La enfermedad de injerto contra huésped ( EICH ) es un síndrome que se caracteriza por inflamación en diferentes órganos. La EICH se asocia comúnmente con los trasplantes de médula ósea y los trasplantes de células madre .
Enfermedad de injerto contra huésped | |
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Colon de ratón afectado por enfermedad de injerto contra huésped aguda. | |
Especialidad | Medicina de emergencia |
Los glóbulos blancos del sistema inmunológico del donante que permanecen dentro del tejido donado (el injerto) reconocen al receptor (el huésped) como extraño (no propio). Los glóbulos blancos presentes dentro del tejido trasplantado luego atacan las células del cuerpo del receptor, lo que conduce a la EICH. Esto no debe confundirse con el rechazo de un trasplante , que ocurre cuando el sistema inmunológico del receptor del trasplante rechaza el tejido trasplantado; La EICH ocurre cuando los glóbulos blancos del sistema inmunológico del donante rechazan al receptor. El principio subyacente ( aloinmunidad ) es el mismo, pero los detalles y el curso pueden diferir. La EICH también puede ocurrir después de una transfusión de sangre si los productos sanguíneos utilizados no han sido irradiados o tratados con un sistema de reducción de patógenos aprobado.
Tipos
En el entorno clínico, la enfermedad de injerto contra huésped se divide en formas aguda y crónica , y se puntúa o clasifica según el tejido afectado y la gravedad de la reacción. [2] [3]
En el sentido clásico, la enfermedad de injerto contra huésped aguda se caracteriza por daño selectivo en el hígado , la piel (erupción), las mucosas y el tracto gastrointestinal . Investigaciones más recientes indican que otros órganos diana de la enfermedad de injerto contra huésped incluyen el sistema inmunológico (el sistema hematopoyético , p. Ej., La médula ósea y el timo ) y los pulmones en forma de neumonitis inmunomediada . [4] Se pueden usar biomarcadores para identificar causas específicas de EICH, como la elafina en la piel. [5] La enfermedad de injerto contra huésped crónica también ataca los órganos mencionados anteriormente, pero durante su curso a largo plazo también puede causar daño al tejido conectivo y las glándulas exocrinas . [6]
El daño de las mucosas de la vagina puede provocar dolor intenso y cicatrices , y aparece tanto en la EICH aguda como en la crónica. Esto puede resultar en la imposibilidad de tener relaciones sexuales . [7]
Agudo
La forma aguda o fulminante de la enfermedad (aGvHD) normalmente se observa dentro de los primeros 10 a 100 días después del trasplante, [8] [9] y es un desafío importante para los trasplantes debido a la morbilidad y mortalidad asociadas. [10] Aproximadamente entre un tercio y la mitad de los receptores de trasplantes alogénicos desarrollarán GVHD aguda. [9] Es menos común en pacientes más jóvenes y en aquellos con coincidencias más cercanas de antígenos leucocitarios humanos (HLA) entre el donante y el paciente. [9]
Los primeros signos suelen ser sarpullido, ardor y enrojecimiento de la piel de las palmas y las plantas de los pies. Esto puede extenderse por todo el cuerpo. Otros síntomas pueden incluir náuseas, vómitos, calambres de estómago, diarrea (acuosa y a veces con sangre), pérdida de apetito, ictericia, dolor abdominal y pérdida de peso. [9]
La EICH aguda del tracto gastrointestinal puede provocar una inflamación intestinal grave, desprendimiento de la membrana mucosa, diarrea intensa, dolor abdominal, náuseas y vómitos. [11] Esto generalmente se diagnostica mediante una biopsia intestinal. La EICH hepática se mide por el nivel de bilirrubina en pacientes agudos. [12] La EICH cutánea produce una erupción maculopapular roja difusa , [13] a veces con un patrón de encaje.
La EICH aguda se clasifica de la siguiente manera: grado general (piel-hígado-intestino) con cada órgano clasificado individualmente desde un mínimo de 1 a un máximo de 4. Los pacientes con EICH de grado IV suelen tener un pronóstico precario. Si la EICH es grave y requiere una inmunosupresión intensa con esteroides y agentes adicionales para controlarla, el paciente puede desarrollar infecciones graves [14] como resultado de la inmunosupresión y puede morir a causa de la infección. Sin embargo, un estudio de 2016 encontró que el pronóstico de los pacientes con EICH de grado IV ha mejorado en los últimos años. [15]
Crónico
La forma crónica de enfermedad de injerto contra huésped (cGvHD) normalmente comienza de 90 a 600 días después del trasplante. [9] La aparición de casos moderados a graves de cGVHD influye negativamente en la supervivencia a largo plazo. [dieciséis]
El primer síntoma de la cGvHD es comúnmente una erupción en las palmas de las manos o las plantas de los pies, y la erupción puede extenderse y generalmente produce picazón y sequedad. En casos graves, la piel puede ampollarse y pelarse, como una quemadura solar grave. También puede desarrollar fiebre. Otros síntomas de la EICH crónica pueden incluir: [9]
- Disminucion del apetito
- Diarrea
- Calambres abdominales (vientre)
- Pérdida de peso
- Coloración amarillenta de la piel y los ojos (ictericia).
- Hígado agrandado
- Abdomen hinchado (vientre)
- Dolor en la parte superior derecha del abdomen (vientre)
- Aumento de los niveles de enzimas hepáticas en sangre (observado en los análisis de sangre).
- Piel que se siente tirante
- Ojos secos y ardientes
- Sequedad o llagas dolorosas en la boca.
- Sensaciones de ardor al comer alimentos ácidos.
- Infecciones bacterianas
- Bloqueos en las vías respiratorias más pequeñas de los pulmones.
En la cavidad oral , la enfermedad crónica de injerto contra huésped se manifiesta como liquen plano con un mayor riesgo de transformación maligna en carcinoma oral de células escamosas [17] en comparación con el liquen plano oral clásico. El cáncer oral asociado a la enfermedad de injerto contra huésped puede tener un comportamiento más agresivo con peor pronóstico, en comparación con el cáncer oral en pacientes con trasplante de células madre no hematopoyéticas. [15]
Causas
Se deben cumplir tres criterios, conocidos como criterios de Billingham, para que ocurra la EICH. [18]
- Una inmuno-competente se administra injerto, con células inmunes viables y funcionales.
- El receptor es inmunológicamente diferente del donante: histoincompatible .
- El receptor está inmunodeprimido y, por tanto, no puede destruir ni inactivar las células trasplantadas.
Después del trasplante de médula ósea, las células T presentes en el injerto , ya sea como contaminantes o introducidas intencionalmente en el huésped, atacan los tejidos del receptor del trasplante después de percibir los tejidos del huésped como antigénicamente extraños. Las células T producen un exceso de citocinas , que incluyen TNF-α e interferón-gamma (IFNγ). Una amplia gama de antígenos del huésped puede iniciar la enfermedad de injerto contra huésped, entre ellos los antígenos leucocitarios humanos (HLA). [19] Sin embargo, la enfermedad de injerto contra huésped puede ocurrir incluso cuando los donantes son hermanos HLA idénticos. [20] Los hermanos HLA idénticos o donantes no emparentados con HLA idénticos a menudo tienen proteínas genéticamente diferentes (llamadas antígenos menores de histocompatibilidad ) que pueden presentarse mediante moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) a las células T del donante, que ven estos antígenos como extraños y así que monta una respuesta inmune. [21]
Los antígenos más responsables de la pérdida del injerto son HLA-DR (primeros seis meses), HLA-B (primeros dos años) y HLA-A (supervivencia a largo plazo). [22]
Si bien las células T del donante son indeseables como células efectoras de la enfermedad de injerto contra huésped, son valiosas para el injerto al evitar que el sistema inmunológico residual del receptor rechace el injerto de médula ósea ( huésped contra injerto ). Además, dado que el trasplante de médula ósea se utiliza con frecuencia para tratar el cáncer , principalmente las leucemias , las células T del donante han demostrado tener un valioso efecto de injerto contra tumor . [23] Una gran parte de la investigación actual sobre el trasplante alogénico de médula ósea implica intentos de separar los aspectos indeseables de la enfermedad de injerto contra huésped de la fisiología de las células T del efecto deseable de injerto contra tumor . [24]
EICH asociada a transfusión
Este tipo de EICH se asocia con la transfusión de sangre no irradiada a receptores inmunodeprimidos. También puede ocurrir en situaciones en las que el donante de sangre es homocigoto y el receptor es heterocigoto para un haplotipo HLA . Se asocia con una mayor mortalidad (80-90%) debido a la afectación del tejido linfoide de la médula ósea, sin embargo, las manifestaciones clínicas son similares a la EICH resultante del trasplante de médula ósea. La EICH asociada a transfusiones es poco común en la medicina moderna. Se puede prevenir casi por completo mediante la irradiación controlada de productos sanguíneos para inactivar los glóbulos blancos (incluidos los linfocitos) que se encuentran en su interior. [25]
Trasplante de timo
Se puede decir que el trasplante de timo puede causar un tipo especial de GvHD porque los timocitos del receptor usarían las células del timo del donante como modelos al pasar por la selección negativa para reconocer autoantígenos y, por lo tanto, aún podrían confundir las estructuras propias en el resto de el cuerpo por no ser yo mismo. Esta es una EICH bastante indirecta porque no son directamente las células del injerto las que la causan, sino las células del injerto que hacen que las células T del receptor actúen como células T del donante. Puede verse como una autoinmunidad multiorgánica en experimentos de xenotrasplante del timo entre diferentes especies. [26] La enfermedad autoinmune es una complicación frecuente después del trasplante alogénico de timo humano, que se encuentra en 42% de los sujetos más de un año después del trasplante. [27] Sin embargo, esto se explica en parte por el hecho de que la indicación en sí, es decir, el síndrome de DiGeorge completo , aumenta el riesgo de enfermedad autoinmune. [28]
Autoinmunidad multiorgánica asociada al timoma (TAMA)
En pacientes con timoma puede ocurrir una enfermedad similar a la EICH llamada autoinmunidad multiorgánica asociada a timoma (TAMA). En estos pacientes, en lugar de que un donante sea una fuente de células T patógenas, el propio timo maligno del paciente produce células T autodirigidas. Esto se debe a que el timo maligno es incapaz de educar adecuadamente a los timocitos en desarrollo para eliminar las células T autorreactivas. El resultado final es una enfermedad prácticamente indistinguible de la EICH. [29]
Mecanismo
La fisiopatología de la EICH incluye tres fases: [30]
- La fase aferente: activación de APC ( células presentadoras de antígeno )
- La fase eferente: activación, proliferación, diferenciación y migración de células efectoras
- La fase efectora: destrucción del tejido diana
La activación de APC ocurre en la primera etapa de GvHD. Antes del trasplante de células madre hematopoyéticas, la radiación o la quimioterapia da como resultado el daño y la activación de los tejidos del huésped, especialmente la mucosa intestinal. Esto permite que los productos microbianos entren y estimulen citocinas proinflamatorias como IL-1 y TNF-α . Estas citocinas proinflamatorias aumentan la expresión de MHC y moléculas de adhesión en APC, aumentando así la capacidad de APC para presentar antígeno. [31] La segunda fase se caracteriza por la activación de células efectoras. La activación de las células T del donante mejora aún más la expresión del MHC y las moléculas de adhesión, las quimiocinas y la expansión de las células T CD8 + y CD4 + y las células B invitadas. En la fase final, estas células efectoras migran a los órganos diana y median el daño tisular, lo que da como resultado una falla de múltiples órganos. [32]
Prevención
- La tipificación de tejidos basada en ADN permite una compatibilidad de HLA más precisa entre donantes y pacientes trasplantados, lo que ha demostrado reducir la incidencia y la gravedad de la EICH y aumentar la supervivencia a largo plazo. [33]
- Las células T de la sangre del cordón umbilical (UCB) tienen una inmadurez inmunológica inherente, [34] y el uso de células madre UCB en trasplantes de donantes no emparentados tiene una incidencia y gravedad reducidas de GvHD. [35]
- El metotrexato , la ciclosporina y el tacrolimus son fármacos habituales que se utilizan para la profilaxis de la EICH. [36] Se necesitan más investigaciones para evaluar si las células estromales mesenquimales también pueden usarse para la profilaxis. [37]
- La enfermedad de injerto contra huésped se puede evitar en gran medida realizando un trasplante de médula ósea con depleción de células T. Sin embargo, estos tipos de trasplantes tienen un costo de disminución de efecto injerto contra tumor, mayor riesgo de fracaso del injerto, o la recaída del cáncer, [38] y general de inmunodeficiencia , lo que resulta en un paciente más susceptible a viral , bacteriana , y hongos infección . En un estudio multicéntrico, la supervivencia libre de enfermedad a los 3 años no fue diferente entre los trasplantes con depleción de células T y repletos de células T. [39]
Tratamiento
Los glucocorticoides administrados por vía intravenosa , como la prednisona , son el estándar de atención en la EICH aguda [10] y la EICH crónica. [40] El uso de estos glucocorticoides está diseñado para suprimir el ataque inmunológico mediado por células T sobre los tejidos del huésped; sin embargo, en dosis altas, esta inmunosupresión aumenta el riesgo de infecciones y recaída del cáncer. Por lo tanto, es deseable reducir gradualmente las dosis de esteroides de alto nivel postrasplante a niveles más bajos, momento en el cual la aparición de EICH leve puede ser bienvenida, especialmente en pacientes con HLA no compatible, ya que generalmente se asocia con un injerto. efecto versus tumor. [ cita requerida ] . La ciclosporina y el tacrolimus son inhibidores de la calcineurina . Ambas sustancias son estructuralmente diferentes pero tienen el mismo mecanismo de acción. La ciclosporina se une a la proteína citosólica Peptidil-prolil cis-trans isomerasa A (conocida como ciclofilina), mientras que tacrolimus se une a la proteína citosólica Peptidil-prolil cis-trans isomerasa FKBP12. Estos complejos inhiben la calcineurina, bloquean la desfosforilación del factor de transcripción NFAT de las células T activadas y su translocación al núcleo. [41] La profilaxis estándar implica el uso de ciclosporina durante seis meses con metotrexato. Los niveles de ciclosporina deben mantenerse por encima de 200 ng / ml. [42] Otras sustancias que se han estudiado para el tratamiento de la EICH incluyen, por ejemplo: sirolimus , pentostatina , etanercept y alemtuzumab . [42]
En agosto de 2017, la FDA de EE. UU. Aprobó ibrutinib para tratar la EICH crónica después del fracaso de uno o más tratamientos sistémicos. [43]
Investigación clínica
Hay una gran cantidad de ensayos clínicos en curso o recientemente completados en la investigación del tratamiento y la prevención de la enfermedad de injerto contra huésped. [44]
El 17 de mayo de 2012, Osiris Therapeutics anunció que los reguladores de salud canadienses aprobaron Prochymal , su medicamento para la enfermedad de injerto contra huésped aguda en niños que no han respondido al tratamiento con esteroides. Prochymal es el primer fármaco de células madre aprobado para una enfermedad sistémica. [45]
En enero de 2016, Mesoblast publicó los resultados de un ensayo clínico de fase 2 en 241 niños con enfermedad de injerto contra huésped aguda que no respondía a los esteroides. [46] El ensayo fue de una terapia con células madre mesenquimales conocida como remestemcel-L o MSC-100-IV. La tasa de supervivencia fue del 82% (frente al 39% de los controles) para aquellos que mostraron alguna mejoría después de 1 mes, y a largo plazo del 72% (frente al 18% de los controles) para aquellos que mostraron poco efecto después de 1 mes. [46]
Eliminación del VIH
La enfermedad de injerto contra huésped se ha implicado en la eliminación de varios casos de VIH, incluido el Paciente de Berlín y otros 6 en España. [47]
Ver también
- Efecto injerto contra tumor
- Inmunosupresión
- Rechazo de trasplantes
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Otras lecturas
- Ferrara JLM, Deeg HJ, Burakoff SJ . Enfermedad de injerto contra huésped: inmunología, fisiopatología y tratamiento. Marcel Dekker, 1990 ISBN 0-8247-9728-0
- Polsdorfer, JR Gale Encyclopedia of Medicine: enfermedad de injerto contra huésped
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