT1 ; EHMT2 ; ESPN ; FANK1 ; FEM1A ; FEM1B ; GABPB2 ; GIT1 ; GIT2 ; GLS ; GLS2 ; HACE1 ; HECTD1 ; IBTK ; ILK ; INVS ; KIDINS220 ; KRIT1 ; LRRK1 ; CORREO ; MIB1 ; MIB2 ; MPHOSPH8 ; MTPN ; MYO16 ; NFKB1 ; NFKB2 ; NFKBIA ; NFKBIB ; NFKBIE ; NFKBIL1 ; NFKBIL2 ; NOTCH1 ; NOTCH2 ; NOTCH3 ; NOTCH4 ; NRARP ; NUDT12 ; OSBPL1A ; OSTF1 ; PLA2G6 ; POTE14 ; POTE15 ; POTE8 ; PPP1R12A ; PPP1R12B ; PPP1R12C ; PPP1R13B ; PPP1R13L ; PPP1R16A ; PPP1R16B ; PSMD10 ; RAI14 ; RFXANK ; RIPK4 ; RNASEL ; SHANK1 ; SHANK2 ; SHANK3 ; SNCAIP ; TA-NFKBH ; TEX14 ; TNKS ; TNKS2 ; TNNI3K ; TP53BP2 ; TRP7 ; TRPA1 ; TRPC3 ; TRPC4 ; TRPC5 ; TRPC6 ; TRPC7 ; TRPV1 ; TRPV2 ; TRPV3 ; TRPV4 ; TRPV5 ; TRPV6 ; UACA ; USH1G ; ZDHHC13 ; ZDHHC17 ;Ver también
- DARPin (proteína de repetición de anquirina diseñada), un mimético de anticuerpos diseñado basado en la estructura de las repeticiones de anquirina
Referencias
- ^ PDB : 1N11 ; Michaely P, Tomchick DR, Machius M, Anderson RG (diciembre de 2002). "Estructura cristalina de una pila de repetición 12 ANK de ANK1 humano" . EMBO J . 21 (23): 6387–96. doi : 10.1093 / emboj / cdf651 . PMC 136955 . PMID 12456646 .
- ^ a b Mosavi L, Cammett T, Desrosiers D, Peng Z (2004). "La anquirina se repite como arquitectura molecular para el reconocimiento de proteínas" . Protein Sci . 13 (6): 1435–48. doi : 10.1110 / ps.03554604 . PMC 2279977 . PMID 15152081 . Archivado desde el original el 7 de septiembre de 2004.
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- ^ "Resumen del gen NCBI para DRD2" . (referencia provisional)
enlaces externos
- Motivo lineal eucariota clase de motivo de recurso LIG_TNKBM_1
- Ankyrin + repetir en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .