La vía de señalización Notch es un sistema de señalización celular altamente conservado presente en la mayoría de los animales. [1] Los mamíferos poseen cuatro receptores de muesca diferentes , denominados NOTCH1 , NOTCH2 , NOTCH3 y NOTCH4 . [2] El receptor notch es una proteína receptora transmembrana de un solo paso . Es un heterooligómero compuesto por una gran porción extracelular , que se asocia en un calcio dependiente, no covalenteinteracción con una porción más pequeña de la proteína de muesca compuesta por una región extracelular corta, un solo paso transmembrana y una pequeña región intracelular . [3]
La señalización Notch promueve la señalización proliferativa durante la neurogénesis , y Numb inhibe su actividad para promover la diferenciación neuronal. Desempeña un papel importante en la regulación del desarrollo embrionario.
Descubrimiento
En 1914, John S. Dexter notó la aparición de una muesca en las alas de la mosca de la fruta Drosophila melanogaster . Los alelos del gen fueron identificados en 1917 por el biólogo evolutivo estadounidense Thomas Hunt Morgan . [4] [5] Su análisis molecular y secuenciación fue realizado de forma independiente en la década de 1980 por Spyros Artavanis-Tsakonas y Michael W. Young . [6] [7] Los alelos de los dos genes Notch de C. elegans se identificaron en función de los fenotipos de desarrollo: lin-12 [8] y glp-1 . [9] [10] La clonación y secuencia parcial de lin-12 se informó al mismo tiempo que Drosophila Notch por Iva Greenwald. [11]
Mecanismo de acción
La proteína Notch atraviesa la membrana celular , con una parte adentro y otra afuera. Las proteínas de ligando que se unen al dominio extracelular inducen la escisión proteolítica y la liberación del dominio intracelular, que ingresa al núcleo celular para modificar la expresión génica . [12]
El modelo de escisión se propuso por primera vez en 1993 sobre la base del trabajo realizado con Drosophila Notch y C. elegans lin-12 , [13] [14] informado por la primera mutación oncogénica que afecta a un gen Notch humano. [15] La evidencia convincente para este modelo fue proporcionada en 1998 por análisis in vivo en Drosophila por Gary Struhl [16] y en cultivo celular por Raphael Kopan. [17] Aunque este modelo fue inicialmente cuestionado, [1] las pruebas a favor del modelo eran irrefutables en 2001. [18] [19]
El receptor normalmente se activa mediante el contacto directo de célula a célula, en el que las proteínas transmembrana de las células en contacto directo forman los ligandos que se unen al receptor notch. La unión de Notch permite que los grupos de células se organicen de tal manera que, si una célula expresa un rasgo dado, esto puede desactivarse en las células vecinas mediante la señal de muesca intercelular. De esta manera, los grupos de células se influyen entre sí para formar grandes estructuras. Por lo tanto, los mecanismos de inhibición lateral son clave para la señalización de Notch. lin-12 y Notch median las decisiones sobre el destino de las células binarias, y la inhibición lateral implica mecanismos de retroalimentación para amplificar las diferencias iniciales. [18]
La cascada Notch consta de ligandos Notch y Notch , así como proteínas intracelulares que transmiten la señal de notch al núcleo de la célula. Se descubrió que la familia de receptores Notch / Lin-12 / Glp-1 [20] participa en la especificación de los destinos celulares durante el desarrollo en Drosophila y C. elegans . [21]
El dominio intracelular de Notch forma un complejo con CBF1 y Mastermind para activar la transcripción de genes diana. Se ha determinado la estructura del complejo. [22] [23]
Función
La vía de señalización Notch es importante para la comunicación célula-célula, que involucra mecanismos de regulación de genes que controlan múltiples procesos de diferenciación celular durante la vida embrionaria y adulta. La señalización de Notch también tiene un papel en los siguientes procesos:
- función y desarrollo neuronal [24] [25] [26] [27]
- estabilización del destino endotelial arterial y angiogénesis [28]
- regulación de los eventos cruciales de comunicación celular entre el endocardio y el miocardio durante la formación del desarrollo y la diferenciación primordial y ventricular de la válvula [29]
- homeostasis de la válvula cardíaca , así como implicaciones en otros trastornos humanos que involucran el sistema cardiovascular [30]
- especificación oportuna del linaje celular del páncreas endocrino y exocrino [31]
- influir en las decisiones binarias del destino de las células que deben elegir entre los linajes secretora y absortiva en el intestino [32]
- expansión del compartimento de células madre hematopoyéticas durante el desarrollo óseo y participación en el compromiso con el linaje osteoblástico , lo que sugiere un posible papel terapéutico de la muesca en la regeneración ósea y la osteoporosis [33]
- expansión de las células endoteliales hemogénicas junto con el eje de señalización que implica la señalización de Hedgehog y Scl [34]
- Compromiso del linaje de células T del precursor linfoide común [35]
- regulación de la decisión del destino celular en las glándulas mamarias en varias etapas de desarrollo distintas [36]
- posiblemente algunos mecanismos no nucleares, como el control del citoesqueleto de actina a través de la tirosina quinasa Abl [37]
- Regulación de la decisión mitótica / meiótica en la línea germinal de C. elegans [9]
La señalización de Notch está desregulada en muchos cánceres, [38] y la señalización de Notch defectuosa está implicada en muchas enfermedades, como T-ALL (leucemia linfoblástica aguda de células T), [39] CADASIL ( Arteriopatía cerebral autosómica dominante con infartos subcorticales y leucoencefalopatía ), esclerosis múltiple (EM), tetralogía de Fallot , síndrome de Alagille y muchas otras enfermedades.
Se ha demostrado que la inhibición de la señalización de notch tiene efectos antiproliferativos sobre la leucemia linfoblástica aguda de células T en células cultivadas y en un modelo de ratón. [40] [41] [42] También se ha encontrado que Rex1 tiene efectos inhibidores sobre la expresión de notch en células madre mesenquimales , previniendo la diferenciación. [43]
Ruta
La maduración del receptor de muesca implica la escisión en el lado extracelular prospectivo durante el tráfico intracelular en el complejo de Golgi. [44] Esto da como resultado una proteína bipartita, compuesta por un gran dominio extracelular vinculado al dominio transmembrana e intracelular más pequeño. La unión del ligando promueve dos eventos de procesamiento proteolítico; como resultado de la proteólisis, el dominio intracelular se libera y puede entrar en el núcleo para participar en otras proteínas de unión al ADN y regular la expresión génica.
Notch y la mayoría de sus ligandos son proteínas transmembrana, por lo que las células que expresan los ligandos normalmente deben estar adyacentes a la célula que expresa notch para que se produzca la señalización. [ cita requerida ] Los ligandos de muesca también son proteínas transmembrana de un solo paso y son miembros de la familia de proteínas DSL (Delta / Serrate / LAG-2). En Drosophila melanogaster (la mosca de la fruta), hay dos ligandos llamados Delta y Serrate . En los mamíferos, los nombres correspondientes son similares a Delta y Jagged . En los mamíferos existen múltiples ligandos de tipo Delta y Jagged, así como posiblemente una variedad de otros ligandos, como F3 / contactina. [37]
En el nematodo C. elegans , dos genes codifican proteínas homólogas, glp-1 y lin-12 . Ha habido al menos un informe que sugiere que algunas células pueden enviar procesos que permiten que se produzca la señalización entre células que están separadas por cuatro o cinco diámetros de célula. [ cita requerida ]
El dominio extracelular de la muesca se compone principalmente de pequeños motivos ricos en cistina llamados repeticiones similares a EGF . [45]
La muesca 1, por ejemplo, tiene 36 de estas repeticiones. Cada repetición de tipo EGF está compuesta por aproximadamente 40 aminoácidos y su estructura está definida en gran parte por seis residuos de cisteína conservados que forman tres enlaces disulfuro conservados. Cada repetición de tipo EGF puede modificarse mediante glucanos unidos a O en sitios específicos. [46] Un O -glucosa azúcar se puede añadir entre el primer y segundo conservadas cisteínas, y un O -fucose se puede añadir entre la segunda y tercera cisteínas conservadas. Estos azúcares se añaden por una, que aún no identificado O -glucosyltransferase (excepto para Rumi ), y proteína de GDP-fucosa O -fucosyltransferase 1 ( POFUT1 ), respectivamente. La adición de O- fucosa por POFUT1 es absolutamente necesaria para la función de muesca y, sin la enzima para agregar O- fucosa, todas las proteínas de muesca no funcionan correctamente. Hasta ahora, la manera en que la glicosilación de la muesca afecta la función no se comprende completamente.
La O- glucosa en la muesca se puede alargar aún más a un trisacárido con la adición de dos azúcares xilosa por xilosiltransferasas , y la O- fucosa se puede alargar a un tetrasacárido mediante la adición ordenada de un azúcar N-acetilglucosamina (GlcNAc) por un N -Acetilglucosaminiltransferasa llamada Fringe , la adición de una galactosa por una galactosiltransferasa y la adición de un ácido siálico por una sialiltransferasa . [47]
Para agregar otro nivel de complejidad, en los mamíferos hay tres transferasas Fringe GlcNAc, denominadas franja lunática, franja maníaca y franja radical. Estas enzimas son responsables de algo llamado "efecto marginal" en la señalización de la muesca. [48] Si Fringe agrega una GlcNAc al azúcar O -fucosa, se producirá la posterior adición de una galactosa y ácido siálico. En presencia de este tetrasacárido, la muesca señala fuertemente cuando interactúa con el ligando Delta, pero ha inhibido notablemente la señalización cuando interactúa con el ligando Jagged. [49] No se comprenden claramente los medios por los cuales esta adición de azúcar inhibe la señalización a través de un ligando y potencia la señalización a través de otro.
Una vez que el dominio extracelular de la muesca interactúa con un ligando, una metaloproteasa de la familia ADAM llamada ADAM10, escinde la proteína de la muesca justo fuera de la membrana. [50] Esto libera la porción extracelular de la muesca (NECD), que continúa interactuando con el ligando. El ligando más el dominio extracelular de la muesca es luego endocitosado por la célula que expresa el ligando. Puede haber efectos de señalización en la célula que expresa el ligando después de la endocitosis; esta parte de la señalización de muescas es un tema de investigación activa. [ cita requerida ] Después de esta primera escisión, una enzima llamada γ-secretasa (que está implicada en la enfermedad de Alzheimer ) escinde la parte restante de la proteína notch justo dentro de la valva interna de la membrana celular de la célula que expresa notch. Esto libera el dominio intracelular de la proteína notch (NICD), que luego se mueve al núcleo , donde puede regular la expresión génica activando el factor de transcripción CSL . Originalmente se pensó que estas proteínas CSL suprimían la transcripción de la diana Notch. Sin embargo, investigaciones posteriores mostraron que, cuando el dominio intracelular se une al complejo, cambia de represor a activador de la transcripción. [51] Otras proteínas también participan en la porción intracelular de la cascada de señalización de la muesca. [52]
Interacciones de ligando
La señalización de Notch se inicia cuando los receptores Notch de la superficie celular se acoplan a ligandos presentados en trans en células opuestas . A pesar del tamaño expansivo del dominio extracelular de Notch, se ha demostrado que los dominios 11 y 12 de EGF son los determinantes críticos para las interacciones con Delta. [53] Estudios adicionales han implicado regiones fuera de Notch EGF11-12 en la unión de ligandos. Por ejemplo, Notch EGF dominio 8 juega un papel en el reconocimiento selectivo de Serrate / Jagged [54] y los dominios EGF 6-15 son necesarios para la señalización máxima tras la estimulación del ligando. [55] Una estructura cristalina de las regiones de interacción de Notch1 y Delta-like 4 (Dll4) proporcionó una visualización a nivel molecular de las interacciones Notch-ligando, y reveló que los dominios N-terminal MNNL (o C2) y DSL de los ligandos se unen a Notch EGF dominios 12 y 11, respectivamente. [56] La estructura Notch1-Dll4 también iluminó un papel directo para las fracciones de glucosa y fucosa unidas a Notch O en el reconocimiento de ligandos, y racionalizó un mecanismo estructural para la sintonización de la señalización Notch mediada por glucanos. [56]
Embriogénesis
La vía de señalización Notch juega un papel importante en la comunicación célula-célula y regula aún más el desarrollo embrionario.
Polaridad embrionaria
Se requiere señalización de muesca en la regulación de polaridad. Por ejemplo, los experimentos de mutación han demostrado que la pérdida de la señalización de Notch provoca una polaridad anteroposterior anormal en los somitas . [57] Además, la señalización de Notch es necesaria durante la determinación de asimetría izquierda-derecha en vertebrados. [58]
Los primeros estudios en el organismo modelo de nematodos C. elegans indican que la señalización de Notch tiene un papel importante en la inducción del mesodermo y la determinación del destino celular. [9] Como se mencionó anteriormente, C. elegans tiene dos genes que codifican homólogos de Notch parcialmente funcionalmente redundantes, glp-1 y lin-12 . [59] Durante C. elegans, GLP-1, el homólogo de C. elegans Notch, interactúa con APX-1, el homólogo Delta de C. elegans. Esta señalización entre blastómeros particulares induce la diferenciación del destino celular y establece el eje dorsal-ventral. [60]
Somitogénesis
La señalización de Notch es fundamental para la somitogénesis . En 1995, se demostró que Notch1 era importante para coordinar la segmentación de somitas en ratones. [61] Otros estudios identificaron el papel de la señalización Notch en el reloj de segmentación. Estos estudios plantearon la hipótesis de que la función principal de la señalización Notch no actúa en una célula individual, sino que coordina los relojes de las células y los mantiene sincronizados. Esta hipótesis explica el papel de la señalización de Notch en el desarrollo de la segmentación y ha sido apoyada por experimentos en ratones y peces cebra. [62] [63] [64] Los experimentos con ratones mutantes Delta1 que muestran somitogénesis anormal con pérdida de polaridad anterior / posterior sugieren que la señalización de Notch también es necesaria para el mantenimiento de los bordes somitas. [61]
Durante la somitogénesis , un oscilador molecular en las células del mesodermo paraxial dicta la tasa precisa de formación de somitas. Se ha propuesto un modelo de reloj y frente de onda para determinar espacialmente la ubicación y los límites entre los somitas . Este proceso está muy regulado, ya que los somitas deben tener el tamaño y el espaciamiento correctos para evitar malformaciones dentro del esqueleto axial que potencialmente pueden conducir a una disostosis espondilocostal . Varios componentes clave de la vía de señalización Notch ayudan a coordinar los pasos clave en este proceso. En ratones, las mutaciones en Notch1, Dll1 o Dll3, Lfng o Hes7 dan como resultado una formación anormal de somitas. De manera similar, en humanos, se ha observado que las siguientes mutaciones conducen al desarrollo de disostosis espondilocostal: DLL3, LFNG o HES7. [sesenta y cinco]
Diferenciación epidérmica
Se sabe que la señalización de la muesca ocurre dentro de las células diferenciadas ciliadas que se encuentran en las primeras capas epidérmicas durante el desarrollo temprano de la piel. [66] Además, se ha descubierto que la presenilina-2 funciona junto con ARF4 para regular la señalización de Notch durante este desarrollo. [67] Sin embargo, queda por determinar si la gamma-secretasa tiene un papel directo o indirecto en la modulación de la señalización de Notch.
Desarrollo y función del sistema nervioso central
Los primeros hallazgos sobre la señalización de Notch en el desarrollo del sistema nervioso central (SNC) se realizaron principalmente en Drosophila con experimentos de mutagénesis . Por ejemplo, el hallazgo de que un fenotipo letal embrionario en Drosophila se asoció con la disfunción de Notch [68] indicó que las mutaciones de Notch pueden conducir al fracaso de la segregación de células neurales y epidérmicas en los embriones de Drosophila tempranos . En la última década, los avances en las técnicas de mutación y desactivación permitieron investigar la vía de señalización de Notch en modelos de mamíferos, especialmente en roedores.
Se descubrió que la vía de señalización Notch es fundamental principalmente para el mantenimiento y la autorrenovación de las células progenitoras neuronales (NPC). En los últimos años, también se han encontrado otras funciones de la vía Notch, incluida la especificación de las células gliales , [69] [70] el desarrollo de neuritas , [71] así como el aprendizaje y la memoria. [72]
Diferenciación de células neuronales
La vía Notch es esencial para mantener los NPC en el cerebro en desarrollo. La activación de la vía es suficiente para mantener los NPC en un estado de proliferación, mientras que las mutaciones de pérdida de función en los componentes críticos de la vía causan diferenciación neuronal precoz y agotamiento de NPC. [25] Los moduladores de la señal de Notch, por ejemplo, la proteína Numb son capaces de antagonizar los efectos de Notch, lo que resulta en la detención del ciclo celular y la diferenciación de NPC. [73] [74] Por el contrario, la vía del factor de crecimiento de fibroblastos promueve la señalización Notch para mantener las células madre de la corteza cerebral en el estado proliferativo, lo que equivale a un mecanismo que regula el crecimiento de la superficie cortical y, potencialmente, la girificación . [75] [76] De esta manera, la señalización Notch controla la autorrenovación del NPC así como la especificación del destino de la celda.
Se ha demostrado que una rama no canónica de la vía de señalización de Notch que implica la fosforilación de STAT3 en el residuo de serina en la posición del aminoácido 727 y el posterior aumento de la expresión de Hes3 ( STAT3-Ser / Hes3 Signaling Axis ) regula el número de NPC en cultivo. y en el cerebro de un roedor adulto. [77]
En roedores adultos y en cultivo celular, Notch3 promueve la diferenciación neuronal, teniendo un papel opuesto a Notch1 / 2. [78] Esto indica que los receptores Notch individuales pueden tener funciones divergentes, según el contexto celular.
Desarrollo de neuritas
Los estudios in vitro muestran que Notch puede influir en el desarrollo de neuritas . [71] In vivo , la deleción del modulador de señalización Notch, Numb, altera la maduración neuronal en el cerebelo en desarrollo, [79] mientras que la deleción de Numb altera la arborización axonal en los ganglios sensoriales. [80] Aunque el mecanismo subyacente a este fenómeno no está claro, estos hallazgos juntos sugieren que la señalización de Notch podría ser crucial en la maduración neuronal.
Gliogénesis
En la gliogénesis , Notch parece tener un papel instructivo que puede promover directamente la diferenciación de muchos subtipos de células gliales . [69] [70] Por ejemplo, la activación de la señalización Notch en la retina favorece la generación de células de la glía de Muller a expensas de las neuronas, mientras que la señalización reducida de Notch induce la producción de células ganglionares, provocando una reducción en el número de glía de Muller. [25]
Función cerebral adulta
Además de su papel en el desarrollo, la evidencia muestra que la señalización de Notch también está involucrada en la apoptosis neuronal, la retracción de neuritas y la neurodegeneración del accidente cerebrovascular isquémico en el cerebro [81]. Además de las funciones de desarrollo, las proteínas Notch y los ligandos se expresan en las células del adulto. sistema nervioso, [82] lo que sugiere un papel en la plasticidad del SNC a lo largo de la vida. Los ratones adultos heterocigotos para mutaciones en Notch1 o Cbf1 tienen déficits en el aprendizaje espacial y la memoria. [72] Se observan resultados similares en experimentos con presenilinas 1 y 2, que median la escisión intramembranosa de Notch. Para ser específicos, la deleción condicional de presenilinas a las 3 semanas después del nacimiento en las neuronas excitadoras causa déficits de aprendizaje y memoria, disfunción neuronal y neurodegeneración gradual. [83] Varios inhibidores de la gamma secretasa que se sometieron a ensayos clínicos en humanos en pacientes con enfermedad de Alzheimer y DCL dieron como resultado un empeoramiento estadísticamente significativo de la cognición en relación con los controles, que se cree que se debe a su efecto incidental sobre la señalización de Notch. [84]
Desarrollo cardiovascular
La vía de señalización Notch es un componente crítico de la formación y morfogénesis cardiovascular tanto en el desarrollo como en la enfermedad. Es necesario para la selección de las células del tallo y la punta endotelial durante la angiogénesis de la germinación . [85]
Desarrollo cardiaco
La vía de la señal de Notch juega un papel crucial en al menos tres procesos de desarrollo cardíaco: desarrollo del canal auriculoventricular, desarrollo del miocardio y desarrollo del tracto de salida cardíaco (OFT). [86]
Desarrollo del canal auriculoventricular (AV)
- Formación de límites AV
- La señalización de la muesca puede regular la formación del límite auriculoventricular entre el canal AV y el miocardio de la cámara.
Los estudios han revelado que tanto la pérdida como la ganancia de función de la vía Notch dan como resultado defectos en el desarrollo del canal AV. [86] Además, los genes diana de Notch HEY1 y HEY2 están involucrados en la restricción de la expresión de dos proteínas reguladoras críticas del desarrollo, BMP2 y Tbx2, en el canal AV. [87] [88]
- Transición epitelial-mesenquimal AV (EMT)
- La señalización de la muesca también es importante para el proceso de AV EMT , que se requiere para la maduración del canal AV. Después de la formación del límite del canal AV, un subconjunto de células endocárdicas que recubren el canal AV se activan mediante señales que emanan del miocardio y por vías de señalización interendocárdicas para someterse a EMT. [86] La deficiencia de Notch1 da como resultado una inducción defectuosa de EMT. Se ven muy pocas células migratorias y estas carecen de morfología mesenquimatosa. [89] Notch puede regular este proceso activando la expresión de la metaloproteinasa 2 de la matriz (MMP2) o inhibiendo la expresión del endotelio vascular (VE) -cadherina en el endocardio del canal AV [90] mientras se suprime la vía del VEGF a través del VEGFR2. [91] En los mutantes dirigidos a RBPJk / CBF1, el desarrollo de la válvula cardíaca se ve gravemente alterado, presumiblemente debido a una maduración y señalización endocárdicas defectuosas. [89]
Desarrollo ventricular
- Algunos estudios en Xenopus [92] y en células madre embrionarias de ratón [93] indican que el compromiso y la diferenciación cardiomiogénicos requieren inhibición de la señalización de Notch. La señalización de Notch activa es necesaria en el endocardio ventricular para el desarrollo adecuado de las trabéculas después de la especificación del miocardio mediante la regulación de la expresión de BMP10 , NRG1 y Ephrin B2. [29] La señalización de Notch mantiene la proliferación de cardiomiocitos inmaduros en mamíferos [94] [95] [96] y pez cebra. [97]
- También se demostró que el efector aguas abajo de la señalización Notch, HEY2, es importante en la regulación del desarrollo ventricular por su expresión en el tabique interventricular y las células endocárdicas de las almohadillas cardíacas . [98] La deleción de HEY2 específica de células de músculo liso y cardiomiocitos da como resultado contractilidad cardíaca deteriorada, ventrículo derecho malformado y defectos del tabique ventricular. [99]
Desarrollo del tracto de salida ventricular
- Durante el desarrollo del arco aórtico y las arterias del arco aórtico, los receptores Notch, los ligandos y los genes diana muestran un patrón de expresión único. [100] Cuando se bloqueó la vía Notch, no se produjo la inducción de la expresión del marcador de células del músculo liso vascular , lo que sugiere que Notch participa en la diferenciación de las células de la cresta neural cardíaca en células vasculares durante el desarrollo del tracto de salida.
Angiogénesis
Las células endoteliales utilizan la vía de señalización Notch para coordinar los comportamientos celulares durante el brote de los vasos sanguíneos que se produce al brotar la angiogénesis . [101] [102] [103] [104]
La activación de Notch tiene lugar principalmente en células "conectoras" y células que recubren vasos sanguíneos estables permeables a través de la interacción directa con el ligando Notch, ligando 4 similar a Delta (Dll4), que se expresa en las células de la punta endotelial. [105] La señalización de VEGF, que es un factor importante para la migración y proliferación de células endoteliales, [106] puede regularse negativamente en células con señalización Notch activada al reducir los niveles de transcripción del receptor de Vegf. [107] Los embriones de pez cebra que carecen de señalización Notch exhiben expresión ectópica y persistente del ortólogo de pez cebra de VEGF3, flt4, dentro de todas las células endoteliales, mientras que la activación de Notch reprime completamente su expresión. [108]
La señalización de Notch puede usarse para controlar el patrón de brotación de los vasos sanguíneos durante la angiogénesis. Cuando las células dentro de un recipiente de patente se exponen a la señalización de VEGF , solo un número restringido de ellas inicia el proceso angiogénico. Vegf es capaz de inducir la expresión de DLL4 . A su vez, las células que expresan DLL4 regulan negativamente los receptores Vegf en las células vecinas a través de la activación de Notch, evitando así su migración al brote en desarrollo. Asimismo, durante el propio proceso de germinación, el comportamiento migratorio de las células conectoras debe limitarse para mantener una conexión patente con el vaso sanguíneo original. [105]
Desarrollo endocrino
Durante el desarrollo, el endodermo y el ectodermo definitivos se diferencian en varios linajes epiteliales gastrointestinales, incluidas las células endocrinas. Muchos estudios han indicado que la señalización de Notch tiene un papel importante en el desarrollo endocrino.
Desarrollo pancreático
La formación del páncreas a partir del endodermo comienza en el desarrollo temprano. La expresión de elementos de la vía de señalización de Notch se ha encontrado en el páncreas en desarrollo, lo que sugiere que la señalización de Notch es importante en el desarrollo pancreático. [109] [110] La evidencia sugiere que la señalización de Notch regula el reclutamiento progresivo de tipos de células endocrinas a partir de un precursor común, [111] actuando a través de dos posibles mecanismos. Una es la "inhibición lateral", que especifica algunas células para un destino primario pero otras para un destino secundario entre las células que tienen el potencial de adoptar el mismo destino. La inhibición lateral es necesaria para muchos tipos de determinación del destino celular. Aquí, podría explicar la distribución dispersa de células endocrinas dentro del epitelio pancreático. [112] Un segundo mecanismo es el "mantenimiento supresor", que explica el papel de la señalización de Notch en la diferenciación del páncreas. Se cree que el factor de crecimiento de fibroblastos 10 es importante en esta actividad, pero los detalles no están claros. [113] [114]
Desarrollo intestinal
El papel de la señalización Notch en la regulación del desarrollo intestinal se ha indicado en varios informes. Las mutaciones en elementos de la vía de señalización Notch afectan las primeras decisiones sobre el destino de las células intestinales durante el desarrollo del pez cebra. [115] El análisis transcripcional y los experimentos de ganancia de función revelaron que la señalización de Notch se dirige a Hes1 en el intestino y regula una decisión del destino de las células binarias entre el destino de las células adsortivas y secretoras. [115]
Desarrollo óseo
Los primeros estudios in vitro han encontrado que la vía de señalización de Notch funciona como un regulador a la baja en la osteoclastogénesis y la osteoblastogénesis . [116] Notch1 se expresa en el área de condensación mesenquimatosa y posteriormente en los condrocitos hipertróficos durante la condrogénesis. [117] La sobreexpresión de la señalización de Notch inhibe la diferenciación de osteoblastos inducida por la proteína morfogenética 2 ósea. En general, la señalización de Notch tiene un papel importante en el compromiso de las células mesenquimales con el linaje osteoblástico y proporciona un posible enfoque terapéutico para la regeneración ósea. [33]
Desarrollo del sistema respiratorio
Notch está implicado en el desarrollo de alvéolos en el pulmón . [118]
Cáncer
Papel de la señalización de Notch en la leucemia
La señalización de Notch aberrante es un factor determinante de la leucemia linfoblástica aguda de células T (LLA-T) [119] y está mutada en al menos el 65% de todos los casos de LLA-T. [120] La señalización de Notch puede activarse por mutaciones en Notch mismo, inactivando mutaciones en FBXW7 (un regulador negativo de Notch1), o raramente por translocación t (7; 9) (q34; q34.3). En el contexto de T-ALL, la actividad de Notch coopera con lesiones oncogénicas adicionales como c-MYC para activar vías anabólicas como la biosíntesis de ribosomas y proteínas promoviendo así el crecimiento de células leucémicas. [121]
Inhibidores de muesca
La participación de la señalización de Notch en muchos cánceres ha llevado a la investigación de inhibidores de notch (especialmente inhibidores de gamma-secretasa ) como tratamientos contra el cáncer que se encuentran en diferentes fases de ensayos clínicos. [2] [122] A partir de 2013[actualizar]al menos 7 inhibidores de la muesca estaban en ensayos clínicos. [123] MK-0752 ha dado resultados prometedores en un ensayo clínico inicial para el cáncer de mama. [124] Los estudios preclínicos mostraron efectos beneficiosos de los inhibidores de la gamma-secretasa en la endometriosis , [125] una enfermedad caracterizada por una mayor expresión de los componentes de la vía de la muesca. [126] [127]
Señalización Notch sintética
Es posible diseñar receptores Notch sintéticos reemplazando el receptor extracelular y los dominios transcripcionales intracelulares con otros dominios de elección. Esto permite a los investigadores seleccionar qué ligandos se detectan y qué genes se regulan positivamente en respuesta. Con esta tecnología, las células pueden informar o cambiar su comportamiento en respuesta al contacto con señales especificadas por el usuario, lo que facilita nuevas vías de investigación tanto básica como aplicada sobre la señalización célula-célula. [128] En particular, este sistema permite la ingeniería de múltiples vías sintéticas en una célula en paralelo. [129] [130]
Referencias
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enlaces externos
- Diagrama: vía de señalización de muesca en Homo sapiens
- Diagrama: señalización de Notch en Drosophila
- Netpath : un recurso curado de vías de transducción de señales en humanos
- Receptores Notch + en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- Síndrome de alagille