El receptor 2 del ácido hidroxicarboxílico ( HCA 2 ), también conocido como receptor 1 de niacina ( NIACR1 ) y GPR109A , [5] es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen HCAR2 . [6] [7] [8] [9] HCA 2 , como los otros receptores de ácido hidroxicarboxílico HCA 1 y HCA 3 , es un G i / o -junto G receptor acoplado a la proteína (GPCR). [10] [11] El endógeno primario Los agonistas de HCA 2 son ácido D -β-hidroxibutírico y ácido butírico (y sus bases conjugadas , β-hidroxibutirato y butirato ). [10] [11] El HCA 2 también es un objetivo biomolecular de alta afinidad para la niacina (también conocida como ácido nicotínico). [8] [9]
HCAR2 | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | HCAR2 , GPR109A, HCA2, HM74a, HM74b, NIACR1, PUMAG, Puma-g, receptor de niacina 1, receptor de ácido hidroxicarboxílico 2 | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 609163 MGI : 1933383 HomoloGene : 4391 GeneCards : HCAR2 | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
Entrez |
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 12: 122,7 - 122,7 Mb | Crónicas 5: 123,86 - 123,87 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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La activación de HCA 2 inhibe la actividad lipolítica y aterogénica (es decir, inhibe la degradación de grasas y el desarrollo de aterosclerosis ), induce vasodilatación (es decir, dilatación de los vasos sanguíneos ) y es responsable de mediar el rubor inducido por niacina . [12]
Función
HCA 2 es una alta afinidad G i / G o -junto G receptor acoplado a proteína (GPCR) de ácido nicotínico (niacina), [8] [9] y es un miembro de la familia del receptor de ácido nicotínico de los GPCR. La activación de HCA 2 inhibe la actividad lipolítica y aterogénica (es decir, inhibe la descomposición de grasas y el desarrollo de aterosclerosis ), induce vasodilatación (es decir, la dilatación de los vasos sanguíneos ) y es responsable del rubor inducido por niacina . [13]
5-oxo-ETE
El ortólogo de ratón de HCA 2 , Niacr1, se ha propuesto para mediar la capacidad de 5-oxo-ETE, un miembro de la 5-HETE familia de eicosanoides, para estimular la producción de aguda esteroidogénica proteína reguladora ARNm, proteína reguladora aguda esteroidogénica, y por tanto progesterona en células MA-10 Leydig cultivadas en ratón . [14] Los tejidos humanos responden a 5-oxo-ETE y otros miembros de la familia 5-HETE a través del receptor acoplado a proteína G OXER1 . Las funciones, si las hay, de Niacr1 en la respuesta de las células de Leydig a otros miembros de la familia 5-HETE, de Niacr1 en la respuesta de otras células de ratón a los miembros de la familia 5-HETE y la función de HCA 2 en la respuesta de los tejidos humanos a miembros de la familia 5-HETE no se ha determinado.
Significación clínica
El HCA 2 es una diana biomolecular importante de la niacina, que es un fármaco ampliamente prescrito para el tratamiento de la dislipidemia y para aumentar el colesterol HDL, pero cuyo uso terapéutico está limitado por el enrojecimiento . [15] En ratones knockout para HCA 2 , se eliminan los efectos de la niacina tanto en los lípidos [16] como en el rubor [17] . Además, en ratones knockout para arrestina beta 1 , el efecto de la niacina sobre el rubor se reduce en gran medida mientras se mantienen los efectos modificadores de lípidos. [18] En dosis altas, la niacina produce efectos antiinflamatorios marcados en una variedad de tejidos, incluidos el cerebro, el tracto gastrointestinal, la piel y el tejido vascular , a través de la activación de HCA 2 . [19] [20] [21] [22] También se ha demostrado que la niacina atenúa la neuroinflamación en parte a través de la unión de NIACR1; [19] en consecuencia, HCA 2 se ha identificado como un objetivo terapéutico potencial para el tratamiento de trastornos neuroinmunitarios como la esclerosis múltiple y la enfermedad de Parkinson . [19] [22]
El mecanismo de acción preciso de los efectos terapéuticos de la niacina no se ha dilucidado por completo, pero parece funcionar en parte a través de la activación de HCA 2 que reduce los niveles de AMPc intracelular inhibiendo así la lipólisis en los adipocitos . [23] En contraste, el efecto de rubor se debe a la activación por HCA 2 de ERK 1/2 MAP quinasa [24] mediada por arrestina beta 1 . [18] La activación de la MAP quinasa a su vez provoca la liberación de prostaglandina D2 de las células de Langerhans en la piel. [25]
Ligandos
Los agonistas completos de HCA 2 incluyen:
- Ácido D -β-hidroxibutíricoyβ-hidroxibutirato [10] [11]
- Ácido butírico y butirato [10] [11] [26] [27]
- Niacina (también conocida como ácido nicotínico, una forma de vitamina B 3 ) [10] [11]
Referencias
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- ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000045502 - Ensembl , mayo de 2017
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Las células neuroinflamatorias expresan HCA2, un receptor para el β-hidroxibutirato de cuerpos cetónicos (BHB) endógeno neuroprotector, así como para los fármacos dimetilfumarato (DMF) y ácido nicotínico, que han demostrado su eficacia en el tratamiento de la EM y el accidente cerebrovascular experimental, respectivamente. Esta revisión resume la evidencia de que el HCA2 está involucrado en los efectos terapéuticos del DMF, el ácido nicotínico y los cuerpos cetónicos en la reducción de la neuroinflamación.
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Este interés se genera especialmente debido a la exploración continua de los mecanismos de acción "pleiotrópicos" de la niacina y su potencial en el "diálogo cruzado" entre las vías metabólicas e inflamatorias. Como ligando farmacológico principal de GPR109A en uso clínico, la niacina se ha utilizado durante más de 50 años en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, principalmente debido a sus efectos favorables sobre las lipoproteínas plasmáticas. Sin embargo, se ha hecho evidente que la niacina también posee efectos independientes de las lipoproteínas que influyen en las vías inflamatorias mediadas por GPR109A. Además de sus efectos mediados por la proteína G, ha surgido evidencia reciente para respaldar la señalización alternativa de GPR109A a través de las proteínas adaptativas β-arrestinas.
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El HCA2 se expresa en gran medida en las células inmunitarias, incluidos macrófagos, monocitos, neutrófilos y células dendríticas dérmicas, entre otros tipos de células. ... Estudios recientes demuestran que el HCA2 media los efectos antiinflamatorios profundos en una variedad de tejidos, lo que indica que el HCA2 puede ser un objetivo terapéutico importante para tratar los procesos de enfermedades inflamatorias.
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Se sabe que GPR109A y sus agonistas ejercen acciones antiinflamatorias en la piel, el intestino y la retina.
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Los ácidos grasos de cadena corta (AGCC) como el acetato, butirato y propionato, que se producen mediante la fermentación microbiana intestinal de la fibra dietética, se reconocen como fuentes de energía esenciales del huésped y actúan como moléculas de transducción de señales a través de receptores acoplados a proteína G (FFAR2, FFAR3, OLFR78, GPR109A) y como reguladores epigenéticos de la expresión génica por inhibición de la histona desacetilasa (HDAC). Evidencia reciente sugiere que la fibra dietética y los AGCC derivados de microbios intestinales ejercen múltiples efectos beneficiosos sobre el metabolismo energético del hospedador no solo al mejorar el entorno intestinal, sino también al afectar directamente a varios tejidos periféricos del hospedador.
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Las especies específicas que han sido reconocidas por sus altos niveles de producción de butirato incluyen Faecalibacterium prausnitzii y el grupo IV y XIVa del género Clostridium ... La administración de acetato, propionato y butirato en el agua potable imita el efecto de la colonización por Clostridium en ratones libres de gérmenes , lo que da como resultado una frecuencia elevada de Treg en la lámina propia del colon y un aumento de la producción de IL-10 por estos Tregs (180, 182). De los tres principales AGCC, se ha descubierto que el butirato es el inductor más potente de Treg colónicos. Los ratones alimentados con una dieta enriquecida en almidones butirilados tienen más Treg colónicos que los alimentados con una dieta que contiene almidones propinilados o acetilados (181). Arpaia y col. probaron una serie de SCFA purificados de bacterias comensales y confirmaron que el butirato era el inductor de SCFA más fuerte de Tregs in vitro (180). Mecánicamente, se ha propuesto que el butirato, y posiblemente el propionato, promueven Tregs mediante la inhibición de la histona desacetilasa (HDAC), lo que provoca un aumento de la acetilación de la histona H3 en la región Foxp3 CNS1 y, por lo tanto, mejora la expresión de FOXP3 (180, 181). Los ácidos grasos de cadena corta median parcialmente sus efectos a través de receptores acoplados a proteína G (GPR), incluidos GPR41, GPR43 y GPR109A. GPR41 y GPR43 son estimulados por los tres principales SCFA (191), mientras que GPR109A solo interactúa con butirato (192).
Figura 1: Las moléculas derivadas de microbios promueven la diferenciación de Treg colónica.