Un agonista nicotínico es un fármaco que imita la acción de la acetilcolina (ACh) en los receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChR). El nAChR se llama así por su afinidad por la nicotina.
Los ejemplos incluyen nicotina (por definición), acetilcolina (el agonista endógeno de nAChR), colina , epibatidina , lobelina , vareniclina y citisina .
Historia
La nicotina se conoce desde hace siglos por su efecto embriagador. Fue aislado por primera vez en 1828 de la planta de tabaco por los químicos alemanes Posselt y Reimann. [1]
El descubrimiento de los efectos positivos de la nicotina en la memoria animal fue descubierto por investigaciones in vivo a mediados de la década de 1980. Esas investigaciones condujeron a una nueva era en los estudios del receptor nicotínico de acetilcolina (nAChR) y su estimulación, pero hasta entonces la atención se había centrado principalmente en la adicción a la nicotina. [2] [3] El desarrollo de agonistas de nAChR comenzó a principios de la década de 1990 después del descubrimiento de los efectos positivos de la nicotina. Algunas investigaciones mostraron una posible opción de terapia en investigaciones preclínicas. ABT-418 fue uno de los primeros de una serie de agonistas de nAChR y fue diseñado por Abbott Labs . [3] ABT-418 mostró un aumento significativo del rendimiento de emparejamiento retrasado con la muestra (DMTS) en monos macacos maduros de diferentes especies y sexos. [4] ABT-418 también ha sido examinado como un posible tratamiento para la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y el trastorno por déficit de atención con hiperactividad: esos experimentos mostraron resultados positivos. [3]
Uno de los primeros compuestos activos del nAChR, además de la nicotina, que se comercializó como fármaco fue la galantamina , un alcaloide vegetal que funciona como un inhibidor débil de la colinesterasa (IC50 = 5 µM) y un sensibilizador alostérico para los nAChR (EC50 = 50 nM). [5]
Receptores nicotínicos de acetilcolina y su sistema de señalización
Sistema de señalización
En el sistema nervioso humano , las señales colinérgicas nicotínicas se extienden por todo el sistema, donde el neurotransmisor acetilcolina (ACh) juega un papel clave en la activación de los canales iónicos activados por ligandos . [6] El sistema colinérgico es una vía nerviosa vital, donde las neuronas colinérgicas sintetizan, almacenan y liberan el neurotransmisor ACh. Los principales receptores que convierten los mensajes de ACh son los receptores colinérgicos muscarínicos de acetilcolina , nAChR neuronales y musculares. Al mirar hacia atrás en la historia evolutiva, se considera que la ACh es la molécula transmisora más antigua y estuvo presente antes que la célula nerviosa. En el sistema nervioso, la estimulación colinérgica mediada a través de nAChR controla vías como la liberación de transmisores y la sensibilidad celular, que pueden influir en la actividad fisiológica, como el sueño, la ansiedad, el procesamiento del dolor y las funciones cognitivas. [7]
Receptores nicotínicos de acetilcolina
Los nAChR son receptores colinérgicos que se encuentran en el sistema nervioso central (SNC), el sistema nervioso periférico (SNP) y los músculos esqueléticos; estos receptores son canales iónicos activados por ligandos con sitios de unión para la acetilcolina y otras moléculas. Cuando la ACh u otros agonistas se unen a los receptores, estabiliza el estado abierto del canal iónico permitiendo la entrada de cationes como iones potasio, calcio y sodio. Los nAChR están compuestos por diferentes subunidades que determinan la estructura cuaternaria del receptor, esas subunidades son subunidades α (α1 − α10), subunidades β (β1 − β4), una subunidad δ, una subunidad γ y una subunidad ε. Los nAChR pueden ser heteroméricos u homoméricos . Los receptores heteroméricos que se encuentran en el sistema nervioso central están formados por dos subunidades α y tres subunidades β con el sitio de unión en la interfaz de α y la subunidad adyacente. Estos receptores contienen dos sitios de unión por receptor y tienen diferente afinidad por las sustancias químicas según la composición de las subunidades. Ambos sitios de unión funcionan juntos y, por lo tanto, ambos sitios deben estar ocupados con un agonista de nAChR para que pueda tener lugar la activación del canal. [8] Se ha demostrado que los nAChR que contienen subunidades α2-α6 y β2-β4 tienen mayor afinidad por la ACh que otros receptores. Los receptores homoméricos contienen 5 subunidades idénticas, tienen 5 sitios de unión ubicados en la interfaz entre dos subunidades adyacentes. En el año 2000 se habían identificado dos receptores homoméricos en humanos, los receptores α7 y α8. [7] [9] [10] [11]
Sitio de unión
Hay dos sitios de unión en nAChR heteroméricos; Para estabilizar la forma abierta de los nAChR, ambos sitios de unión deben estar ocupados por agonistas, como la nicotina o la ACh. [10]
El sitio de unión de ACh de nAChR está formado por seis bucles, denominados A – F. Los bucles A, B y C del sitio de unión son parte de la subunidad α y son los componentes principales del sitio de unión. La subunidad adyacente a la subunidad α (γ, δ, ε o β) contiene los bucles D, E y F. [10]
Mecanismo de acción
Agonistas del receptor α4β2
Los nAChR α4β2 contienen dos subunidades α4 y tres subunidades β2, por lo que tiene dos sitios de unión para ACh y otros agonistas . Los nAChR α4β2 representan aproximadamente el 90% de los nAChR en el cerebro humano y cuando se exponen crónicamente a la nicotina u otros agonistas de la nicotina conduce a un aumento de la densidad de los receptores α4β2, que es lo opuesto a lo que suele ocurrir cuando otros receptores están expuestos crónicamente a sus agonistas. El receptor α4β2 se ha estudiado ampliamente en lo que respecta a la enfermedad de Alzheimer, así como a la dependencia de la nicotina, y en 2009 se comercializan varios medicamentos que se dirigen específicamente al nAChR α4β2. [12] [13]
agonistas del receptor α7
Los receptores α7 son receptores de acetilcolina neuronales homoméricos que constan de cinco subunidades α7 y tienen cinco sitios de unión a ACh. Se ha informado que la anomalía en la expresión de los receptores α7 influye en la progresión de enfermedades como la enfermedad de Alzheimer y la esquizofrenia . No se cree que el α7 tenga tanta afinidad por la nicotina como el receptor heteromérico, sino que ha mostrado más afinidad por el alfa bungarotoxina, que es un antagonista nicotínico que se encuentra en el veneno de algunas serpientes. Por tanto, se cree que la selección de receptores α7 es útil en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y la esquizofrenia. [8] [14]
Agonistas de los receptores de tipo muscular
Los nAChR se encuentran en la unión neuromuscular de los músculos esqueléticos. Se han encontrado dos receptores diferentes, uno de los cuales se ha encontrado principalmente en adultos contiene dos subunidades α1, una β1, una ε y una δ, el otro se ha encontrado en fetos y contiene la subunidad γ en lugar de la subunidad ε. Los nAChR participan en la despolarización de la placa terminal muscular aumentando la permeabilidad catiónica que conduce a la contracción de los músculos esqueléticos. [15] Los nAChR que se encuentran en el sistema del músculo esquelético tienen dos sitios de unión de ACh, uno de los cuales se encuentra en la interfaz entre las subunidades α1 y δ, mientras que el otro se encuentra en la interfaz entre las subunidades α1 y γ o ε. Entre los antagonistas de nAChR diseñados específicamente para el sistema neuromuscular se encuentran los gases nerviosos y otros venenos diseñados para matar rápidamente a humanos u otros animales e insectos. [11]
Unión
La ACh se une a nAChR debido a la diferencia de carga entre la molécula y la superficie del receptor. Cuando se une a nAChR, la ACh encaja en un bolsillo de unión formado por los bucles A, B y C que pertenecen a la subunidad α y la subunidad adyacente. Cuando la ACh se coloca en el bolsillo de unión, los bucles del nAChR experimentan un movimiento que conduce a una coordinación de la molécula de ACh en el bolsillo, lo que mejora los enlaces químicos entre la molécula y el receptor. Después del movimiento de los bucles que pertenecen a la subunidad α, a veces es posible que la molécula de ACh forme un enlace, por ejemplo, un puente de sal, con la subunidad adyacente mejorando aún más los enlaces entre el receptor y la ACh. [dieciséis]
Diseño de fármacos
Los fármacos que influyen en los nAChR pueden ser agonistas, agonistas parciales o antagonistas . Sin embargo, los agonistas, por ejemplo, la nicotina, pueden actuar como agentes despolarizantes cuando se encuentran con nAChR durante algún tiempo (segundos o minutos, según la concentración y el subtipo de nAChR), la exposición crónica al agonista también puede conducir a una desactivación funcional duradera debido a una desensibilización rápida y persistente. Se han estudiado los agonistas parciales de nAChR ya que parecen ser útiles para dejar de fumar. Se cree que los agonistas parciales se unen a los nAChR y estimulan la liberación de dopamina en porciones más pequeñas que los agonistas y, por lo tanto, compensan la ausencia de nicotina. [17]
La falta de especificidad entre algunos de los agonistas nicotínicos es bien conocida y es un problema potencial cuando se usan para tratar enfermedades que requieren dirigirse a un subtipo específico de nAChR. Entre estos agonistas inespecíficos se encuentran, por ejemplo, ACh, nicotina y epibatidina que se dirigen todos a más de un subtipo de nAChR. [18]
Farmacóforo
El desarrollo del farmacóforo agonista nAChR comenzó en 1970 cuando se propuso que la unión de los agonistas a un receptor dependía de un átomo de nitrógeno cargado positivamente y un enlace de hidrógeno que se formaba a partir del átomo de oxígeno del carbonilo en acetilcolina o un átomo de nitrógeno en (S) nicotina. Desde entonces se ha demostrado que un centro catiónico, los átomos que son electronegativos y capaces de formar enlaces de hidrógeno junto con el centro del anillo de piridina en (S) -nicotina son favorables. La estereoquímica es parte del farmacóforo como se ve claramente con (S) - y (R) - nicotina donde el enantiómero (S) es 10-100 veces más potente. El anillo azabicíclico de la epibatidina es otro ejemplo de interacciones estéricas favorables con los receptores. Se ha sugerido que una distancia internitrogénica específica, N + -N, es importante para la afinidad agonista, pero ha surgido un debate sobre su influencia. Una teoría más reciente es que una distancia de 7-8 Å entre los puntos que complementan el átomo de nitrógeno protonado y el aceptor de enlace de hidrógeno mejorará la potencia. La baja densidad electrónica cerca del nitrógeno protonado y la densidad electrónica más alta cerca del anillo de piridina se favorecen en los ligandos de nicotina protonados que contienen anillo de piridina. En años posteriores, los investigadores se han interesado más en los subtipos de receptores α7 y α4β2 en el desarrollo de fármacos para tratar la dependencia a la nicotina y el deterioro cognitivo como el Alzheimer. [19]
Relaciones estructura-actividad
Relaciones estructura-actividad: agonistas musculares de nAChR
Se han realizado varios modelos en los que se prueba la afinidad de los agonistas de nAChR por el subtipo de receptor para ayudar a identificar las moléculas, los grupos y la conformación estérica que son vitales para una mayor afinidad. Mediante el uso de un modelo de subtipo de receptor muscular nAChR (α1) 2 β1δγ se obtuvieron los siguientes resultados:
- anatoxina > epibatidina > acetilcolina > DMPP >> citisina > pirantel > nicotina > coniina > tubocurare > lobelina ,
donde la anatoxina tuvo la mayor eficacia de actividad y los tubocurares la menor. La acetilcolina, por otro lado, indujo un tiempo de apertura mucho más prolongado del receptor, aunque la anatoxina es más potente. Los resultados sugieren que los derivados de anatoxina serían útiles para comprender las relaciones estructura-actividad (SAR) de los nAChR musculares. [20]
El cloruro de succinilcolina , que es un fármaco que ya está en el mercado, es un éster de biscolina y un relajante muscular de acción corta. Los ésteres de biscolina son compuestos que pueden actuar como agonistas competitivos de los nAChR de tipo muscular y se han utilizado en estudios de SAR. En un modelo Torpedo (α1) 2 β1δγ nAChR se demostró que la potencia de los agonistas de ésteres de biscolina depende de la longitud de la cadena a medida que la potencia aumenta con cadenas más largas. La eficacia parece ser independiente de la longitud de la cadena, ya que la mayor eficacia se observa en los ésteres de biscolina con cuatro a siete CH2unidades y es menor para menos CH
2unidades y más. [21]
Relaciones estructura-actividad: agonistas α4β2 nAChR
La combinación de elementos estructurales de ACh y nicotina, así como la reducción de la flexibilidad conformacional mediante el uso de un anillo de ciclopropano, ha conducido al descubrimiento de ligandos de nAChR α4β2 potentes y selectivos. La modulación de tres elementos estructurales, el enlazador, la sustitución en el grupo amino y el anillo de piridina puede usarse para determinar la influencia sobre la potencia y selectividad de los ligandos. Los factores que disminuyen la unión son el impedimento estérico en el grupo amino y los enlazadores que son cadenas de carbono saturadas / insaturadas. Se prefieren los enlazadores de éter de cadena corta. Se observan efectos beneficiosos sobre la unión con la sustitución en el anillo de piridina tanto en mono como disustitución con halógenos entre otros grupos. La sustitución del grupo amino con tres amidas diferentes aumentó la afinidad de unión donde la metilamida tenía la unión más alta. La unión más baja en las otras amidas sustituidas se explica por el impedimento estérico o la falta de un grupo metilo que da como resultado la pérdida de la interacción hidrófoba. La estereoquímica del nitrógeno de piridina y / o el anillo de piridina y sus efectos estereoelectrónicos tiene un efecto beneficioso sutil sobre la unión al nAChR α4β2. Por tanto, se demostró que un ligando de piridiléter con sustitución de bromo en la piridina y metilatilamida en el grupo amino tenía la potencia más alta. [22]
Relaciones estructura-actividad: agonistas α7 nAChR
La búsqueda de agonistas selectivos y potentes de α7 nAChR ha producido una serie de compuestos que tienen un buen potencial como candidatos a fármacos. Una de estas búsquedas produjo SEN12333 / WAY-317538 entre otros compuestos que tienen perfiles farmacocinéticos deseables y son selectivos de los nAChR α7 sobre los nAChR α1, α3 y α4β2. Se han propuesto relaciones estructura-actividad para estos compuestos. [14] El farmacóforo óptimo del agonista α7 nAChR se compone de tres partes. Hay un resto básico conectado a una cadena de carbono unida a un resto aromático mediante un puente amida. El puente amida se puede invertir sin afectar la potencia del agonista. A bi arilo grupo muestra más potencia que un grupo de monoarilo como el resto aromático y sustitución en la posición 2 en el grupo arilo más tarde aumentará aún más la potencia. La potencia es mayor para los agonistas con donante / aceptor de H + en el grupo arilo posterior en el grupo biarilo. Un alto número de aceptores de enlaces de hidrógeno podría disminuir la permeabilidad a través de la barrera hematoencefálica (BBB) debido al área de superficie polar y debe tenerse en cuenta al diseñar agonistas para atacar nAChR α7. [14]
Varios grupos amina cíclicos pueden actuar como el resto básico y la potencia permanece relativamente sin cambios, por ejemplo, aril piperazina , piperidina y morfolina . Se tolera una amina terciaria acíclica como resto básico, pero se toleran menos los grupos estéricos más grandes. [14]
Se sabe que muchos derivados de quinuclidina tales como quinuclidina amida son agonistas de α7 nAChR. Los estudios de SAR para la amida de quinuclidina han identificado factores que afectan la potencia y afinidad de estos agonistas. Se favorece la sustitución para en el anillo de quinuclidina y la configuración 3- (R) en la estereoquímica. Se observa una actividad mejorada cuando un anillo de 5 miembros se fusiona con un resto aromático. Se observa una mejora adicional cuando el anillo fusionado es capaz de suministrar resonancia electrónica al carbonilo de amida, mientras que la actividad disminuirá cuando el anillo fusionado contiene un átomo donante de enlace de hidrógeno. Se presume que la rigidez de la quinuclidina y la orientación ortogonal del puente de nitrógeno en relación con el grupo carbonilo de amida son importantes para la unión óptima. La estabilidad de algunos de los derivados de amida de quinuclidina más potentes en modelos in vitro de rata ha sido baja, sin embargo, al añadir un grupo metilo a la posición 2 del anillo de quinuclidina, la estabilidad ha aumentado considerablemente. [23]
Desarrollo de fármacos
El desarrollo de los agonistas nicotínicos del receptor de acetilcolina comenzó a principios de la década de 1990 después del descubrimiento de los efectos positivos de la nicotina en la memoria animal. [2] [3] El desarrollo de agonistas nicotínicos del receptor de acetilcolina ha avanzado mucho desde entonces. Los agonistas nicotínicos del receptor de acetilcolina están ganando cada vez más atención como candidatos a fármacos para múltiples trastornos del sistema nervioso central, como la enfermedad de Alzheimer , la esquizofrenia , el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) y la adicción a la nicotina . [24] [25] Los receptores nicotínicos de acetilcolina son receptores que se encuentran en el sistema nervioso central , el sistema nervioso periférico y los músculos esqueléticos. Son canales iónicos controlados por ligando con sitios de unión para acetilcolina y otros agonistas . Cuando los agonistas se unen a un receptor , estabilizan el estado abierto del canal iónico permitiendo la entrada de cationes . [8]
En 2009 había al menos cinco medicamentos en el mercado que afectan a los receptores nicotínicos de acetilcolina.
Carbamatos de quinuclidina | Amidas de quinuclidina | Éteres de quinuclidina |
Productos de agonistas nicotínicos
Ingrediente activo | Nombre del producto | Nombre químico | Forma farmaceutica | Propiedades farmacodinámicas | Uso terapéutico | Estructura |
---|---|---|---|---|---|---|
Tartrato de vareniclina | Champix, Chantix | 7,8,9,10-tetrahidro-6,10-metano-6H-pirazino [2,3-h] [3] benzazepina [25] | Comprimido recubierto con película | Agonista parcial del receptor nicotínico de acetilcolina, subtipo α 4 β 2 [26] | Tratamiento de la dependencia del tabaco [26] | |
Bromhidrato de galantamina | Reminyl, Nivalin, Razadyne y Razadyn ER | 4a, 5,9,10,11,12-hexahidro-3-metoxi-11-metil-6H-benzofuro [3a, 3,2-ef] [2] -benzazepin-6-ol [27] | Cápsula de liberación sostenida, tableta recubierta con película, solución oral | Inhibidor de la colinesterasa y agonista no competitivo del receptor nicotínico de acetilcolina [3] | Tratamiento de la demencia causada por la enfermedad de Alzheimer [28] | |
Nicotina | Nicorette , Nicotinell, Niquitin, Boots NicAssist, Commit, Habitrol, Nicoderm CQ, Nicotrol, Thrive | 3 - [(2S) -1-metilpirrolidin-2-il] piridina | Parche transdérmico, goma de mascar, inhalador, aerosol nasal, pastilla, microtab y se encuentra naturalmente en el tabaco. | Agonista del receptor nicotínico, [29] tanto tipo ganglio como α 4 β 2 [30] | Tratamiento de la dependencia del tabaco [31] | |
Carbacol | Miostat | 2 - [(aminocarbonil) oxi] -N, N, N-trimetiletanaminio | Solución intraocular | Agonista colinérgico [32] | Tratamiento del glaucoma | |
Cloruro de suxametonio (cloruro de succinilcolina) | Anectina, cloruro de quelicina suxametonio | 2,2 '- [(1,4-dioxobutano-1,4-diil) bis (oxi)] bis (N, N, N-trimetiletanaminio) | Inyección intravenosa o intramuscular | Agente bloqueador neuromuscular despolarizante [33] | Relajante muscular de acción corta [34] | |
Epibatidina | No enlistado | 2- (6-cloropiridin-3-il) -7-azabiciclo [2.2.1] heptano | No enlistado | Agonista del receptor nicotínico de acetilcolina [35] | No se usa como droga |
Otros agonistas nicotínicos, aunque generalmente con un uso clínico limitado, incluyen:
- lobelina , un agonista de los receptores nicotínicos de tipo ganglio y también afecta a las terminales nerviosas sensoriales [30]
- epibatidina , un agonista de tipo Ganglio , α4β2 y a7 receptores [30]
- el decametonio causa un bloqueo de despolarización en los receptores de tipo muscular , de manera similar al suxametonio [30]
Actividad nicotínica versus muscarínica
Comparación de agonistas colinérgicos [36] | ||||
---|---|---|---|---|
Sustancia | Especificidad del receptor | Hidrólisis por acetilcolinesterasa | Comentarios | |
Muscarínico | Nicotínico | |||
Colina | +++ | +++ | ++ | Nutriente esencial |
Acetilcolina | +++ | +++ | +++ | Ligando endógeno |
Carbacol | ++ | +++ | - | Utilizado en el tratamiento del glaucoma. |
Metacolina | +++ | + | ++ | |
Bethanecol | +++ | - | - | Se utiliza en hipotonía vesical y gastrointestinal. |
Muscarina | +++ | - | - | Alcaloide natural que se encuentra en ciertos hongos. Causa de la intoxicación por hongos |
Nicotina | - | +++ | - | Alcaloide natural que se encuentra en la planta del tabaco . |
Pilocarpina | ++ | - | - | Utilizado en glaucoma |
Oxotremorina | ++ | - | - |
Estado actual
Actualmente, la investigación y el diseño de fármacos con agonistas del receptor de nicotina están destinados al tratamiento de múltiples enfermedades y trastornos del SNC.
Targacept tiene tres candidatos a fármacos que se encuentran en ensayos clínicos ; AZD3480 (TC-1734) para el TDAH que se encuentra actualmente en ensayos clínicos de fase II, AZD1446 (TC-6683) para la enfermedad de Alzheimer en colaboración con AstraZeneca y TC-5619 para las disfunciones cognitivas en la esquizofrenia.
Los productos farmacéuticos de memoria con su socio Roche tienen un candidato a fármaco, MEM 3454 (RG3487), un agonista parcial del receptor nicotínico α7 , para la enfermedad de Alzheimer. [37] [38]
Abbott Laboratories, en asociación con NeuroSearch, tiene dos fármacos candidatos en ensayos clínicos, ABT-894 , un agonista selectivo del receptor de nicotina α4β2, para el TDAH y ABT-560 , un modulador neuronal del receptor nicotínico, que fue seleccionado por Abbott en 2006 como un nuevo candidato de desarrollo. para disfunciones cognitivas. [39]
Los productos farmacéuticos EnVivo tienen un fármaco candidato en ensayos clínicos, EVP-6124, un agonista selectivo del receptor de nicotina α7 para la enfermedad de Alzheimer y la esquizofrenia y un compuesto de seguimiento, EVP-4473, que ha completado con éxito el desarrollo preclínico . [40]
Ver también
- Receptor muscarínico de acetilcolina
- Agonista muscarínico
- Antagonista muscarínico
- Receptor nicotínico de acetilcolina
- Antagonista nicotínico
- Fármaco parasimpaticomimético
Referencias
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enlaces externos
Medios relacionados con agonistas nicotínicos en Wikimedia Commons
- nicotínicos + agonistas en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- Lista de agentes de MeSH 82018722