La novobiocina , también conocida como albamicina o cathomicina , es un antibiótico aminocumarínico producido por el actinomiceto Streptomyces niveus , que recientemente ha sido identificado como un sinónimo subjetivo de S. spheroides [1], un miembro del orden Actinobacteria . Otros antibióticos aminocumarínicos incluyen clorobiocina y cumermicina A1. [2] La novobiocina se informó por primera vez a mediados de la década de 1950 (entonces se llamaba estreptonivicina ). [3] [4]
Datos clinicos | |
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AHFS / Drugs.com | Nombres internacionales de medicamentos |
Vías de administración | intravenoso |
Código ATCvet | |
Datos farmacocinéticos | |
Biodisponibilidad | biodisponibilidad oral insignificante |
Metabolismo | excretado sin cambios |
Vida media de eliminación | 6 horas |
Excreción | renal |
Identificadores | |
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Número CAS | |
PubChem CID | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
CHEMBL | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
Tarjeta de información ECHA | 100.005.589 |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 31 H 36 N 2 O 11 |
Masa molar | 612,624 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
Punto de fusion | 152 a 156 ° C (306 a 313 ° F) (dec.) |
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(verificar) |
Uso clínico
Es activo contra Staphylococcus epidermidis y puede usarse para diferenciarlo de otros Staphylococcus saprophyticus coagulasa negativos , que son resistentes a la novobiocina, en cultivo.
Novobiocin fue autorizada para uso clínico bajo el nombre comercial Albamycin ( Pharmacia y Upjohn ) en la década de 1960. Su eficacia ha sido demostrada en ensayos clínicos y preclínicos . [5] [6] Desde entonces, la forma oral del medicamento se retiró del mercado debido a la falta de eficacia. [7] La novobiocina es un agente antiestafilocócico eficaz que se utiliza en el tratamiento de MRSA . [8]
Mecanismo de acción
Se ha examinado la base molecular de acción de la novobiocina y otros fármacos relacionados, clorobiocina y cumermicina A1 . [2] [9] [10] [11] [12] Las aminocoumarinas son inhibidores muy potentes de la ADN girasa bacteriana y actúan dirigiéndose a la subunidad GyrB de la enzima involucrada en la transducción de energía. La novobiocina, así como los otros antibióticos aminocumarínicos, actúan como inhibidores competitivos de la reacción de ATPasa catalizada por GyrB. La potencia de la novobiocina es considerablemente más alta que la de las fluoroquinolonas que también se dirigen a la ADN girasa , pero en un sitio diferente de la enzima. La subunidad GyrA está involucrada en la actividad de ligadura y corte del ADN.
Se ha demostrado que la novobiocina inhibe débilmente el extremo C de la proteína eucariota Hsp90 (IC50 micromolar alta). La modificación del andamio de novobiocina ha dado lugar a inhibidores de Hsp90 más selectivos. [13] También se ha demostrado que la novobiocina se une y activa el transportador de lipopolisacáridos Gram-negativo LptBFGC. [14] [15]
El bolsillo de unión a ATP de la polimerasa theta está bloqueado por novobiocina, lo que resulta en una pérdida de actividad de ATPasa. Esto da como resultado la pérdida de la unión de extremos mediada por microhomología como una vía para que las células deficientes en recombinación homóloga eviten los agentes que dañan el ADN. La acción de la novobiocina es singerística con los inhibidores de PARP para reducir el tamaño del tumor en un modelo de ratón. [dieciséis]
Estructura
La novobiocina es una aminocumarina. La novobiocina se puede dividir en tres entidades; un derivado del ácido benzoico, un residuo de cumarina y el azúcar novobiosa. [9] Los estudios cristalográficos de rayos X han encontrado que el complejo fármaco-receptor de novobiocina y ADN girasa muestra que el ATP y la novobiocina tienen sitios de unión superpuestos en la molécula de girasa. [17] La superposición de los sitios de unión de la cumarina y el ATP es consistente con que las aminocoumarinas sean inhibidores competitivos de la actividad de la ATPasa. [18]
Relación estructura-actividad
En experimentos de relación estructura-actividad , se encontró que la eliminación del grupo carbamoilo localizado en el azúcar novobiosa conduce a una disminución dramática en la actividad inhibidora de novobiocina. [18]
Biosíntesis
Este antibiótico aminocumarínico consta de tres sustituyentes principales. El resto de ácido 3-dimetilalil-4-hidroxibenzoico, conocido como anillo A, se deriva del prefenato y pirofosfato de dimetilalilo . El resto de aminocumarina, conocido como anillo B, se deriva de la L- tirosina. El componente final de la novobiocina es el derivado del azúcar L -noviosa, conocido como anillo C, que se deriva de la glucosa-1-fosfato. El grupo de genes biosintéticos para la novobiocina fue identificado por Heide y colaboradores en 1999 (publicado en 2000) de Streptomyces spheroides NCIB 11891. [19] Identificaron 23 marcos de lectura abiertos putativos (ORF) y más de 11 ORF que pueden desempeñar un papel en la novobiocina biosíntesis.
La biosíntesis del anillo A (ver Fig. 1 ) comienza con el prefenato, que es un derivado de la vía biosintética del ácido shikímico . La enzima NovF cataliza la descarboxilación del prefenato mientras reduce simultáneamente el fosfato de dinucleótido de nicotinamida y adenina (NADP + ) para producir NADPH . A continuación, NovQ cataliza la sustitución electrofílica del anillo de fenilo con pirofosfato de dimetilalilo (DMAPP), también conocido como prenilación. [20] DMAPP puede provenir de la vía del ácido mevalónico o de la vía biosintética de la desoxilulosa. A continuación, la molécula de 3-dimetilalil-4-hidroxibenzoato se somete a dos descarboxilaciones oxidativas mediante NovR y oxígeno molecular. [21] NovR es una oxigenasa de hierro no hemo con una catálisis bifuncional única. En la primera etapa, ambos oxígenos se incorporan del oxígeno molecular, mientras que en la segunda etapa solo se incorpora uno según se determina mediante estudios de marcaje isotópico. Esto completa la formación del anillo A.
La biosíntesis del anillo B (ver Fig. 2 ) comienza con el aminoácido natural L- tirosina . A continuación, este se adenila y se tioesterifica en la proteína portadora de peptidilo (PCP) de NovH por el ATP y el propio NovH. [22] NovI luego modifica aún más esta molécula unida a PCP oxidando la posición β usando NADPH y oxígeno molecular. NovJ y NovK forman un heterodímero de J2K2 que es la forma activa de esta oxigenasa bencílica. [23] Este proceso utiliza NADP + como un aceptor de hidruro en la oxidación del β-alcohol. Esta cetona preferirá existir en su tautómero enólico en solución. A continuación, una proteína aún no identificada cataliza la oxidación selectiva del benceno (como se muestra en la Fig. 2). Tras la oxidación, este intermedio se lactonizará espontáneamente para formar el anillo aromático B y perderá NovH en el proceso.
La biosíntesis de L -noviosa (anillo C) se muestra en la Fig.3 . Este proceso comienza con glucosa-1-fosfato donde NovV toma dTTP y reemplaza el grupo fosfato con un grupo dTDP. NovT luego oxida el grupo 4-hidroxi usando NAD + . NovT también logra una deshidroxilación de la posición 6 del azúcar. Luego, NovW epimeriza la posición 3 del azúcar. [24] La metilación de la posición 5 se logra mediante NovU y S-adenosil metionina (SAM). Finalmente, NovS reduce la posición 4 nuevamente para lograr la epimerización de esa posición a partir de la glucosa-1-fosfato inicial usando NADH .
Los anillos A, B y C se acoplan y modifican para dar la molécula de novobiocina terminada. Los anillos A y B se acoplan mediante la enzima NovL usando ATP para difosforilar el grupo carboxilato del anillo A de modo que el grupo amina del anillo B pueda atacar al carbonilo. El compuesto resultante se metila con NovO y SAM antes de la glicosilación. [25] NovM agrega el anillo C ( L -noviosa) al grupo hidroxilo derivado de la tirosina con la pérdida de dTDP. NovP y SAM logran otra metilación en la posición 4 del azúcar L -noviosa. [26] Esta metilación permite a NovN carbamilar la posición 3 del azúcar como se muestra en la Fig. 4 completando la biosíntesis de novobiocina.
Referencias
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enlaces externos
- Novobiocina unida a proteínas en el AP