La IκB quinasa ( IKK ) es un complejo enzimático que participa en la propagación de la respuesta celular a la inflamación . [1]
Quinasa IkappaB | ||||||||
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Identificadores | ||||||||
CE no. | 2.7.11.10 | |||||||
No CAS. | 159606-08-3 | |||||||
Bases de datos | ||||||||
IntEnz | Vista IntEnz | |||||||
BRENDA | Entrada BRENDA | |||||||
FÁCIL | NiceZyme vista | |||||||
KEGG | Entrada KEGG | |||||||
MetaCyc | camino metabólico | |||||||
PRIAM | perfil | |||||||
Estructuras PDB | RCSB PDB PDBe PDBsum | |||||||
Ontología de genes | AmiGO / QuickGO | |||||||
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El complejo enzimático IκB quinasa es parte de la cascada de transducción de señales NF-κB corriente arriba . La proteína IκBα (inhibidor del factor nuclear kappa B) inactiva el factor de transcripción NF-κB enmascarando las señales de localización nuclear (NLS) de las proteínas NF-κB y manteniéndolas secuestradas en un estado inactivo en el citoplasma. [2] [3] [4] Específicamente, IKK fosforila la proteína inhibidora IκBα. [5] Esta fosforilación da como resultado la disociación de IκBα de NF-κB. NF-κB, que ahora está libre, migra al núcleo y activa la expresión de al menos 150 genes; algunos de los cuales son anti-apoptóticos.
Reacción catalizada
En enzimología , una IκB quinasa ( EC 2.7.11.10 ) es una enzima que cataliza la reacción química :
- Proteína ATP + IκB ADP + IκB fosfoproteína
Así, los dos sustratos de esta enzima son la proteína ATP y la IκB , mientras que sus dos productos son la fosfoproteína ADP y la IκB.
Esta enzima pertenece a la familia de las transferasas , específicamente las que transfieren un grupo fosfato al átomo de oxígeno de la cadena lateral de residuos de serina o treonina en proteínas ( proteína-serina / treonina quinasas ). El nombre sistemático de esta clase de enzimas es ATP: [proteína IκB] fosfotransferasa.
Estructura
El complejo de quinasa IκB está compuesto por tres subunidades, cada una codificada por un gen separado:
- IKK-α (también conocido como IKK1 ) ( CHUK )
- IKK-β (también conocido como IKK2 ) ( IKBKB )
- IKK-γ (también conocido como NEMO ) ( IKBKG )
Las subunidades α y β juntas son catalíticamente activas mientras que la subunidad γ cumple una función reguladora.
Las subunidades de quinasa IKK-α e IKK-β son homólogas en estructura, compuestas por un dominio quinasa, así como dominios de dimerización de cremallera de leucina y hélice-bucle-hélice , y un dominio de unión a NEMO carboxi-terminal (NBD). [6] Los estudios mutacionales han revelado la identidad de la secuencia de aminoácidos de NBD como leucina-aspartato-triptófano-serina-triptófano-leucina, codificada por los residuos 737-742 y 738-743 de IKK-α e IKK-β, respectivamente. [7] La subunidad reguladora IKK-γ, o NEMO, se compone de dos dominios de espirales enrollados , un dominio de dimerización de cremallera de leucina y un dominio de unión de dedos de zinc . [6] Específicamente, el extremo NH2 de NEMO se une a las secuencias de NBD en IKK-α e IKK-β, dejando el resto de NEMO accesible para interactuar con proteínas reguladoras. [7]
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Función
La actividad de la IκB quinasa es esencial para la activación de miembros de la familia de factores de transcripción del factor nuclear kB (NF-κB), que desempeñan un papel fundamental en la inmunorregulación de los linfocitos. [6] [8] La activación de la vía canónica o clásica de NF-κB comienza en respuesta a la estimulación de varios estímulos proinflamatorios, incluido el lipopolisacárido (LPS) expresado en la superficie de patógenos, o la liberación de citocinas proinflamatorias como el factor de necrosis tumoral (TNF) o la interleucina-1 (IL-1). Después de la estimulación de las células inmunes, una cascada de transducción de señales conduce a la activación del complejo IKK, un evento caracterizado por la unión de NEMO a las subunidades de quinasas homólogas IKK-α e IKK-β. El complejo IKK fosforila residuos de serina (S32 y S36) dentro del dominio amino-terminal del inhibidor de NF-κB (IκBα) tras la activación, lo que consecuentemente conduce a su ubiquitinación y posterior degradación por el proteasoma . [5] La degradación de IκBα libera el dímero p50-p65 prototípico para la translocación al núcleo, donde se une a los sitios κB y dirige la actividad transcripcional dependiente de NF-κB. [8] Los genes diana de NF-κB pueden diferenciarse por sus diferentes roles funcionales dentro de la inmunorregulación de linfocitos e incluyen reguladores positivos del ciclo celular, factores antiapoptóticos y de supervivencia y genes proinflamatorios. En conjunto, la activación de estos factores inmunorreguladores promueve la proliferación, diferenciación, crecimiento y supervivencia de linfocitos. [9]
Regulación
La activación del complejo IKK depende de la fosforilación de residuos de serina dentro del dominio quinasa de IKK-β, aunque la fosforilación de IKK-α ocurre simultáneamente en sistemas endógenos. El reclutamiento de quinasas IKK por los dominios reguladores de NEMO conduce a la fosforilación de dos residuos de serina dentro del bucle de activación de IKK-β, alejando el bucle de activación del bolsillo catalítico, lo que permite el acceso a los sustratos peptídicos de ATP e IκBα. Además, el complejo IKK es capaz de experimentar trans-autofosforilación, donde la subunidad IKK-β quinasa activada fosforila su subunidad IKK-α adyacente, así como otros complejos IKK inactivos, lo que da como resultado niveles altos de actividad IκB quinasa. Después de la fosforilación de IκBα mediada por IKK y la consiguiente disminución de la abundancia de IκB, las subunidades de quinasa IKK activadas experimentan una autofosforilación carboxi-terminal extensa , alcanzando un estado de baja actividad que es más susceptible a la inactivación completa por las fosfatasas una vez que disminuye la señalización inflamatoria aguas arriba. [5]
Desregulación y enfermedad
Aunque funcionalmente adaptativo en respuesta a estímulos inflamatorios, la desregulación de la señalización de NF-κB se ha aprovechado en varios estados de enfermedad. [5] [6] [7] [8] [9] [10] Se ha observado un aumento de la actividad de NF-κB como resultado de la fosforilación constitutiva de IKK mediada por IKK en el desarrollo de aterosclerosis , asma , artritis reumatoide , inflamación intestinal enfermedades y esclerosis múltiple . [8] [10] Específicamente, la actividad constitutiva de NF-κB promueve la señalización inflamatoria continua a nivel molecular que se traduce fenotípicamente en inflamación crónica. Además, la capacidad de NF-κB para suprimir simultáneamente la apoptosis y promover el crecimiento y la proliferación continuos de linfocitos explica su íntima conexión con muchos tipos de cáncer. [8] [9]
Significación clínica
Este participa la enzima en 15 vías relacionadas con el metabolismo : la señalización de MAPK , apoptosis , Toll-like la señalización del receptor , receptor de células T de señalización, receptor de células B de señalización, señalización de la insulina , adipokine de señalización, diabetes mellitus tipo 2 , la señalización celular epitelial en helicobacter pylori , cáncer de páncreas , cáncer de próstata , leucemia mieloide crónica , leucemia mieloide aguda , y cáncer de pulmón de células pequeñas .
La inhibición de la quinasa IκB (IKK) y quinasas relacionadas con IKK, IKBKE (IKKε) y quinasa de unión a TANK 1 (TBK1), se ha investigado como una opción terapéutica para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y cáncer. [11] El inhibidor de molécula pequeña de IKK-β SAR113945, desarrollado por Sanofi-Aventis, se evaluó en pacientes con osteoartritis de rodilla. [11] [12]
Referencias
- ^ Häcker H, Karin M (octubre de 2006). "Regulación y función de las quinasas relacionadas con IKK y IKK". Sci. STKE . 2006 (357): re13. doi : 10.1126 / stke.3572006re13 . PMID 17047224 . S2CID 19617181 .
- ^ Jacobs MD, Harrison SC (1998). "Estructura de un complejo IkappaBalpha / NF-kappaB". Celular . 95 (6): 749–58. doi : 10.1016 / S0092-8674 (00) 81698-0 . PMID 9865693 . S2CID 7003353 .
- ^ Régnier CH, Song HY, Gao X, Goeddel DV, Cao Z, Rothe M (1997). "Identificación y caracterización de una quinasa IkappaB". Celular . 90 (2): 373–83. doi : 10.1016 / S0092-8674 (00) 80344-X . PMID 9244310 . S2CID 16217708 .
- ^ Mercurio F, Zhu H, Murray BW, Shevchenko A, Bennett BL, Li J, Young DB, Barbosa M, Mann M, Manning A, Rao A (1997). "IKK-1 e IKK-2: quinasas IkappaB activadas por citocinas esenciales para la activación de NF-kappaB". Ciencia . 278 (5339): 860–6. doi : 10.1126 / science.278.5339.860 . PMID 9346484 .
- ^ a b c d Karin M. (1999). "Cómo se activa NF-kappaB: el papel del complejo de quinasa IkappaB (IKK)" . Oncogén . 18 (49): 6867–74. doi : 10.1038 / sj.onc.1203219 . PMID 10602462 .
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- ^ "SAR113945 publicó ensayos clínicos" .
Otras lecturas
- Zandi E, Rothwarf DM, Delhase M, Hayakawa M, Karin M (1997). "El complejo de quinasa IkappaB (IKK) contiene dos subunidades de quinasa, IKKalpha e IKKbeta, necesarias para la fosforilación de IkappaB y la activación de NF-kappaB". Celular . 91 (2): 243–52. doi : 10.1016 / S0092-8674 (00) 80406-7 . PMID 9346241 . S2CID 6399108 .
- Viatour P, Merville MP, Bours V, Chariot A (2005). "Fosforilación de proteínas NF-kappaB e IkappaB: implicaciones en cáncer e inflamación". Trends Biochem. Sci . 30 (1): 43–52. doi : 10.1016 / j.tibs.2004.11.009 . PMID 15653325 .
enlaces externos
- I-kappa + B + Kinase en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .