Las neurogeninas son una familia de factores de transcripción de bHLH implicados en la especificación de la diferenciación neuronal. Es una de las muchas familias de genes relacionadas con el gen atonal en Drosophila . Otros reguladores positivos de la diferenciación neuronal también expresados durante el desarrollo neuronal temprano incluyen NeuroD y ASCL1 . [1]
neurogenina 1 | ||||||
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Identificadores | ||||||
Símbolo | NEUROG1 | |||||
Alt. simbolos | NEUROD3 | |||||
Gen NCBI | 4762 | |||||
HGNC | 7764 | |||||
OMIM | 601726 | |||||
RefSeq | NM_006161 | |||||
UniProt | Q92886 | |||||
Otros datos | ||||||
Lugar | Chr. 5 q23-q31 | |||||
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neurogenina 2 | ||||||
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Identificadores | ||||||
Símbolo | NEUROG2 | |||||
Gen NCBI | 63973 | |||||
HGNC | 13805 | |||||
OMIM | 606624 | |||||
RefSeq | NM_024019 | |||||
UniProt | Q9H2A3 | |||||
Otros datos | ||||||
Lugar | Chr. 4 q25 | |||||
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neurogenina 3 | ||||||
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Identificadores | ||||||
Símbolo | NEUROG3 | |||||
Gen NCBI | 50674 | |||||
HGNC | 13806 | |||||
OMIM | 604882 | |||||
RefSeq | NM_020999 | |||||
UniProt | Q9Y4Z2 | |||||
Otros datos | ||||||
Lugar | Chr. 10 q21.3 | |||||
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En las células de la cresta neural , la familia de las neurogeninas es esencial para la neurogénesis en los ganglios de la raíz dorsal en desarrollo y el desarrollo del linaje sensorial. [2] [3]
Neurogenina-1
La neurogenina 1 (Ngn1) es un factor de transcripción de clase A básico-hélice-bucle-hélice (bHLH) que actúa como regulador de la diferenciación neuronal y actúa uniéndose a elementos reguladores potenciadores en genes que codifican reguladores transcripcionales de la neurogénesis . Para que Ngn1 se una con alta fidelidad al ADN genómico , debe dimerizarse con otra proteína bHLH . [4] Ngn1 es un gen proneural porque su expresión se observa antes de la determinación del linaje neuronal , lo que indica que desempeña un papel en la diferenciación neuronal. [1]
Diferenciación neuronal
En ratas E14, cuando Ngn1 está presente en la corteza cerebral , se une al complejo coactivador transcripcional CBP / p300 / Smad1 , que lo recluta en la caja potenciadora corriente arriba del gen en el promotor de genes neuronales. La unión de Ngn1, a la caja potenciadora, induce al factor de transcripción NeuroD a unirse a sus propias cajas potenciadoras, induciendo los genes implicados en la diferenciación neuronal. [5]
Regulación por BMP
La señalización de la proteína morfogenética ósea (BMP) es responsable de la expresión de los coactivadores transcripcionales CBP, p300 y Smad1. [5] En presencia de Ngn1, las BMP promueven la diferenciación neuronal en las células madre mediante la unión de todas las CBP / p300 / Smad1 endógenas a Ngn1, y son reclutadas hacia los promotores neuronales, lo que provoca la diferenciación neuronal. [5] En el prosencéfalo embrionario , Ngn1 se asocia con el patrón dorsal y la especificación del destino celular, con las moléculas de patrón y las proteínas proneurales que establecen los dominios espaciales de la expresión de proteínas tanto proneurales como homeodominio . Esto es fundamental para el inicio de la neurogénesis. [6]
Regulación por LIF
En presencia de Ngn1, la vía del factor inhibidor de la leucemia (LIF) es inhibida por Ngn1 que bloquea la activación de STAT . Normalmente, el sitio de unión STAT promueve la transcripción de GFAP mediante la unión del complejo STAT1 / 3, que se activa a través de la vía LIF. [5]
Diferenciación glial
Además de apoyar la diferenciación neuronal, cuando se expresa en tejido neural embrionario, Ngn1 también actúa para inhibir la diferenciación glial . [7] En ausencia de Ngn1, el complejo coactivador transcripcional CBP / p300 / Smad1 se recluta y se une a STAT1 / 3 activado, que a su vez provoca la expresión de GFAP, lo que provoca la diferenciación glial. En presencia de Ngn1, la inhibición de la gliogénesis ocurre a través de la unión de Ngn1 al complejo coactivador transcripcional CBP / p300 / Smad1, recluyéndolo lejos de STAT1 / 3. [5]
Regulación por BMP
En casos de niveles bajos de Ngn1, las BMP promueven la diferenciación glial. Dado que Ngn1 es el factor limitante, CBP / p300 / Smad1 puede interactuar con STAT1 / 3 e inducir la gliogénesis. [5]
Regulación por Notch
La activación de la vía notch provoca la inhibición de genes bHLH proneurales, como Ngn1, lo que permite que CBP / p300 / Smad1 interactúe con STAT1 / 3 e induzca la gliogénesis. [5] Junto con la rata embrionaria, también se observó en el pez cebra que la represión de Ngn1 por Notch promueve el linaje glial en la formación de la cresta neural y del sistema nervioso central a través de la inhibición de la diferenciación neuronal. [1] [8] Además de la vía Notch que activa los factores transcripcionales involucrados en la promoción de la gliogénesis, es posible que estos mismos factores estén involucrados en la inhibición de otros destinos.
Regulación por LIF
En ausencia de Ngn1, la vía LIF puede activar STAT1 / 3, lo que permite la promoción de la transcripción de GFAP a través del sitio de unión STAT. La promoción de la diferenciación glial inducida por la transcripción de GFAP. [5]
Neurogenina-2
La neurogenina 2 (Ngn2) es un factor de transcripción de bHLH implicado tanto en la neurogénesis como en la especificación neural. Esta proteína se une a elementos reguladores de caja potenciadora en los promotores de muchos genes relacionados con la neurogénesis y la especificación neural. Para una unión suficiente al ADN, Ngn2 debe formar un dímero con una proteína potenciadora. [9]
Neurogénesis e inhibición glial
Ngn2 es un factor de transcripción que aumenta la expresión de genes proneurales e impulsa el destino neuronal al inhibir la expresión de genes gliales en células progenitoras neuronales (NPC). Esto se observó en ratones que carecen de Ngn2 y mash-1 (otro factor de transcripción de bHLH proneural), que tienen más glía en la corteza y una capacidad disminuida para generar neuronas. La expresión de Olig2 en lo que se convertirá en NPC precede a Ngn2 y promueve su expresión. [5] Durante el cambio del destino del progenitor neural al destino glial, Ngn2 se regula a la baja y Nkx2.2 , que inhibe los genes proneurales, se regula al alza. [10] El cambio de destino glial se redujo al inhibir Nkx2.2 y Olig2 en los progenitores neurales mientras se permitía la expresión de Ngn2. La capacidad de Olig2 para inducir la expresión de Ngn2 se reduce cuando se expresa Nkx2.2. [11]
Especificación neuronal
Los ratones que carecen de Ngn2 tienen menos motoneuronas e interneuronas ventrales , lo que indica que Ngn2 desempeña un papel en la especificación de estas neuronas. [12]
Destino panneuronal
El complejo Ngn2 heterodimerizado / proteína potenciadora puede unirse a cajas potenciadoras para promover la transcripción de genes relacionados con un destino neuronal no especificado. [12]
Destino de interneurona V2
Cuando una caja potenciadora de un promotor que ha sido unida por el complejo Ngn-2 / proteína potenciadora también está unida por un dímero del interactor LIM nuclear adaptador (NLI) unido a dos proteínas homeobox 3 de LIM (Lhx3), genes relacionados con V2 se expresan la identidad interneurona. [12]
Destino de la neurona motora
Un dímero del adaptador NLI unido a dos proteínas del islote 1 (Isl1) y cada Isl1 está unido por Lhx3 se denomina complejo de transcripción LIM-homeodominio (LIM-HD). Cuando una caja potenciadora de un promotor que se ha unido al complejo heterodimerizado de proteína Ngn2 / E, el complejo de transcripción LIM-HD es capaz de unirse para impulsar la expresión de genes relacionados con el destino de las neuronas motoras, pero solo si Ngn2 se ha fosforilado correctamente. . [12]
Ngn2 tiene dos serinas , S231 y S234, que pueden ser fosforiladas por la glucógeno sintasa quinasa 3 (Gsk3). La fosforilación de Ngn2 permite la interacción con las proteínas del homeodominio LIM, lo que conduce al destino neural ventral y la especificación de la neurona motora. [13] La importancia de esta fosforilación se determinó mediante el uso de ratones que expresan una forma mutada de la proteína Ngn2 que tiene las serinas de los sitios de fosforilación mencionados anteriormente mutadas en alaninas , que no pueden fosforilarse. Estos ratones mutantes tienen un número reducido de neuronas motoras y un número aumentado de interneuronas V2, lo que sugiere que la fosforilación es necesaria para impulsar la expresión de genes relacionados con el destino de las neuronas motoras, pero no el destino de las interneuronas V2 y el destino neuronal no especificado. [12]
Neurogenina-3
La neurogenina 3 (Ngn3) es otro miembro de la familia de factores de transcripción bHLH. Ngn3 funciona en la diferenciación de las células endocrinas del páncreas . Aunque su función clave está en el páncreas, las células intestinales y neuronales también expresan Ngn3. Varios estudios han destacado la importancia de Ngn3 para la diferenciación de células endocrinas. En ratones, Ngn3 está presente en las células a medida que el páncreas comienza a brotar y se forman las células de glucagón . Hay varias vías por las que trabaja Ngn3. [14] [15] [16] [17]
Ngn3 es un componente crucial en el desarrollo del páncreas y juega un papel de apoyo en el desarrollo de las células intestinales y neuronales. Los estudios han demostrado que la eliminación de Ngn3 en ratones conduce a la muerte poco después del nacimiento, posiblemente debido a los efectos secundarios de la diabetes grave. [14] Se están realizando más estudios para investigar el posible papel de Ngn3 como tratamiento para la diabetes y la regeneración de células en el páncreas. [14] [16]
La neurogenina 3 (NGN3) se expresa en el 2-10% de las células acinares y de los conductos en el páncreas humano adulto histológicamente normal. Las células NGN3 + aisladas de tejido exocrino cultivado por la glucoproteína CD133 de la superficie celular coexpresada tienen un transcriptoma compatible con la desdiferenciación exocrina, un fenotipo que se asemeja a las células progenitoras endocrinas durante el desarrollo y una capacidad de diferenciación endocrina in vitro. [18] Las células humanas [19] y roedores [20] [21] [22] [23] [24] [25] [26] [27] [28] se han reprogramado en células con un fenotipo similar a las células de los islotes tras la expresión directa de NGN3 o la manipulación que conduzca a su expresión.
Fases del desarrollo pancreático
El desarrollo del páncreas se divide en tres fases, fase primaria, fase secundaria y fase terciaria. Ngn3 está activo en la fase primaria y secundaria. En la fase primaria, Ngn3 ayuda a la diferenciación de las células α y en la fase secundaria otra ola de Ngn3 ayuda a la diferenciación de las células β , las células polipeptídicas pancreáticas y las células δ . La diferenciación se marca como completa después de la fase secundaria. Ngn3 permite el compromiso de las células progenitoras pancreáticas para convertirse en un precursor multipotente endocrino. [14]
Modulación a través de la vía de la muesca
La vía Notch es uno de los moduladores clave de Ngn3. La unión de Delta y Serrate, ligandos de activación para la vía Notch, activa la molécula de superficie Notch. Esto permite que el dominio intracelular Notch active RBK-Jκ para que se transloque al núcleo. Este complejo activa las proteínas de tipo peludo y potenciador de la división (HES), que son inhibidores de Ngn3. Las células que permiten que entre el complejo Notch / RBK-Jκ son las que no se diferenciarán en células pancreáticas porque se suprime Ngn3. Es importante mencionar que Ngn3 tiene tres sitios de unión a HES1 adyacentes a la secuencia de la caja TATA que permiten la regulación de este factor de transcripción. [14]
Objetivos posteriores de Ngn3
NeuroD
Ngn3 también puede activar el factor de diferenciación neurogénica 1 (NeuroD1) como la mayoría de sus otros miembros de la familia a través de las cajas potenciadoras presentes en su estructura. Dado que NeuroD1 se expresa junto con Ngn3 en células de diferenciación, se considera uno de los factores de transcripción dianas posteriores. [14]
Pax4
Otro objetivo importante es el gen de caja apareado 4 (Pax4), que desempeña un papel importante en la diferenciación de las células β y δ. Ngn3 trabaja mano a mano con HNF1α para activar el promotor Pax4 para inducir la diferenciación celular específica. [14]
Nkx2.2
Otro factor de transcripción que puede ser un objetivo aguas abajo de Ngn3 es Nkx2.2 porque a menudo se coexpresa con él. Los estudios han demostrado que la alteración de la expresión de Nkx2.2 da como resultado problemas con la diferenciación de las células α y β. [15] [16]
Referencias
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