La deficiencia de NGLY1 es un trastorno genético muy raro causado por variantes patógenas bialélicas en NGLY1 . Es un trastorno autosómico recesivo . Los errores en la desglicosilación son responsables de los síntomas de esta afección. [1] Clínicamente, la mayoría de las personas afectadas presentan retraso en el desarrollo, falta de lágrimas , transaminasas hepáticas elevadas y un trastorno del movimiento. [2] La deficiencia de NGLY1 es difícil de diagnosticar y la mayoría de los individuos han sido identificados mediante secuenciación del exoma .
La deficiencia de NGLY1 causa una disfunción en la vía de degradación asociada al retículo endoplásmico . NGLY1 codifica una enzima, N-glicanasa 1 , que escinde los N-glicanos . Sin N-glicanasa, las proteínas N-glicosiladas que están mal plegadas en el retículo endoplásmico no se pueden degradar y, por lo tanto, se acumulan en el citoplasma de las células. [3] [4]
Se han identificado cuatro hallazgos comunes en la mayoría de los pacientes: retraso en el desarrollo o discapacidad intelectual de diversos grados, falta de lágrimas o una gran reducción , transaminasas hepáticas elevadas y un trastorno complejo del movimiento. Las enzimas hepáticas elevadas a menudo se resuelven en la infancia. Además, aproximadamente el 50% de los pacientes descritos con deficiencia de NGLY1 tienen convulsiones, que pueden variar en su dificultad para controlar. Otros síntomas que se han informado en las personas afectadas incluyen apnea del sueño , estreñimiento , escoliosis , defectos motores orales, neuropatía auditiva y neuropatía periférica. [2]
La deficiencia de NGLY1 puede sospecharse con base en los hallazgos clínicos; sin embargo, la confirmación del diagnóstico requiere la identificación de variantes patógenas bialélicas en NGLY1 a través de pruebas genéticas. Las pruebas de detección tradicionales utilizadas para los trastornos congénitos de la glicosilación , incluida la transferrina deficiente en carbohidratos, no son diagnósticas en la deficiencia de NGLY1. Hasta la fecha, todas las variantes identificadas como causantes de la deficiencia de NGLY1 han sido variantes de secuencia, en lugar de variantes de número de copias. Este espectro puede cambiar a medida que se identifican casos adicionales. [2] Una variante sin sentido común (c.1201A> T (p.Arg401Ter)) representa aproximadamente un tercio de las variantes patogénicas identificadas y se asocia con un curso clínico más grave.[2]
También hay un biomarcador para la deficiencia de NGLY1. [5] [6] Cuando falta la proteína NGLY1 o no funciona correctamente, se acumula una molécula específica llamada GlcNAc-Asn (GNA). El GNA está elevado en individuos con deficiencia de NGLY1 en comparación con individuos sin la enfermedad. [6] [5] La elevación de GNA por sí sola no es suficiente para confirmar un diagnóstico de deficiencia de NGLY1, pero en combinación con pruebas genéticas moleculares y hallazgos clínicos, puede brindar apoyo adicional para la deficiencia de NGLY1.
No existe cura para la deficiencia de NGLY1. [7] La atención de apoyo está indicada para cada paciente según sus síntomas específicos y puede incluir gotas para los ojos para controlar la alacrima , control farmacéutico de las convulsiones, terapia de alimentación y fisioterapia. [2] La mayoría de las opciones de tratamiento potenciales para la deficiencia de NGLY1 se encuentran en las etapas preclínicas. Estos incluyen la terapia de reemplazo de enzimas, así como los inhibidores de ENGasa. [2] También se están realizando esfuerzos para encontrar estabilizadores de moléculas pequeñas para las variantes de la proteína NGLY1 mutante como un medio potencial para superar la deficiencia de N-glicanasa. [8]