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Fosfatidilinositol-4,5-bisfosfato 3-quinasa
PI3kinase.png
Inhibidor de PIK-93 (amarillo) unido a la subunidad gamma PI3K 110. [1]
Identificadores
SímboloPI3K
PfamPF00454
InterProIPR000403
INTELIGENTESM00146
PROSITEPDOC00710
SCOP23gmm / SCOPe / SUPFAM
Superfamilia OPM265
Proteína OPM3ml9
Estructuras proteicas disponibles:
Pfam  estructuras / ECOD  
PDBRCSB PDB ; PDBe ; PDBj
PDBsumresumen de estructura
Fosfoinositido 3-quinasa
Identificadores
CE no.2.7.1.137
No CAS.115926-52-8
Bases de datos
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FÁCILNiceZyme vista
KEGGEntrada KEGG
MetaCyccamino metabólico
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Las fosfoinositido 3-quinasas ( PI3K ), también llamadas fosfatidilinositol 3-quinasas , son una familia de enzimas involucradas en funciones celulares como el crecimiento celular, proliferación, diferenciación, motilidad, supervivencia y tráfico intracelular, que a su vez están involucradas en el cáncer.

Las PI3K son una familia de enzimas transductoras de señales intracelulares relacionadas capaces de fosforilar el grupo hidroxilo de 3 posiciones del anillo de inositol del fosfatidilinositol (PtdIns). [2] La vía, con el oncogén PIK3CA y el gen supresor de tumores PTEN , está implicada en la sensibilidad de los tumores cancerosos a la insulina y al IGF1 , y en la restricción calórica . [3] [4]

Descubrimiento [ editar ]

El descubrimiento de PI3K por Lewis Cantley y sus colegas comenzó con la identificación de una fosfoinositido quinasa previamente desconocida asociada con la proteína T media del polioma . [5] Observaron una especificidad de sustrato única y propiedades cromatográficas de los productos de la lípido quinasa, lo que llevó al descubrimiento de que esta fosfoinositido quinasa tenía la capacidad sin precedentes de fosforilar fosfoinosítidos en la posición 3 'del anillo de inositol. [6] Posteriormente, Cantley y sus colegas demostraron que in vivo la enzima prefiere PtdIns (4,5) P2 como sustrato, produciendo el nuevo fosfoinositido PtdIns (3,4,5) P3 [7] previamente identificado en neutrófilos [8]

Clases [ editar ]

La familia PI3K se divide en cuatro clases diferentes: Clase I , Clase II , Clase III y Clase IV. Las clasificaciones se basan en la estructura primaria, la regulación y la especificidad del sustrato lipídico in vitro . [9]

Clase I [ editar ]

Las PI3K de clase I catalizan la conversión de fosfatidilinositol (4,5) -bisfosfato (PI (4,5) P 2 ) en fosfatidilinositol (3,4,5) -trisfosfato (PI (3,4,5) P 3 ) in vivo . Mientras están in vitro, también se ha demostrado que convierten el fosfatidilinositol (PI) en fosfatidilinositol 3-fosfato (PI3P) y el fosfatidilinositol 4-fosfato (PI4P) en fosfatidilinositol (3,4) -bisfosfato (PI (3,4) P 2 ) , estas reacciones están fuertemente desfavorecidas in vivo. [10] [11] [12] [13] La PI3K es activada por receptores acoplados a proteína G yreceptores de tirosina quinasa . [9]

Las PI3K de clase I son moléculas heterodiméricas compuestas por una subunidad reguladora y una catalítica ; se dividen además entre los subconjuntos IA y IB en la similitud de secuencia. Las PI3K de clase IA se componen de un heterodímero entre una subunidad catalítica p110 y una subunidad reguladora p85. [14] Hay cinco variantes de la subunidad reguladora p85, denominadas p85α , p55α , p50α , p85β y p55γ . También hay tres variantes de la subunidad catalítica p110 denominada subunidad catalítica p110α, β o δ. Las tres primeras subunidades reguladoras son todas variantes de empalme del mismo gen ( Pik3r1), los otros dos se expresan por otros genes (Pik3r2 y Pik3r3, p85β y p55γ, respectivamente). La subunidad reguladora más expresada es p85α; las tres subunidades catalíticas se expresan mediante genes separados ( Pik3ca , Pik3cb y Pik3cd para p110α , p110β y p110δ , respectivamente). Las dos primeras isoformas de p110 (α y β) se expresan en todas las células, pero p110δ se expresa principalmente en leucocitos y se ha sugerido que evolucionó en paralelo con el sistema inmunitario adaptativo. Las subunidades reguladora p101 y catalítica p110γ comprenden las PI3K de clase IB y están codificadas por un solo gen cada una (Pik3cg para p110γ y Pik3r5 para p101).

Las subunidades p85 contienen dominios SH2 y SH3 ( Herencia mendeliana en línea en el hombre (OMIM): 171833 ). Los dominios SH2 se unen preferentemente a residuos de tirosina fosforilados en el contexto de la secuencia de aminoácidos YXXM. [15] [16]

Clases II y III [ editar ]

Descripción general de las vías de transducción de señales implicadas en la apoptosis .

Los PI3K de clase II y III se diferencian de los de clase I por su estructura y función. La característica distintiva de las PI3K de Clase II es el dominio C2 C-terminal. Este dominio carece de residuos Asp críticos para coordinar la unión de Ca 2+ , lo que sugiere que las PI3K de clase II se unen a lípidos de una manera independiente de Ca 2+ .

La clase II comprende tres isoformas catalíticas (C2α, C2β y C2γ), pero, a diferencia de las clases I y III, no hay proteínas reguladoras. La clase II cataliza la producción de PI (3) P a partir de PI y PI (3,4) P 2 a partir de PI (4) P; sin embargo, se sabe poco sobre su función en las células inmunitarias. Sin embargo, se ha demostrado que PI (3,4) P 2 desempeña un papel en la fase de invaginación de la endocitosis mediada por clatrina. [17] C2α y C2β se expresan a través del cuerpo, pero la expresión de C2γ se limita a los hepatocitos .

Las PI3K de clase III producen solo PI (3) P a partir de PI [9], pero son más similares en estructura a la clase I, ya que existen como heterodímeros de subunidades catalíticas ( Vps34 ) y reguladoras (Vps15 / p150). La clase III parece estar involucrada principalmente en el tráfico de proteínas y vesículas. Sin embargo, existen pruebas que demuestran que pueden contribuir a la eficacia de varios procesos importantes para las células inmunitarias, entre ellos la fagocitosis .

Clase IV [ editar ]

Un grupo de enzimas más distantes se denomina a veces PI3K de clase IV. Está compuesto por ataxia telangiectasia mutada (ATM), ataxia telangiectasia y relacionada con Rad3 (ATR), proteína quinasa dependiente de ADN (ADN-PK) y diana de rapamicina de mamíferos (mTOR). Son proteína serina / treonina quinasas.

Genes humanos [ editar ]

grupogeneproteínaaliasNúmero CE
catalítico de clase 1PIK3CAPI3K, catalítico, polipéptido alfap110-α2.7.1.153
PIK3CBPI3K, catalítico, polipéptido betap110-β
PIK3CGPI3K, catalítico, polipéptido gammap110-γ
PIK3CDPI3K, catalítico, polipéptido deltap110-δ
regulatorio de clase 1PIK3R1PI3K, subunidad reguladora 1 (alfa)p85-αN / A
PIK3R2PI3K, subunidad reguladora 2 (beta)p85-β
PIK3R3PI3K, subunidad reguladora 3 (gamma)p55-γ
PIK3R4PI3K, subunidad reguladora 4p150
PIK3R5PI3K, subunidad reguladora 5p101
PIK3R6PI3K, subunidad reguladora 6p87
clase 2PIK3C2API3K, clase 2, polipéptido alfaPI3K-C2α2.7.1.154
PIK3C2BPI3K, clase 2, polipéptido betaPI3K-C2β
PIK3C2GPI3K, clase 2, polipéptido gammaPI3K-C2γ
clase 3PIK3C3PI3K, clase 3Vps342.7.1.137

Mecanismo [ editar ]

Los diversos fosfoinosítidos 3-fosforilados que son producidos por PI3Ks ( PtdIns3P , PtdIns (3,4) P2 , PtdIns (3,5) P2 y PtdIns (3,4,5) P3 ) funcionan en un mecanismo por el cual un grupo variado de proteínas de señalización, que contienen dominios PX , dominios de homología de pleckstrina ( dominios PH), dominios FYVE u otros dominios de unión a fosfoinosítidos, se reclutan en diversas membranas celulares.

Función [ editar ]

Las PI3K se han relacionado con un grupo extraordinariamente diverso de funciones celulares, que incluyen el crecimiento celular, la proliferación, la diferenciación, la motilidad, la supervivencia y el tráfico intracelular. Muchas de estas funciones se relacionan con la capacidad de las PI3K de clase I para activar la proteína quinasa B (PKB, también conocida como Akt) como en la vía PI3K / AKT / mTOR . Las isoformas p110δ y p110γ regulan diferentes aspectos de las respuestas inmunes. Las PI3K también son un componente clave de la vía de señalización de la insulina . Por tanto, existe un gran interés en el papel de la señalización de PI3K en la diabetes mellitus .

Mecanismo [ editar ]

El dominio de homología de pleckstrina de AKT se une directamente a PtdIns (3,4,5) P3 y PtdIns (3,4) P2 , que son producidos por PI3K activadas. [18] Dado que PtdIns (3,4,5) P3 y PtdIns (3,4) P2 están restringidos a la membrana plasmática, esto da como resultado la translocación de AKT a la membrana plasmática. Asimismo, la quinasa 1 dependiente de fosfoinositido(PDK1 o, rara vez denominado PDPK1) también contiene un dominio de homología de pleckstrina que se une directamente a PtdIns (3,4,5) P3 y PtdIns (3,4) P2, lo que hace que también se trasloque a la membrana plasmática tras la activación de PI3K . La interacción de la PDK1 activada y la AKT permite que la AKT sea fosforilada por la PDK1 en la treonina 308, lo que lleva a la activación parcial de la AKT. La activación completa de AKT se produce tras la fosforilación de la serina 473 por el complejo TORC2 de la proteína quinasa mTOR .

Se ha demostrado que la vía PI3K / AKT es necesaria para una gama extremadamente diversa de actividades celulares, sobre todo la proliferación y supervivencia celular. Por ejemplo, se demostró que está involucrado en la protección de los astrocitos de la apoptosis inducida por ceramidas. [19]

Se han identificado muchas otras proteínas que están reguladas por PtdIns (3,4,5) P3, incluida la tirosina quinasa de Bruton (BTK), el receptor general de fosfoinosítidos-1 (GRP1) y la N-acetilglucosamina ligada a O (O-GlcNAc ) transferasa .

PtdIns (3,4,5) P3 también activa los factores de intercambio guanina-nucleótido (GEF) que activan la GTPasa Rac1, [20] lo que lleva a la polimerización de actina y el reordenamiento citoesquelético. [21]

Cánceres [ editar ]

La clase IA PI3K p110α está mutada en muchos cánceres. Muchas de estas mutaciones hacen que la quinasa sea más activa. Es la quinasa individual más mutada en el glioblastoma, el tumor cerebral primario más maligno. [22] La PtdIns (3,4,5) P 3 fosfatasa PTEN que antagoniza la señalización de PI3K está ausente en muchos tumores. Además, el receptor del factor de crecimiento epidérmico EGFR que funciona corriente arriba de PI3K se activa mutacionalmente o se sobreexpresa en el cáncer. [22] [23] Por lo tanto, la actividad de PI3K contribuye significativamente a la transformación celular y al desarrollo del cáncer .

Aprendizaje y memoria [ editar ]

Las PI3K también se han implicado en la potenciación a largo plazo (LTP). Aún se debate si son necesarios para la expresión o la inducción de LTP. En las neuronas CA1 del hipocampo de ratón, ciertas PI3K forman complejos con los receptores AMPA y se compartimentan en la densidad postsináptica de las sinapsis glutamatérgicas. [24] Las PI3K se fosforilan con la actividad CaMKII dependiente del receptor NMDA , [25] y luego facilita la inserción de las subunidades AMPA-R GluR1 en la membrana plasmática. Esto sugiere que se requieren PI3K para la expresión de LTP. Además, los inhibidores de PI3K abolieron la expresión de LTP en CA1 del hipocampo de rata, pero no afectan su inducción. [26]En particular, la dependencia de la expresión de LTP de fase tardía de las PI3K parece disminuir con el tiempo. [27]

Sin embargo, otro estudio encontró que los inhibidores de PI3K suprimían la inducción, pero no la expresión, de LTP en el hipocampo CA1 de ratón. [28] La vía PI3K también recluta muchas otras proteínas aguas abajo, incluyendo mTOR , [29] GSK3β , [30] y PSD-95 . [29] La vía PI3K-mTOR conduce a la fosforilación de p70S6K , una quinasa que facilita la actividad de traducción, [31] [32] lo que sugiere además que las PI3K son necesarias para la fase de síntesis de proteínas de la inducción de LTP.

Las PI3K interactúan con el sustrato del receptor de insulina (IRS) para regular la captación de glucosa a través de una serie de eventos de fosforilación.

PI 3-quinasas como proteína quinasas [ editar ]

Muchas PI3K parecen tener una actividad de serina / treonina quinasa in vitro ; sin embargo, no está claro si esto tiene algún papel in vivo . [ cita requerida ]

Inhibición [ editar ]

Todas las PI3K son inhibidas por los fármacos wortmanina y LY294002 , aunque ciertos miembros de la familia de PI3K de clase II muestran una sensibilidad disminuida. Wortmannin muestra una mejor eficiencia que LY294002 en las posiciones de mutación del hotspot (GLU542, GLU545 y HIS1047) [33] [34]

Inhibidores de PI3K como terapéuticos [ editar ]

Artículo principal: inhibidor de PI3K

Como wortmanin y LY294002 son inhibidores de amplio rango de PI3K y varias proteínas no relacionadas en concentraciones más altas, son demasiado tóxicas para ser utilizadas como terapéuticas. [ cita requerida ] Varias compañías farmacéuticas han desarrollado inhibidores específicos de la isoforma PI3K. A partir de enero 2019, tres inhibidores de PI3K son aprobados por la FDA para el uso clínico de rutina en los seres humanos: el inhibidor PIK3CD idelalisib (julio de 2014, CND 206 545 ), la doble PIK3CA y PIK3CD inhibidor copanlisib (septiembre de 2017, CND 209 936 ), y el doble Duvelisib, inhibidor de PIK3CD y PIK3CG(Septiembre de 2018, NDA 211155 ). La inhibición co-dirigida de la vía con otras vías como MAPK o PIM se ha destacado como una estrategia terapéutica anticancerosa prometedora, que podría ofrecer un beneficio sobre el enfoque monoterapéutico al eludir la señalización compensatoria, ralentizar el desarrollo de resistencia y permitir potencialmente la reducción de dosificación. [35] [36] [37] [38] [39] [40]

Ver también [ editar ]

  • Vía PI3K / AKT / mTOR

Referencias [ editar ]

  1. ^ PDB : 2 canales ; Knight ZA, Gonzalez B, Feldman ME, Zunder ER, Goldenberg DD, Williams O, et al. (Mayo de 2006). "Un mapa farmacológico de la familia PI3-K define un papel de p110alpha en la señalización de la insulina" . Celular . 125 (4): 733–47. doi : 10.1016 / j.cell.2006.03.035 . PMC  2946820 . PMID  16647110 .
  2. ^ "mioinositol" . Archivado desde el original el 6 de agosto de 2011 . Consultado el 28 de enero de 2006 .
  3. ^ Giese N (2009). "La vía celular en overdrive previene la respuesta del cáncer a la restricción dietética" . PhysOrg.com . Consultado el 22 de abril de 2009 .
  4. ^ Kalaany NY, Sabatini DM (abril de 2009). "Los tumores con activación de PI3K son resistentes a la restricción dietética" . Naturaleza . 458 (7239): 725–31. Código bibliográfico : 2009Natur.458..725K . doi : 10.1038 / nature07782 . PMC 2692085 . PMID 19279572 .  
  5. ^ Whitman M, Kaplan DR, Schaffhausen B, Cantley L, Roberts TM (1985). "Asociación de la actividad de la fosfatidilinositol quinasa con polioma medio-T competente para la transformación". Naturaleza . 315 (6016): 239–42. Código Bibliográfico : 1985Natur.315..239W . doi : 10.1038 / 315239a0 . PMID 2987699 . 
  6. ^ Whitman M, Downes CP, Keeler M, Keller T, Cantley L (abril de 1988). "La fosfatidilinositol quinasa de tipo I produce un nuevo fosfolípido de inositol, el fosfatidilinositol-3-fosfato". Naturaleza . 332 (6165): 644–6. Código Bibliográfico : 1988Natur.332..644W . doi : 10.1038 / 332644a0 . PMID 2833705 . 
  7. ^ Auger KR, Serunian LA, Soltoff SP, Libby P, Cantley LC (abril de 1989). "La fosforilación de tirosina dependiente de PDGF estimula la producción de polifosfoinosítidos novedosos en células intactas". Celular . 57 (1): 167–75. doi : 10.1016 / 0092-8674 (89) 90182-7 . PMID 2467744 . 
  8. ^ Traynor-Kaplan AE, Harris AL, Thompson BL, Taylor P, Sklar LA (julio de 1988). "Un fosfolípido que contiene tetraquisfosfato de inositol en neutrófilos activados". Naturaleza . 334 (6180): 353–6. Código Bibliográfico : 1988Natur.334..353T . doi : 10.1038 / 334353a0 . PMID 3393226 . 
  9. ↑ a b c Leevers SJ, Vanhaesebroeck B, Waterfield MD (abril de 1999). "Señalización a través de fosfoinositido 3-quinasas: los lípidos son los protagonistas". Opinión actual en biología celular . 11 (2): 219-25. doi : 10.1016 / S0955-0674 (99) 80029-5 . PMID 10209156 . 
  10. ^ Fruman DA, Chiu H, Hopkins BD, Bagrodia S, Cantley LC, Abraham RT (agosto de 2017). "La vía de PI3K en la enfermedad humana" . Celular . 170 (4): 605–635. doi : 10.1016 / j.cell.2017.07.029 . PMC 5726441 . PMID 28802037 .  
  11. ^ Jean S, Kiger AA (marzo de 2014). "Clases de fosfoinositido 3-quinasas de un vistazo" . Revista de ciencia celular . 127 (Pt 5): 923–8. doi : 10.1242 / jcs.093773 . PMC 3937771 . PMID 24587488 .  
  12. ^ Vanhaesebroeck B, Stephens L, Hawkins P (febrero de 2012). "Señalización PI3K: el camino hacia el descubrimiento y la comprensión". Reseñas de la naturaleza. Biología celular molecular . 13 (3): 195-203. doi : 10.1038 / nrm3290 . PMID 22358332 . 
  13. ^ Okkenhaug K (enero de 2013). "Señalización por la familia de fosfoinositido 3-quinasa en células inmunes" . Revisión anual de inmunología . 31 (2): 675–704. doi : 10.1146 / annurev-immunol-032712-095946 . PMC 4516760 . PMID 23330955 .  
  14. ^ Carpintero CL, Duckworth BC, Auger KR, Cohen B, Schaffhausen BS, Cantley LC (noviembre de 1990). "Purificación y caracterización de fosfoinositido 3-quinasa de hígado de rata". La Revista de Química Biológica . 265 (32): 19704-11. PMID 2174051 . 
  15. ^ Songyang Z, Shoelson SE, Chaudhuri M, Gish G, Pawson T, Haser WG, et al. (Marzo de 1993). "Los dominios SH2 reconocen secuencias específicas de fosfopéptidos" . Celular . 72 (5): 767–78. doi : 10.1016 / 0092-8674 (93) 90404-E . PMID 7680959 . 
  16. ^ Yoakim M, Hou W, Songyang Z, Liu Y, Cantley L, Schaffhausen B (septiembre de 1994). "El análisis genético de un dominio SH2 de fosfatidilinositol 3-quinasa revela determinantes de especificidad" . Biología Molecular y Celular . 14 (9): 5929–38. doi : 10.1128 / MCB.14.9.5929 . PMC 359119 . PMID 8065326 .  
  17. ^ Posor Y, Eichhorn-Grünig M, Haucke V (junio de 2015). "Fosfoinosítidos en endocitosis". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biología molecular y celular de los lípidos . 1851 (6): 794–804. doi : 10.1016 / j.bbalip.2014.09.014 . PMID 25264171 . 
  18. ^ Franke TF, Kaplan DR, Cantley LC, Toker A (enero de 1997). "Regulación directa del producto protooncogénico Akt por fosfatidilinositol-3,4-bisfosfato". Ciencia . 275 (5300): 665–8. doi : 10.1126 / science.275.5300.665 . PMID 9005852 . 
  19. ^ Gómez Del Pulgar T, De Ceballos ML, Guzmán M, Velasco G (septiembre de 2002). "Los cannabinoides protegen a los astrocitos de la apoptosis inducida por ceramidas a través de la vía fosfatidilinositol 3-quinasa / proteína quinasa B" . La Revista de Química Biológica . 277 (39): 36527–33. doi : 10.1074 / jbc.M205797200 . PMID 12133838 . 
  20. ^ Welch HC, Coadwell WJ, Stephens LR, Hawkins PT (julio de 2003). "Activación de Rac dependiente de fosfoinositido 3-quinasa" . Cartas FEBS . 546 (1): 93–7. doi : 10.1016 / s0014-5793 (03) 00454-x . PMID 12829242 . 
  21. ^ Jaffe AB, Salón A (2005). "Rho GTPasas: bioquímica y biología". Revisión anual de biología celular y del desarrollo . 21 : 247–69. doi : 10.1146 / annurev.cellbio.21.020604.150721 . PMID 16212495 . 
  22. ^ a b Bleeker FE, Lamba S, Zanon C, Molenaar RJ, Hulsebos TJ, Troost D, et al. (Septiembre de 2014). "Perfil mutacional de quinasas en glioblastoma" . BMC Cancer . 14 : 718. doi : 10.1186 / 1471-2407-14-718 . PMC 4192443 . PMID 25256166 .  
  23. ^ Bleeker FE, Molenaar RJ, Leenstra S (mayo de 2012). "Avances recientes en la comprensión molecular del glioblastoma" . Revista de Neuro-Oncología . 108 (1): 11-27. doi : 10.1007 / s11060-011-0793-0 . PMC 3337398 . PMID 22270850 .  
  24. ^ Hombre HY, Wang Q, Lu WY, Ju W, Ahmadian G, Liu L, et al. (Mayo de 2003). "Se requiere la activación de PI3-quinasa para la inserción del receptor AMPA durante la LTP de mEPSCs en neuronas de hipocampo cultivadas". Neurona . 38 (4): 611–24. doi : 10.1016 / S0896-6273 (03) 00228-9 . PMID 12765612 . 
  25. ^ Joyal JL, Burks DJ, Pons S, Matter WF, Vlahos CJ, White MF, Sacks DB (noviembre de 1997). "Calmodulin activa fosfatidilinositol 3-quinasa" . La Revista de Química Biológica . 272 (45): 28183–6. doi : 10.1074 / jbc.272.45.28183 . PMID 9353264 . 
  26. ^ Sanna PP, Cammalleri M, Berton F, Simpson C, Lutjens R, Bloom FE, Francesconi W (mayo de 2002). "Se requiere fosfatidilinositol 3-quinasa para la expresión pero no para la inducción o el mantenimiento de la potenciación a largo plazo en la región CA1 del hipocampo" . La Revista de Neurociencia . 22 (9): 3359–65. doi : 10.1523 / JNEUROSCI.22-09-03359.2002 . PMC 6758361 . PMID 11978812 .  
  27. ^ Karpova A, Sanna PP, Behnisch T (febrero de 2006). "Participación de múltiples vías dependientes de fosfatidilinositol 3-quinasa en la persistencia de la expresión de potenciación a largo plazo de fase tardía". Neurociencia . 137 (3): 833–41. doi : 10.1016 / j . neurociencia.2005.10.012 . PMID 16326012 . 
  28. ^ Opazo P, Watabe AM, Grant SG, O'Dell TJ (mayo de 2003). "Fosfatidilinositol 3-quinasa regula la inducción de potenciación a largo plazo a través de mecanismos independientes de quinasa relacionados con señales extracelulares" . La Revista de Neurociencia . 23 (9): 3679–88. doi : 10.1523 / JNEUROSCI.23-09-03679.2003 . PMC 6742185 . PMID 12736339 .  
  29. ^ a b Yang PC, Yang CH, Huang CC, Hsu KS (febrero de 2008). "La activación de fosfatidilinositol 3-quinasa es necesaria para la modificación inducida por el protocolo de estrés de la plasticidad sináptica del hipocampo" . La Revista de Química Biológica . 283 (5): 2631–43. doi : 10.1074 / jbc.M706954200 . PMID 18057005 . 
  30. ^ Peineau S, Taghibiglou C, Bradley C, Wong TP, Liu L, Lu J, et al. (Marzo de 2007). "LTP inhibe LTD en el hipocampo mediante la regulación de GSK3beta" . Neurona . 53 (5): 703-17. doi : 10.1016 / j.neuron.2007.01.029 . PMID 17329210 . 
  31. ^ Toker A, Cantley LC (junio de 1997). "Señalización a través de los productos lipídicos de la fosfoinositida-3-OH quinasa". Naturaleza . 387 (6634): 673–6. Código Bibliográfico : 1997Natur.387..673T . doi : 10.1038 / 42648 . PMID 9192891 . 
  32. ^ Cammalleri M, Lütjens R, Berton F, King AR, Simpson C, Francesconi W, Sanna PP (noviembre de 2003). "Función de tiempo limitado para la activación dendrítica de la vía mTOR-p70S6K en la inducción de la potenciación a largo plazo de fase tardía en el CA1" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 100 (24): 14368–73. Código Bibliográfico : 2003PNAS..10014368C . doi : 10.1073 / pnas.2336098100 . PMC 283598 . PMID 14623952 .  
  33. ↑ Kumar DT, Doss CG (1 de enero de 2016). Investigación del efecto inhibidor de la wortmanina en la mutación del punto caliente en el codón 1047 del dominio quinasa PIK3CA: un enfoque de acoplamiento molecular y dinámica molecular . Avances en química de proteínas y biología estructural . 102 . págs. 267–97. doi : 10.1016 / bs.apcsb.2015.09.008 . ISBN 9780128047958. PMID  26827608 .
  34. ↑ Sudhakar N, Priya Doss CG, Thirumal Kumar D, Chakraborty C, Anand K, Suresh M (2 de enero de 2016). "Descifrando el impacto de las mutaciones somáticas en el exón 20 y el exón 9 del gen PIK3CA en los tumores de mama entre las mujeres indias mediante un enfoque de dinámica molecular". Revista de Estructura y Dinámica Biomolecular . 34 (1): 29–41. doi : 10.1080 / 07391102.2015.1007483 . PMID 25679319 . 
  35. ^ Malone T, Schäfer L, Simon N, Heavey S, Cuffe S, Finn S, et al. (Marzo de 2020). "Perspectivas actuales sobre la selección de quinasas PIM para superar los mecanismos de resistencia a los fármacos y la evasión inmune en el cáncer". Farmacología y terapéutica . 207 : 107454. doi : 10.1016 / j.pharmthera.2019.107454 . PMID 31836451 . 
  36. ^ Luszczak S, Kumar C, Sathyadevan VK, Simpson BS, Gately KA, Whitaker HC, Heavey S (2020). "Inhibición de la quinasa PIM: enfoques terapéuticos co-dirigidos en el cáncer de próstata" . Transducción de señales y terapia dirigida . 5 : 7. doi : 10.1038 / s41392-020-0109-y . PMC 6992635 . PMID 32025342 .  
  37. ^ Heavey S, Dowling P, Moore G, Barr MP, Kelly N, Maher SG, et al. (Enero de 2018). "Desarrollo y caracterización de un panel de fosfatidilinositido 3-quinasa - blanco de mamíferos de líneas celulares de cáncer de pulmón resistentes al inhibidor de rapamicina" . Informes científicos . 8 (1): 1652. doi : 10.1038 / s41598-018-19688-1 . PMC 5786033 . PMID 29374181 .  
  38. ^ Heavey S, Cuffe S, Finn S, Young V, Ryan R, Nicholson S, et al. (Noviembre de 2016). "En la búsqueda de la sinergia: una investigación de la estrategia de inhibición co-dirigida PI3K / mTOR / MEK en NSCLC" . Oncotarget . 7 (48): 79526–79543. doi : 10.18632 / oncotarget.12755 . PMC 5346733 . PMID 27765909 .  
  39. ^ Heavey S, Godwin P, Baird AM, Barr MP, Umezawa K, Cuffe S, et al. (Octubre de 2014). "Orientación estratégica del eje PI3K-NFκB en NSCLC resistente a cisplatino" . Biología y terapia del cáncer . 15 (10): 1367–77. doi : 10.4161 / cbt.29841 . PMC 4130730 . PMID 25025901 .  
  40. ^ Heavey S, O'Byrne KJ, Gately K (abril de 2014). "Estrategias para co-dirigirse a la vía PI3K / AKT / mTOR en NSCLC". Reseñas de tratamientos contra el cáncer . 40 (3): 445–56. doi : 10.1016 / j.ctrv.2013.08.006 . PMID 24055012 . 

Lectura adicional [ editar ]

  • Vanhaesebroeck B, Leevers SJ, Ahmadi K, Timms J, Katso R, Driscoll PC, et al. (2001). "Síntesis y función de lípidos de inositol 3-fosforilados". Revisión anual de bioquímica . 70 : 535–602. doi : 10.1146 / annurev.biochem.70.1.535 . PMID  11395417 . [1]
  • Schild C, Wirth M, Reichert M, Schmid RM, Saur D, Schneider G (diciembre de 2009). "La señalización de PI3K mantiene la expresión de c-myc para regular la transcripción de E2F1 en células de cáncer de páncreas". Carcinogénesis molecular . 48 (12): 1149–58. doi : 10.1002 / mc.20569 . PMID  19603422 .
  • Williams R, Berndt A, Miller S, Hon WC, Zhang X (agosto de 2009). "Forma y flexibilidad en fosfoinositido 3-quinasas". Transacciones de la sociedad bioquímica . 37 (Pt 4): 615–26. doi : 10.1042 / BST0370615 . PMID  19614567 .
  • Quaresma AJ, Sievert R, Nickerson JA (abril de 2013). "Regulación de la exportación de ARNm por la vía de transducción de señales de PI3 quinasa / AKT" . Biología molecular de la célula . 24 (8): 1208–21. doi : 10.1091 / mbc.E12-06-0450 . PMC  3623641 . PMID  23427269 .

Enlaces externos [ editar ]

  • Motivo lineal eucariota clase de motivo de recurso MOD_PIKK_1
  • Proteopedia Phosphoinositide_3- Kinases para explorar la estructura en 3D interactivo
  • PI-3 + quinasa en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  • Vía de señalización PI3K / Akt