Rechazo de trasplantes

Rechazo de tejido trasplantado por el sistema inmunológico del receptor.

La "enfermedad del huésped contra el injerto" vuelve a dirigir aquí. Para conocer la afección en la que las células trasplantadas atacan a las células del receptor, consulte Enfermedad de injerto contra huésped .

Rechazo de trasplantes
Micrografía que muestra el rechazo del trasplante de pulmón . Biopsia de pulmón . Mancha H&E .
Especialidad	Inmunología
Tratamiento	Fármacos inmunosupresores

El rechazo del trasplante ocurre cuando el sistema inmunológico del receptor rechaza el tejido trasplantado , lo que destruye el tejido trasplantado. El rechazo al trasplante puede reducirse determinando la similitud molecular entre donante y receptor y mediante el uso de fármacos inmunosupresores después del trasplante. ^[1]

Prevención del rechazo previo al trasplante

Artículo principal: Histocompatibilidad

El primer trasplante de órgano exitoso, realizado en 1954 por Joseph Murray , involucró a gemelos idénticos, por lo que no se observó rechazo. De lo contrario, el número de variantes de genes que no coinciden, a saber, los alelos , que codifican moléculas de la superficie celular llamadas complejo mayor de histocompatibilidad (MHC), clases I y II, se correlacionan con la rapidez y la gravedad del rechazo del trasplante. En los seres humanos, el MHC también se denomina antígeno leucocitario humano (HLA). ^[2]

Aunque el ensayo de compatibilidad cruzada citotóxica puede predecir el rechazo mediado por la inmunidad celular , las pruebas de expresión genética específicas del tipo de órgano que se va a trasplantar, por ejemplo , las pruebas de expresión molecular de AlloMap , tienen un alto valor predictivo negativo. El trasplante solo de injertos compatibles con ABO (grupos sanguíneos coincidentes entre el donante y el receptor) ayuda a prevenir el rechazo mediado por la inmunidad humoral . ^[3]

Trasplantes ABO incompatibles

Artículo principal: trasplante ABO incompatible

Debido a que los niños muy pequeños (generalmente menores de 12 meses, pero a menudo tan antigua como 24 meses ^[4] ) no tienen un bien desarrollado sistema inmunológico , ^[5] que es posible para ellos recibir órganos de donantes de otro modo incompatibles. Esto se conoce como trasplante ABO incompatible (ABOi). La supervivencia del injerto y la mortalidad del paciente es aproximadamente la misma entre los receptores ABOi y compatibles con ABO (ABOc). ^[6] Si bien la atención se ha centrado en los trasplantes de corazón infantil, los principios generalmente se aplican a otras formas de trasplante de órganos sólidos. ^[4]

Los factores más importantes son que el receptor no tiene producidos isohemaglutininas , y que tienen niveles bajos de células T independiente antígenos . ^{[5] [7] Las} regulaciones de UNOS permiten el trasplante de ABOi en niños menores de dos años si los títulos de isohemaglutinina son 1: 4 o menores, ^{[8] [9]} y si no hay un receptor ABOc compatible. ^{[8] [9] [10] Los} estudios han demostrado que el período durante el cual un receptor puede someterse a un trasplante de ABOi puede prolongarse por la exposición a antígenos A y B que no son propios. ^[11]Además, si el receptor (por ejemplo, tipo B positivo con un injerto tipo AB positivo) requiere un nuevo trasplante, el receptor puede recibir un nuevo órgano de cualquier tipo de sangre. ^{[4] [9]}

Se ha logrado un éxito limitado en los trasplantes de corazón con incompatibilidad ABO en adultos, ^[12] aunque esto requiere que los receptores adultos tengan niveles bajos de anticuerpos anti-A o anti-B. ^[12] El trasplante de riñón es más exitoso, con tasas de supervivencia del injerto a largo plazo similares a las de los trasplantes ABOc. ^[9]

Mecanismos inmunológicos de rechazo

El rechazo es una respuesta inmune adaptativa a través de la inmunidad celular (mediada por células T asesinas que inducen la apoptosis de las células diana) así como la inmunidad humoral (mediada por células B activadas que secretan moléculas de anticuerpos ), aunque a la acción se unen componentes de la respuesta inmune innata ( fagocitos y proteínas inmunes solubles). Los diferentes tipos de tejidos trasplantados tienden a favorecer diferentes equilibrios de mecanismos de rechazo. ^{[ cita requerida ]}

Inmunización

La exposición de un animal a los antígenos de un miembro diferente de la misma especie o de una especie similar es alostimulación y el tejido es alogénico . Los órganos trasplantados a menudo se adquieren de un cadáver (generalmente un huésped que había sucumbido a un trauma), cuyos tejidos ya habían sufrido isquemia o inflamación . ^{[ cita requerida ]}

Las células dendríticas (DCs), que son las principales células presentadoras de antígeno (APCs), de la migrate tejido del donante para periférica del destinatario tejido linfoide ( folículos linfoides y ganglios linfáticos ), y presentar del donante auto péptidos a del receptor de linfocitos (células inmunes residiendo en tejidos linfoides). Los linfocitos incluyen dos clases que activan la inmunidad adaptativa , también llamada inmunidad específica. Los linfocitos específicos de la inmunidad de células T -incluyendo las subclases ayudante de células T y células T asesinas -y células B . ^{[cita requerida ]}

Células helper T del receptor de coordenadas inmunidad específica dirigida a del donante auto péptidos o al del donante del complejo mayor de histocompatibilidad moléculas, o en ambos.

Memoria inmunitaria

Cuando los receptores CD4 de las células T auxiliares de memoria se unen a las moléculas del MHC de clase II que se expresan en las superficies de las células diana del tejido del injerto, los receptores de células T (TCR) de las células T auxiliares de memoria pueden reconocer el antígeno diana que se presenta. por las moléculas MHC de clase II. La célula T auxiliar de memoria produce posteriormente clones que, como células efectoras, secretan moléculas de señalización inmunitaria ( citoquinas ) en aproximadamente el equilibrio de citoquinas que había prevalecido en el cebado de la célula T auxiliar de memoria para memorizar el antígeno. Como el evento de cebado en este caso ocurrió en medio de una inflamación, la memoria inmunológica es proinflamatoria. ^{[ cita requerida ]}

Inmunidad celular

El rechazo del trasplante es una reacción de hipersensibilidad de tipo IV ("retardada") mediada por células T en la que las células T del receptor del trasplante se vuelven alorreactivas, reconocen los antígenos del complejo principal de histocompatibilidad (MHC) en el órgano donado y promueven respuestas inmunitarias e inflamatorias locales para defenderse contra la amenaza percibida. ^[13] Las células T pueden reconocer los antígenos del MHC del órgano donado a través de una de dos rutas: una vía directa, en la que las células presentadoras de antígenos del órgano trasplantado (como las células dendríticas que contienen moléculas del MHC de clase I) migran a los ganglios linfáticos del receptor y activar las células T que residen allí; o una vía indirecta, en la que las células dendríticas del receptor pueden endocitar proteínas del donante, como las proteínas del MHC del donante, y activar las células T en los tejidos linfoides secundarios.^[14] Las células T asesinas alorreactivas, también llamadas linfocitos T citotóxicos (CTL), tienen receptores CD8 que se acoplan a las moléculas del MHC de clase I del tejido trasplantado, que muestran los péptidos propios del donante. (En el donante vivo, tal presentación de autoantígenos ayudó a mantener la auto tolerancia.) Entonces, los receptores de células T (TCR) de las células T asesinas reconocen su epítopo coincidente y desencadenan la muerte celular programada de la célula diana por apoptosis.

Inmunidad humoral

Desarrollado a través de una anterior exposición primaria que ceba la inmunidad específica a la no propio antígeno, un receptor de trasplante puede tener anticuerpo específico reacción cruzada con el tejido del donante en el caso de trasplante, una exposición secundaria . Esto es típico de la exposición a un grupo sanguíneo menor (por ejemplo, Kell) después de una transfusión de sangre alogénica o un trauma durante el embarazo. En la exposición secundaria, estas moléculas de anticuerpos de reacción cruzada interactúan con aspectos de la inmunidad innata —proteínas inmunes solubles llamadas complemento y células inmunes innatas llamadas fagocitos— que inflama y destruye el tejido trasplantado. ^{[ cita requerida ]}

Anticuerpo

Secretada por una célula B activada, entonces llamada célula plasmática , una molécula de anticuerpo es una inmunoglobulina soluble (Ig) cuya unidad básica tiene la forma de la letra Y : los dos brazos son las regiones Fab , mientras que el tallo único es la región Fc . Cada una de las dos puntas de la región Fab es el paratopo , que une una secuencia molecular coincidente y su forma tridimensional (conformación), en conjunto llamada epítopo , dentro del antígeno diana.

Opsonización

La región Fc de la IgG también permite la opsonización por parte de un fagocito , un proceso mediante el cual el receptor Fc en el fagocito, como los neutrófilos en la sangre y los macrófagos en los tejidos, se une al tallo FC de la molécula de anticuerpo, y el fagocito exhibe una captación mejorada del antígeno, adherido a la región Fab de la molécula de anticuerpo. ^{[ cita requerida ]}

Complemento en cascada

Cuando el paratopo de Ig clase gamma (IgG) se une a su epítopo correspondiente, la región Fc de IgG cambia conformacionalmente y puede albergar una proteína del complemento, iniciando la cascada del complemento que termina perforando un agujero en la membrana celular. Con tantos agujeros perforados, el líquido entra en la celda y la rompe. ^{[ cita requerida ]}

Los restos celulares pueden reconocerse como patrones moleculares asociados al daño (DAMP) por los receptores de reconocimiento de patrones (PRR), como los receptores tipo Toll (TLR), en las membranas de los fagocitos , que luego secretan citocinas proinflamatorias , reclutando más fagocitos para el tráfico hacia el área. detectando el gradiente de concentración de las citocinas secretadas ( quimiotaxis ). ^{[ cita requerida ]}

Tejido	Mecanismo
Sangre	Anticuerpos (isohemaglutininas)
Riñón	Anticuerpos, inmunidad mediada por células (CMI)
Corazón	Anticuerpos, CMI
Piel	CMI
Médula ósea	CMI
Córnea	Generalmente aceptado a menos que esté vascularizado: CMI

Categorías médicas

Rechazo hiperaguda

Iniciado por una inmunidad humoral preexistente , el rechazo hiperagudo se manifiesta minutos después del trasplante, y si se deja tejido implantado, se produce un síndrome de respuesta inflamatoria sistémica . En los trasplantes de riñón es de alto riesgo la aglutinación rápida, es decir, la aglutinación de los glóbulos rojos (glóbulos rojos o eritrocitos), ya que una molécula de anticuerpo se une a múltiples células diana a la vez. ^{[ cita requerida ]}

Si bien los riñones se pueden obtener de forma rutinaria de donantes humanos, la mayoría de los órganos escasean, lo que lleva a considerar los xenotrasplantes de otras especies. Los cerdos son fuentes especialmente probables de xenotrasplantes, elegidos por las características anatómicas y fisiológicas que comparten con los humanos. ^[15] Sin embargo, el azúcar galactosa-alfa-1,3-galactosa (αGal) ha sido implicado como un factor importante en el rechazo hiperagudo en xenotrasplantes . A diferencia de prácticamente todos los demás mamíferos, los humanos y otros primates no producen αGal y, de hecho, lo reconocen como un antígeno. ^[dieciséis]Durante el trasplante, los anticuerpos naturales xenorreactivos reconocen αGal en el endotelio del injerto como un antígeno, y la respuesta inmune mediada por el complemento resultante conduce al rechazo del trasplante. ^[17]

Rechazo agudo

Al desarrollarse con la formación de inmunidad celular , el rechazo agudo ocurre hasta cierto punto en todos los trasplantes, excepto entre gemelos idénticos, a menos que se logre la inmunosupresión (generalmente a través de medicamentos). El rechazo agudo comienza tan pronto como una semana después del trasplante, y el riesgo es mayor en los primeros tres meses, aunque puede ocurrir meses o años después. Los tejidos muy vasculares , como el riñón o el hígado, suelen albergar los primeros signos, sobre todo en las células endoteliales que recubren los vasos sanguíneos, aunque eventualmente ocurre en aproximadamente el 10 al 30% de los trasplantes de hígado y entre el 10 y el 20% de los trasplantes de riñón. Un solo episodio de rechazo agudo puede reconocerse y tratarse rápidamente, por lo general previniendo la insuficiencia orgánica, pero los episodios recurrentes conducen arechazo crónico . Se cree que el proceso de rechazo agudo está mediado por la vía mediada por células, específicamente por macrófagos mononucleares y linfocitos T. La histología del rechazo agudo se define por un denso infiltrado celular linfocítico, así como por vasculitis de los vasos del donante de órganos. ^{[ cita requerida ]}

Rechazo crónico

Micrografía que muestra un glomérulo con cambios característicos de una glomerulopatía de trasplante. La glomerulopatía de trasplante se considera una forma de rechazo crónico mediado por anticuerpos. Tinción PAS .

El término rechazo crónico describió inicialmente la pérdida de función a largo plazo en los órganos trasplantados a través de la fibrosis de los vasos sanguíneos del tejido trasplantado. Sin embargo, ahora se trata de una vasculopatía crónica del injerto , que deja el rechazo crónico en referencia al rechazo debido a aspectos más evidentes de la inmunidad. ^{[ cita requerida ]}

El rechazo crónico explica la morbilidad a largo plazo en la mayoría de los receptores de trasplantes de pulmón, ^{[18] [19]} la supervivencia media es de aproximadamente 4,7 años, aproximadamente la mitad del lapso en comparación con otros trasplantes de órganos importantes. ^[20] En histopatología, la afección es bronquiolitis obliterante , que clínicamente se presenta como obstrucción progresiva del flujo de aire, que a menudo implica disnea y tos , y el paciente finalmente sucumbe a insuficiencia pulmonar o infección aguda secundaria. ^{[ cita requerida ]}

La obstrucción del flujo de aire no atribuible a otra causa se denomina síndrome de bronquiolitis obliterante (BOS), confirmada por una caída persistente (tres o más semanas) del volumen espiratorio forzado (FEV ₁ ) de al menos un 20%. ^[21] BOS se observa en más del 50% de los receptores de trasplante de pulmón a los 5 años y en más del 80% a los diez años. Primero se observa la infiltración por linfocitos , seguida de la lesión de las células epiteliales , luego las lesiones inflamatorias y el reclutamiento de fibroblastos y miofibroblastos , que proliferan y secretan proteínas formando tejido cicatricial. ^[22]Generalmente se considera impredecible, la progresión de BOS varía ampliamente: la función pulmonar puede caer repentinamente pero estabilizarse durante años, o progresar rápidamente a la muerte en unos pocos meses. Los factores de riesgo incluyen episodios previos de rechazo agudo, enfermedad por reflujo gastroesofágico , infecciones agudas, grupos de edad particulares, coincidencia inadecuada de HLA, bronquiolitis linfocítica y disfunción del injerto (p. Ej., Isquemia de las vías respiratorias). ^[23]

Rechazo por incumplimiento

Una razón principal para el rechazo del trasplante es la falta de adherencia a los regímenes inmunosupresores prescritos. Este es particularmente el caso de los receptores adolescentes, ^[24] con tasas de incumplimiento cercanas al 50% en algunos casos. ^[24]

Detección de rechazo

El diagnóstico de rechazo agudo se basa en datos clínicos: signos y síntomas del paciente, pero también requiere datos de laboratorio como sangre o incluso biopsia de tejido . El patólogo de laboratorio generalmente busca tres signos histológicos principales : (1) células T infiltrantes , quizás acompañadas de eosinófilos , células plasmáticas y neutrófilos infiltrantes , particularmente en proporciones reveladoras, (2) compromiso estructural de la anatomía del tejido, que varía según el tipo de tejido trasplantado, y (3) lesión de los vasos sanguíneos. Sin embargo, la biopsia de tejido está restringida por las limitaciones de muestreo y los riesgos / complicaciones del procedimiento invasivo. ^{[25] [26] [27]}La resonancia magnética celular (MRI) de células inmunes marcadas radiactivamente in vivo podría, de manera similar al Gene Expression Profiling (GEP), ofrecer pruebas no invasivas. ^{[28] [29]}

Tratamiento de rechazo

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El rechazo hiperaguda se manifiesta de forma grave y en cuestión de minutos, por lo que el tratamiento es inmediato: extracción del tejido. El rechazo crónico generalmente se considera irreversible y poco susceptible de tratamiento (sólo se indica generalmente el retransplante si es factible), aunque se está investigando la ciclosporina inhalada para retrasar o prevenir el rechazo crónico de los trasplantes de pulmón. El rechazo agudo se trata con una o varias de algunas estrategias. A pesar del tratamiento, el rechazo sigue siendo una de las principales causas de fracaso del trasplante. ^[30]

Terapia inmunosupresora

Se puede aplicar y repetir un ciclo corto de corticosteroides en dosis altas . La triple terapia agrega un inhibidor de la calcineurina y un agente antiproliferativo . Cuando los inhibidores de la calcineurina o los esteroides están contraindicados, se utilizan inhibidores de mTOR .

Medicamentos inmunosupresores :

• Corticoesteroides
  • Prednisolona
  • Hidrocortisona
• Inhibidores de la calcineurina
  • Ciclosporina
  • Tacrolimus
• Antiproliferativos
  • Azatioprina
  • Ácido micofenólico
• Inhibidores de mTOR
  • Sirolimus
  • Everolimus

Tratamientos basados ​​en anticuerpos

Se pueden añadir a la terapia inmunosupresora anticuerpos específicos para determinados componentes inmunitarios. El anticuerpo monoclonal anti-células T OKT3 , que alguna vez se usó para prevenir el rechazo, y que todavía se usa ocasionalmente para tratar el rechazo agudo severo, ha caído en desuso, ya que comúnmente trae un síndrome de liberación de citocinas severo y un trastorno linfoproliferativo postrasplante tardío . (OKT3 está disponible en el Reino Unido para uso exclusivo de pacientes).

Medicamentos de anticuerpos :

• Anticuerpos monoclonales anti-receptor de IL-2Rα
  • Basiliximab
  • Daclizumab
• Anticuerpos policlonales anti-linfocitos T
  • Globulina anti-timocitos (ATG)
  • Globulina anti-linfocitos (ALG)
• Anticuerpos monoclonales anti-CD20
  • Rituximab

Transferencia de sangre

Los casos refractarios a la terapia inmunosupresora o con anticuerpos a veces se tratan con fotoféresis o terapia fotoinmune extracorpórea (ECP) para eliminar las moléculas de anticuerpos específicas del tejido trasplantado.

Trasplante de médula

El trasplante de médula ósea puede reemplazar el sistema inmunológico del receptor del trasplante con el del donante, y el receptor acepta el nuevo órgano sin rechazo. Las células madre hematopoyéticas de la médula ósea —el depósito de células madre que repone las células sanguíneas agotadas, incluidos los glóbulos blancos que forman el sistema inmunológico— deben ser del individuo que donó el órgano o de un gemelo idéntico o un clon . Sin embargo, existe el riesgo de enfermedad de injerto contra huésped (EICH), por la cual los linfocitos maduros que ingresan con la médula reconocen los nuevos tejidos del huésped como extraños y los destruyen.

Terapia genética

La terapia genética es otro método que se puede utilizar. En este método, los genes que hacen que el cuerpo rechace los trasplantes se desactivarían. Aún se están realizando investigaciones y hasta la fecha no se están utilizando terapias genéticas para tratar a los pacientes. ^{[31] [32] [33] [34]} La investigación actual tiende a centrarse en Th1 y Th17, que median el rechazo del aloinjerto a través de las células T CD4 y CD8 . ^[35]

Ver también

• Enfermedad de injerto contra huésped
• Efecto injerto contra tumor
• Inmunosupresión
• Ingeniería de trasplantes

Referencias

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Enlaces externos

Clasificación	D ICD - 10 : T86 DeCS : D006084
Recursos externos	MedlinePlus : 000815