El sorafenib (desarrollado y comercializado conjuntamente por Bayer y Onyx Pharmaceuticals como Nexavar ), [1] es un fármaco inhibidor de la quinasa aprobado para el tratamiento del cáncer primario de riñón ( carcinoma de células renales avanzado), cáncer primario de hígado avanzado ( carcinoma hepatocelular ), FLT3-ITD positivo para leucemia mieloide aguda y carcinoma de tiroides avanzado resistente al yodo radiactivo.
Datos clinicos | |
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Nombres comerciales | Nexavar, otros |
Otros nombres | Tosilato de nexavar sorafenib |
AHFS / Drugs.com | Monografía |
MedlinePlus | a607051 |
Datos de licencia | |
Categoría de embarazo |
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Vías de administración | Oral |
Código ATC | |
Estatus legal | |
Estatus legal | |
Datos farmacocinéticos | |
Biodisponibilidad | 38–49% |
Enlace proteico | 99,5% |
Metabolismo | Oxidación y glucuronidación hepáticas ( mediadas por CYP3A4 y UGT1A9 ) |
Vida media de eliminación | 25 a 48 horas |
Excreción | Heces (77%) y orina (19%) |
Identificadores | |
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Número CAS | |
PubChem CID | |
IUPHAR / BPS | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
CHEBI | |
CHEMBL | |
Ligando PDB | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
Tarjeta de información ECHA | 100.110.083 |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 21 H 16 Cl F 3 N 4 O 3 |
Masa molar | 464,83 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
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(verificar) |
Mecanismo de acción
El sorafenib es un inhibidor de la proteína quinasa con actividad contra muchas proteína quinasas , incluidas las quinasas VEGFR , PDGFR y RAF . [2] [3] De las quinasas RAF, el sorafenib es más selectivo para c-Raf que para B-RAF . [4] (Consulte BRAF (gen) #Sorafenib para obtener detalles sobre la interacción del fármaco con B-Raf).
El tratamiento con sorafenib induce la autofagia , [5] que puede inhibir el crecimiento tumoral. Basado en su estructura de urea 1,3-disustituida, sorafenib también es un potente inhibidor de epóxido hidrolasa soluble y esta actividad probablemente reduce la gravedad de sus efectos adversos. [6]
Usos médicos
Sorafenib está indicado como tratamiento para el carcinoma de células renales avanzado (RCC), los carcinomas hepatocelulares irresecables (HCC) y el cáncer de tiroides . [7] [8] [9] [10]
Cancer de RIÑON
Los resultados de los ensayos clínicos, publicados en enero de 2007, mostraron que, en comparación con el placebo, el tratamiento con sorafenib prolonga la supervivencia libre de progresión en pacientes con carcinoma de células renales de células claras avanzado en los que la terapia previa ha fracasado. La mediana de supervivencia libre de progresión fue de 5,5 meses en el grupo de sorafenib y de 2,8 meses en el grupo de placebo ( índice de riesgo de progresión de la enfermedad en el grupo de sorafenib, 0,44; intervalo de confianza [IC] del 95%, 0,35 a 0,55; P <0,01). [11]
En Australia, esta es una de las dos indicaciones etiquetadas con TGA para sorafenib, aunque no figura en el Plan de Beneficios Farmacéuticos para esta indicación. [10] [12]
Cáncer de hígado
En la ASCO 2007, se presentaron los resultados del ensayo SHARP [13] , que mostró la eficacia de sorafenib en el carcinoma hepatocelular . El criterio de valoración principal fue la mediana de la supervivencia global , que mostró una mejora del 44% en los pacientes que recibieron sorafenib en comparación con el placebo ( índice de riesgo 0,69; IC del 95%, 0,55 a 0,87; p = 0,0001). Tanto la mediana de supervivencia como el tiempo de progresión mostraron mejoras a los 3 meses; sin embargo, no hubo diferencias significativas en la mediana del tiempo hasta la progresión sintomática ( p = 0,77). No hubo diferencias en las medidas de calidad de vida, posiblemente atribuibles a la toxicidad del sorafenib o síntomas relacionados con la progresión subyacente de la enfermedad hepática. Es de destacar que este ensayo solo incluyó a pacientes con cirrosis de clase A de Child-Pugh (es decir, la más leve) . [13] Debido a este ensayo, Sorafenib obtuvo la aprobación de la FDA para el tratamiento del carcinoma hepatocelular avanzado en noviembre de 2007. [3]
En un ensayo de fase II aleatorizado, doble ciego, que combinó sorafenib con doxorrubicina , la mediana del tiempo hasta la progresión no se retrasó significativamente en comparación con la doxorrubicina sola en pacientes con carcinoma hepatocelular avanzado. Las duraciones medias de la supervivencia general y la supervivencia libre de progresión fueron significativamente más prolongadas en los pacientes que recibieron sorafenib más doxorrubicina que en los que recibieron doxorrubicina sola. [3]
Un estudio prospectivo unicéntrico de fase II que incluyó a pacientes con carcinoma hepatocelular (HCC) irresecable y concluyó que la combinación de sorafenib y DEB - TACE en pacientes con HCC irresecable es bien tolerada y segura, con la mayoría de las toxicidades relacionadas con sorafenib. [14]
En Australia, esta es la única indicación para la que el sorafenib figura en el PBS y, por lo tanto, la única indicación subvencionada por el gobierno para sorafenib. [12] Junto con el carcinoma de células renales, el carcinoma hepatocelular es una de las indicaciones marcadas con TGA para sorafenib. [10]
Cáncer de tiroides
El 22 de noviembre de 2013, la FDA aprobó el sorafenib para el tratamiento del carcinoma de tiroides diferenciado progresivo (CDT) localmente recurrente o metastásico, refractario al tratamiento con yodo radiactivo. [15]
El ensayo DECISION de fase 3 mostró una mejora significativa en la supervivencia libre de progresión, pero no en la supervivencia general. Sin embargo, como se sabe, los efectos secundarios fueron muy frecuentes, especialmente la reacción cutánea de manos y pies. [dieciséis]
Tumores desmoides
Se está llevando a cabo un ensayo clínico de fase 3 que prueba la eficacia de sorafenib para tratar los tumores desmoides (también conocidos como fibromatosis agresiva ), tras obtener resultados positivos en las dos primeras etapas del ensayo. La dosis suele ser la mitad de la que se aplica para los cánceres malignos (400 mg frente a 800 mg). El NCI patrocina este ensayo. [17] [18]
Efectos adversos
Efectos adversos por frecuencia
Nota: Los efectos secundarios potencialmente graves están en negrita .
Muy frecuentes (> 10% de frecuencia)
- Linfopenia
- Hipofosfatemia [Nota 1]
- Hemorragia [Nota 2]
- Hipertensión [Nota 3]
- Diarrea
- Erupción
- Alopecia (caída del cabello; ocurre en aproximadamente el 30% de los pacientes que reciben sorafenib)
- Síndrome mano-pie
- Prurito (picazón)
- Eritema
- Aumento de amilasa
- Aumento de lipasa
- Fatiga
- Dolor [Nota 4]
- Náusea
- Vómitos [Nota 5] [19]
Común (frecuencia del 1 al 10%)
- Leucopenia [Nota 6]
- Neutropenia [Nota 7]
- Anemia [Nota 8]
- Trombocitopenia [Nota 9]
- Anorexia (pérdida de peso)
- Hipocalcemia [Nota 10]
- Hipopotasemia [Nota 11]
- Depresión
- Neuropatía sensorial periférica
- Acúfenos [Nota 12]
- Insuficiencia cardíaca congestiva
- Infarto de miocardio [Nota 13]
- Isquemia miocárdica [Nota 14]
- Ronquera
- Estreñimiento
- Estomatitis [Nota 15]
- Dispepsia [Nota 16]
- Disfagia [Nota 17]
- Piel seca
- Dermatitis exfoliativa
- Acné
- Descamación de la piel
- Artralgia [Nota 18]
- Mialgia [Nota 19]
- Insuficiencia renal [Nota 20]
- Proteinuria [Nota 21]
- Disfunción eréctil
- Astenia (debilidad)
- Fiebre
- Enfermedad similar a la influenza
- Aumento transitorio de transaminasas
Poco frecuentes (frecuencia 0,1-1%)
- Foliculitis
- Infección
- Reacciones de hipersensibilidad [Nota 22]
- Hipotiroidismo [Nota 23]
- Hipertiroidismo [Nota 24]
- Hiponatremia [Nota 25]
- Deshidración
- Leucoencefalopatía posterior reversible
- Crisis hipertensiva
- Rinorrea [Nota 26]
- Eventos similares a enfermedades pulmonares intersticiales [Nota 27]
- Enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE)
- Pancreatitis [Nota 28]
- Gastritis [Nota 29]
- Perforaciones gastrointestinales [Nota 30]
- Aumento de la bilirrubina que conduce, potencialmente, a ictericia [Nota 31]
- Colecistitis [Nota 32]
- Colangitis [Nota 33]
- Eczema
- Eritema multiforme [Nota 34]
- Queratoacantoma [Nota 35]
- Carcinoma de células escamosas
- Ginecomastia (hinchazón del tejido mamario en hombres)
- Aumento transitorio de la fosfatasa alcalina en sangre
- INR anormal
- Nivel de protrombina anormal
- reacción cutánea bulbosa [20]
Raras (0,01-0,1% de frecuencia)
- Prolongación del intervalo QT [Nota 36]
- Angioedema [Nota 37]
- Reacción anafiláctica [Nota 38]
- Hepatitis [Nota 39]
- Dermatitis por recuerdo de radiación
- Síndrome de Stevens-Johnson [Nota 34]
- Vasculitis leucocitoclástica
- Necrólisis epidérmica tóxica [Nota 34]
- Síndrome nefrótico
- Rabdomiólisis [Nota 40]
Historia
Cáncer de riñón
El sorafenib fue aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) en diciembre de 2005, [21] y recibió la autorización de comercialización de la Comisión Europea en julio de 2006, [22] ambos para su uso en el tratamiento del cáncer renal avanzado.
Cáncer de hígado
La Comisión Europea otorgó la autorización de comercialización al fármaco para el tratamiento de pacientes con carcinoma hepatocelular (CHC), la forma más común de cáncer de hígado, en octubre de 2007, [23] y la aprobación de la FDA para esta indicación siguió en noviembre de 2007. [24]
En noviembre de 2009, el Instituto Nacional de Excelencia Clínica del Reino Unido se negó a aprobar el medicamento para su uso en el NHS en Inglaterra, Gales e Irlanda del Norte, afirmando que su eficacia (aumentando la supervivencia en el cáncer de hígado primario en 6 meses) no justificaba su elevado precio. , hasta £ 3000 por paciente por mes. [25] En Escocia, el Consorcio de Medicamentos de Escocia ya había rechazado la autorización del medicamento para su uso en el NHS de Escocia , por la misma razón. [25]
En marzo de 2012, la Oficina de Patentes de la India otorgó a una empresa nacional, Natco Pharma , una licencia para fabricar Sorafenib genérico, lo que redujo su precio en un 97%. Bayer vende el suministro para un mes, 120 tabletas, de Nexavar por ₹ 280,000 (US $ 3,900). Natco Pharma venderá 120 tabletas por ₹ 8,800 (US $ 120), sin dejar de pagar una regalía del 6% a Bayer. Posteriormente, Bayer aumentó la regalía al 7% en apelación. [26] [27] [28] En virtud de la Ley de Patentes de 1970 y el Acuerdo sobre los ADPIC de la Organización Mundial del Comercio, el gobierno puede emitir una licencia obligatoria cuando un medicamento no está disponible a un precio asequible. [29]
Investigar
Pulmón
En algunos tipos de cáncer de pulmón (con histología de células escamosas), el sorafenib administrado además de paclitaxel y carboplatino puede ser perjudicial para los pacientes. [30]
Cáncer de ovarios
El sorafenib se ha estudiado como terapia de mantenimiento después del tratamiento del cáncer de ovario y en combinación con quimioterapia para el cáncer de ovario recurrente, pero no mostró resultados que llevaron a la aprobación del fármaco para estas indicaciones. [31]
Cerebro (glioblastoma recurrente)
Hay un estudio de fase I / II en la Clínica Mayo [32] de sorafenib y CCI-779 ( temsirolimus ) para el glioblastoma recidivante .
Tumor desmoide (fibromatosis agresiva)
Un estudio realizado en 2011 mostró que el sorafenib es activo contra la fibromatosis agresiva . Este estudio se utiliza como justificación para el uso de sorafenib como curso inicial de tratamiento en algunos pacientes con fibromatosis agresiva . [33]
Controversia de Nexavar
En enero de 2014, el director ejecutivo de Bayer, Marijn Dekkers, supuestamente declaró que Nexavar fue desarrollado para "pacientes occidentales que pueden permitírselo, no para indios". Sin embargo, Dekkers en realidad nunca dijo esto. De hecho, sus palabras fueron citadas incorrectamente y se omitió el contexto. Un paciente con cáncer de riñón pagaría $ 96,000 (£ 58,000) por un curso de un año del medicamento fabricado por Bayer, mientras que el costo de la versión india del medicamento genérico sería de alrededor de $ 2,800 (£ 1,700).> [34]
Notas
- ^ Nivelesbajos de fosfato en sangre
- ^ Sangrado; incluyendo hemorragias graves como hemorragias intracraneales e intrapulmonares
- ^ Presión arterial alta
- ^ Incluyendo dolor abdominal, dolor de cabeza, dolor tumoral, etc.
- ^ Considerado un agente quimioterapéutico de bajo riesgo (~ 10-30%) de causar emesis)
- ^ Nivel bajo de glóbulos blancos en sangre
- ^ Nivel bajo de neutrófilos en sangre
- ^ Nivel bajo de glóbulos rojos en sangre
- ^ Nivel bajo de células plasmáticas en sangre
- ^ Calcio en sangre bajo
- ^ Potasio bajo en sangre
- ^ Escuchar zumbidos en los oídos
- ^ Ataque cardíaco
- ^ Falta de suministro de sangre al músculo cardíaco
- ^ Hinchazón de la boca, también sequedad de boca y glosodinia
- ^ Indigestión
- ^ No poder tragar
- ^ Dolor en las articulaciones
- ^ Dolores musculares
- ^ Insuficiencia renal
- ^ Excreción de proteínas [generalmente proteínas plasmáticas] en la orina. No es peligroso en sí mismo, pero es indicativo de daño renal.
- ^ Incluyendo reacciones cutáneas y urticaria (ronchas)
- ^ Tiroides hipoactiva
- ^ Tiroides hiperactiva
- ^ Bajo sodio en sangre
- ^ Nariz que moquea
- ^ Neumonitis , neumonitis por radiación, dificultad respiratoria aguda, etc.
- ^ Hinchazón del páncreas
- ^ Hinchazón del estómago
- ^ Formación de un orificio en el tracto gastrointestinal que provoca hemorragias potencialmente mortales
- ^ Coloración amarillenta de la piel y los ojos debido a una falla del hígado para hacer frente adecuadamente a la cantidad de bilirrubina producida por las acciones diarias del cuerpo
- ^ Hinchazón de la vesícula biliar
- ^ Inflamación del conducto biliar
- ^ a b c Una reacción cutánea potencialmente fatal
- ^ Una forma bastante benigna de cáncer de piel
- ^ Una anomalía potencialmente mortal en la actividad eléctrica del corazón
- ^ Inflamación de la piel y las membranas mucosas.
- ^ Una reacción alérgica potencialmente fatal
- ^ Hinchazón del hígado
- ^ La rápida degradación del tejido muscular que conduce a la acumulación de mioglobina en la sangre y daña los riñones.
Referencias
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enlaces externos
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