Las proteínas quinasas activadas por mitógenos p38 son una clase de proteína quinasas activadas por mitógenos (MAPK) que responden a estímulos de estrés, como citocinas , irradiación ultravioleta , choque térmico y choque osmótico , y participan en la diferenciación celular, la apoptosis y la autofagia . La activación persistente de la vía p38 MAPK en las células satélite del músculo ( células madre musculares ) debido al envejecimiento , altera la regeneración muscular. [1] [2]
proteína quinasa 11 activada por mitógenos | ||||||
---|---|---|---|---|---|---|
Identificadores | ||||||
Símbolo | MAPK11 | |||||
Alt. simbolos | PRKM11 | |||||
Gen NCBI | 5600 | |||||
HGNC | 6873 | |||||
OMIM | 602898 | |||||
RefSeq | NM_002751 | |||||
UniProt | Q15759 | |||||
Otros datos | ||||||
Número CE | 2.7.11.24 | |||||
Lugar | Chr. 22 q13.33 | |||||
|
proteína quinasa 12 activada por mitógenos | ||||||
---|---|---|---|---|---|---|
Identificadores | ||||||
Símbolo | MAPK12 | |||||
Alt. simbolos | SAPK3 | |||||
Gen NCBI | 6300 | |||||
HGNC | 6874 | |||||
OMIM | 602399 | |||||
RefSeq | NM_002969 | |||||
UniProt | P53778 | |||||
Otros datos | ||||||
Número CE | 2.7.11.24 | |||||
Lugar | Chr. 22 q13.3 | |||||
|
proteína quinasa 13 activada por mitógenos | ||||||
---|---|---|---|---|---|---|
Identificadores | ||||||
Símbolo | MAPK13 | |||||
Alt. simbolos | PRKM13 | |||||
Gen NCBI | 5603 | |||||
HGNC | 6875 | |||||
OMIM | 602899 | |||||
RefSeq | NM_002754 | |||||
UniProt | O15264 | |||||
Otros datos | ||||||
Número CE | 2.7.11.24 | |||||
Lugar | Chr. 6 p21 | |||||
|
proteína quinasa 14 activada por mitógenos | ||||||
---|---|---|---|---|---|---|
Identificadores | ||||||
Símbolo | MAPK14 | |||||
Alt. simbolos | CSPB1, CSBP1, CSBP2 | |||||
Gen NCBI | 1432 | |||||
HGNC | 6876 | |||||
OMIM | 600289 | |||||
RefSeq | NM_001315 | |||||
UniProt | Q16539 | |||||
Otros datos | ||||||
Número CE | 2.7.11.24 | |||||
Lugar | Chr. 6 p21.3-21.2 | |||||
|
p38 MAP quinasa (MAPK), también llamada RK o CSBP (proteína de unión específica de citoquinina), es el ortólogo de la levadura Hog1p MAP quinasa, [3] que participa en una cascada de señalización que controla las respuestas celulares a las citocinas y el estrés.
Se han identificado cuatro MAP quinasas p38, p38-α ( MAPK14 ), -β ( MAPK11 ), -γ ( MAPK12 / ERK6) y -δ ( MAPK13 / SAPK4). Similar a la vía SAPK / JNK , p38 MAP quinasa es activada por una variedad de tensiones celulares que incluyen choque osmótico , citocinas inflamatorias, lipopolisacáridos (LPS), luz ultravioleta y factores de crecimiento .
MKK3 y SEK activan p38 MAP quinasa por fosforilación en Thr -180 y Tyr -182. Se ha demostrado que la p38 MAP quinasa activada fosforila y activa la MAPKAP quinasa 2 y fosforila los factores de transcripción ATF2 , Mac , MEF2 y p53 . [4] También se ha demostrado que p38 fosforila factores reguladores postranscripcionales como TTP , [5] y en las moscas de la fruta juega un papel en la regulación del reloj circadiano. [6]
Significación clínica
El estrés oxidativo es el estrés específico más poderoso que activa p38 MAPK. [7] La actividad anormal (mayor o menor que la fisiológica) de p38 se ha relacionado con tensiones patológicas en varios tejidos, que incluyen neuronal, [8] [9] [10] hueso, [11] pulmón, [12] cardíaco y esquelético músculo, [13] [14] glóbulos rojos, [15] y tejidos fetales. [16] El producto proteico del protooncogén RAS puede aumentar la actividad de p38 y, por lo tanto, causar una actividad excesivamente alta del factor de transcripción NF-κB. Este factor de transcripción normalmente está regulado por vías intracelulares que integran señales del tejido circundante y del sistema inmunológico. A su vez, estas señales se coordinan entre la supervivencia celular y la muerte celular. La actividad desregulada de NF-κB puede activar genes que provocan la supervivencia de las células cancerosas y también puede activar genes que facilitan la metástasis de las células cancerosas a otros tejidos. [17]
Inhibidores
Se están buscando inhibidores de p38 por su posible efecto terapéutico sobre enfermedades autoinmunes y procesos inflamatorios, [18] por ejemplo, pamapimod . [19] Algunos han iniciado ensayos clínicos, por ejemplo, PH-797804 para la EPOC . [20] Otros inhibidores de p38 incluyen BIRB 796, VX-702, SB239063, SB202190, SB203580, SCIO 469 y BMS 582949.
A partir de 2020, losmapimod , un inhibidor de p38, se está investigando para el tratamiento de la distrofia muscular facioescapulohumeral (FSHD) sobre la base de la inhibición de p38 que inhibe los efectos de DUX4 . [21]
Referencias
- ^ Cosgrove BD, Gilbert PM, Porpiglia E, Mourkioti F, Lee SP, Corbel SY, Llewellyn ME, Delp SL, Blau HM (2014). "El rejuvenecimiento de la población de células madre musculares restaura la fuerza de los músculos envejecidos lesionados" . Medicina de la naturaleza . 20 (3): 255–64. doi : 10.1038 / nm.3464 . PMC 3949152 . PMID 24531378 .
- ^ Segalés J, Perdiguero E, Muñoz-Cánoves P (2016). "Regulación de las funciones de las células madre del músculo: un enfoque en la vía de señalización p38 MAPK" . Fronteras en biología celular y del desarrollo . 4 : 91. doi : 10.3389 / fcell.2016.00091 . PMC 5003838 . PMID 27626031 .
- ^ Han J, Lee JD, Bibbs L, Ulevitch RJ (agosto de 1994). "Una MAP quinasa dirigida por endotoxina e hiperosmolaridad en células de mamíferos". Ciencia . 265 (5173): 808-11. Bibcode : 1994Sci ... 265..808H . doi : 10.1126 / science.7914033 . PMID 7914033 .
- ^ Ella QB, Chen N, Dong Z (julio de 2000). "ERKs y p38 quinasa fosforilan la proteína p53 en la serina 15 en respuesta a la radiación UV" . Revista de Química Biológica . 275 (27): 20444–20449. doi : 10.1074 / jbc.M001020200 . PMID 10781582 .
- ^ Tudor C, Marchese FP, Hitti E, Aubareda A, Rawlinson L, Gaestel M, Blackshear PJ, Clark AR, Saklatvala J, Dean JL (junio de 2009). "La vía p38 MAPK inhibe la desintegración de interleucina-10 y mediadores proinflamatorios mRNA dirigidos por triestraprolina en macrófagos murinos" . Cartas FEBS . 583 (12): 1933–8. doi : 10.1016 / j.febslet.2009.04.039 . PMC 4798241 . PMID 19416727 .
- ^ Dusik V, Senthilan PR, Mentzel B, Hartlieb H, Wülbeck C, Yoshii T, Raabe T, Helfrich-Förster C (2014). "La MAP quinasa p38 es parte del reloj circadiano de Drosophila melanogaster" . PLoS Genetics . 10 (8): e1004565. doi : 10.1371 / journal.pgen.1004565 . PMC 4140665 . PMID 25144774 .
- ^ Anerillas C, Abdelmohsen K, Gorospe M (2020). "Regulación de rasgos de senescencia por MAPKs" . GeroScience . 42 (2): 397–408. doi : 10.1007 / s11357-020-00183-3 . PMC 7205942 . PMID 32300964 .
- ^ Yan SD, Bierhaus A, Nawroth PP, Stern DM (2009). "RAGE y enfermedad de Alzheimer: ¿un factor de progresión de la perturbación celular inducida por beta amiloide?" . Revista de la enfermedad de Alzheimer . 16 (4): 833–43. doi : 10.3233 / JAD-2009-1030 . PMC 3726270 . PMID 19387116 .
- ^ Bachstetter AD, Xing B, de Almeida L, Dimayuga ER, Watterson DM, Van Eldik LJ (julio de 2011). "Microglial p38α MAPK es un regulador clave de la regulación positiva de citocinas proinflamatorias inducida por ligandos del receptor toll-like (TLR) o beta-amiloide (Aβ)" . Revista de neuroinflamación . 8 : 79. doi : 10.1186 / 1742-2094-8-79 . PMC 3142505 . PMID 21733175 .
- ^ Zhou Z, Bachstetter AD, Späni CB, Roy SM, Watterson DM, Van Eldik LJ (abril de 2017). "Retención de la función normal de la glía por un candidato a fármaco inhibidor de proteína quinasa selectiva de isoformas que modula la producción de citocinas y los resultados cognitivos" . Revista de neuroinflamación . 14 (1): 75. doi : 10.1186 / s12974-017-0845-2 . PMC 5382362 . PMID 28381303 .
- ^ Wei S, Siegal GP (2008). "Mecanismos que modulan la osteólisis inflamatoria: una revisión con conocimientos sobre dianas terapéuticas" . Patología, Investigación y Práctica . 204 (10): 695–706. doi : 10.1016 / j.prp.2008.07.002 . PMC 3747958 . PMID 18757139 .
- ^ Barnes PJ (julio de 2016). "Quinasas como nuevos objetivos terapéuticos en el asma y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica" . Revisiones farmacológicas . 68 (3): 788–815. doi : 10.1124 / pr.116.012518 . PMID 27363440 .
- ^ Wang S, Ding L, Ji H, Xu Z, Liu Q, Zheng Y (junio de 2016). "El papel de p38 MAPK en el desarrollo de la miocardiopatía diabética" . Revista Internacional de Ciencias Moleculares . 17 (7): E1037. doi : 10.3390 / ijms17071037 . PMC 4964413 . PMID 27376265 .
- ^ Segalés J, Perdiguero E, Muñoz-Cánoves P (agosto de 2016). "Regulación de las funciones de las células madre del músculo: un enfoque en la vía de señalización p38 MAPK" . Fronteras en biología celular y del desarrollo . 4 : 91. doi : 10.3389 / fcell.2016.00091 . PMC 5003838 . PMID 27626031 .
- ^ Lang E, Bissinger R, Qadri SM, Lang F (octubre de 2017). "Muerte suicida de eritrocitos en cáncer y su quimioterapia: un objetivo potencial en el tratamiento de la anemia asociada a tumores" . Revista Internacional de Cáncer . 141 (8): 1522-1528. doi : 10.1002 / ijc.30800 . PMID 28542880 .
- ^ Bonney EA (mayo de 2017). "Mapeo de p38MAPK" . Revista estadounidense de inmunología reproductiva . 77 (5): e12652. doi : 10.1111 / aji.12652 . PMC 5527295 . PMID 28194826 .
- ^ Vlahopoulos SA (agosto de 2017). "El control aberrante de NF-κB en el cáncer permite la plasticidad transcripcional y fenotípica, para reducir la dependencia del tejido del huésped: modo molecular" . Biología y Medicina del Cáncer . 14 (3): 254–270. doi : 10.20892 / j.issn.2095-3941.2017.0029 . PMC 5570602 . PMID 28884042 .
- ^ Goldstein DM, Gabriel T (2005). "Camino a la clínica: inhibición de la quinasa MAP P38. Una revisión de diez quimotipos seleccionados para el desarrollo". Temas de actualidad en química medicinal . 5 (10): 1017–29. doi : 10.2174 / 1568026054985939 . PMID 16178744 .
- ^ Hill RJ, Dabbagh K, Phippard D, Li C, Suttmann RT, Welch M, Papp E, Song KW, Chang KC, Leaffer D, Kim YN, Roberts RT, Zabka TS, Aud D, Dal Porto J, Manning AM, Peng SL, Goldstein DM, Wong BR (diciembre de 2008). "Pamapimod, un nuevo inhibidor de la proteína quinasa activada por mitógenos p38: análisis preclínico de eficacia y selectividad". La Revista de Farmacología y Terapéutica Experimental . 327 (3): 610–9. doi : 10.1124 / jpet.108.139006 . PMID 18776065 . S2CID 7079672 .
- ^ "El nuevo inhibidor de p38 se muestra prometedor como tratamiento antiinflamatorio para pacientes con EPOC" . 2010.
- ^ Mellion, M .; Ronco, L .; Thompson, D .; Hage, M .; Brooks, S .; van Brummelen, E .; Pagan, L .; Badrising, U .; Van Engelen, B .; Groeneveld, G .; Cadavid, D. (octubre de 2019). "Ensayo clínico O.25Phase 1 de losmapimod en FSHD: seguridad, tolerabilidad y compromiso de destino" . Trastornos neuromusculares . 29 : S123. doi : 10.1016 / j.nmd.2019.06.308 .
enlaces externos
- p38 + Mitogen-Activated + Protein + Kinases en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- P38mapkPathway
- p38 Vía de señalización
- Recurso de MAP quinasa
- p38 Vía MAPK