La síntesis de Paal-Knorr en química orgánica es una reacción que genera furanos , pirroles o tiofenos a partir de 1,4-dicetonas . Es un método sintéticamente valioso para obtener furanos y pirroles sustituidos, componentes estructurales comunes de muchos productos naturales. Inicialmente fue informado de forma independiente por los químicos alemanes Carl Paal y Ludwig Knorr en 1884 como un método para la preparación de furanos, y ha sido adaptado para pirroles y tiofenos. [1] [2] Aunque la síntesis de Paal-Knorr ha tenido un uso generalizado, el mecanismo no se entendió completamente hasta que fue aclarado por V. Amarnath et al.en la década de 1990. [3] [4]
Síntesis de Paal-Knorr | |
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Lleva el nombre de | Carl Paal Ludwig Knorr |
Tipo de reacción | Reacción de formación de anillo |
Identificadores | |
ID de ontología RSC | RXNO: 0000161 |
La síntesis de furano requiere un catalizador ácido: [5]
En la síntesis de pirrol participa una amina primaria :
y en el del tiofeno, por ejemplo, el compuesto pentasulfuro de fósforo :
Mecanismos
Síntesis de furanos
Síntesis de furano de Paal-Knorr | |
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Identificadores | |
Portal de química orgánica | síntesis de paal-knorr-furano |
ID de ontología RSC | RXNO: 0000162 |
La síntesis de furano catalizada por ácido procede por protonación de un carbonilo que es atacado por el enol formador del otro carbonilo. La deshidratación del hemiacetal da el furano resultante. [6]
El mecanismo de la síntesis de furanos de Paal-Knorr fue dilucidado en 1995 por V. Amarnath et al . [3] El trabajo de Amarnath mostró que los diastereómeros de las dionas 3,4-disustituidas-2,5-hexano reaccionan a diferentes velocidades. En el mecanismo comúnmente aceptado, estas dionas pasarían por un enol intermedio común, lo que significa que los isómeros meso y d, l- racémicos se ciclarían al mismo ritmo que se forman a partir de un intermedio común. La implicación de una reacción diferente es que la ciclación debe ocurrir en un paso concertado con la formación de enol. Por tanto, se propuso que el mecanismo se produjera mediante el ataque del carbonilo protonado con el enol formador. Amarnath también encontró que la diona sin reaccionar no había sufrido isomerización conformacional, lo que también indicó que un enol no era un intermedio.
Síntesis de pirrol
Síntesis de pirrol de Paal-Knorr | |
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Identificadores | |
Portal de química orgánica | síntesis de pirrol de paal-knorr |
ID de ontología RSC | RXNO: 0000164 |
El mecanismo de síntesis del pirrol fue investigado por V. Amarnath et al. en 1991. [4] Su trabajo sugiere que el carbonilo protonado es atacado por la amina para formar el hemiaminal. La amina ataca al otro carbonilo para formar un derivado de 2,5-dihidroxitetrahidropirrol que se deshidrata para dar el correspondiente pirrol sustituido. [7]
La reacción se lleva a cabo típicamente en condiciones próticas o ácidas de Lewis, con una amina primaria. El uso de hidróxido de amonio o acetato de amonio (según lo informado por Paal) da el pirrol N-no sustituido.
Síntesis de tiofeno
Síntesis de tiofeno de Paal-Knorr | |
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Identificadores | |
Portal de química orgánica | síntesis de paal-knorr-tiofeno |
ID de ontología RSC | RXNO: 0000163 |
La síntesis de tiofeno se logra mediante un mecanismo muy similar a la síntesis de furano. La dicetona inicial se convierte en una tiocetona con un agente sulfurante, que luego experimenta el mismo mecanismo que la síntesis de furano. [8]
La mayoría de los agentes de sulfuración son deshidratadores fuertes e impulsan la finalización de la reacción. Los primeros postulados sobre el mecanismo de la síntesis de furano de Paal-Knorr sugirieron que el tiofeno se logró mediante la sulfuración del producto de furano. Campaigne y Foye demostraron que el tratamiento de furanos aislados de la síntesis de furano de Paal-Knorr con pentasulfuro de fósforo dio resultados inconsistentes con el tratamiento de 1,4-dicarbonilos con pentasulfuro de fósforo, lo que descartó la sulfuración de un mecanismo de furano y sugiere que la reacción continúa. mediante la sulfuración de un dicarbonilo, produciendo una tiocetona . [8]
Alcance
La reacción de Paal-Knorr es bastante versátil. En todas las síntesis, casi todos los dicarbonilos se pueden convertir en su correspondiente heterociclo. R2 y R5 pueden ser H, arilo o alquilo. R3 y R4 pueden ser H, arilo, alquilo o un éster. En la síntesis de pirrol (X = N), R1 puede ser H, arilo, alquilo, amino o hidroxilo. [9]
Se pueden utilizar una variedad de condiciones para llevar a cabo estas reacciones, la mayoría de las cuales son leves. La síntesis de Paal-Knorr Furan normalmente se lleva a cabo en condiciones ácidas acuosas con ácidos próticos como el ácido sulfúrico o clorhídrico acuoso, o en condiciones anhidras con un ácido de Lewis o un agente deshidratante. Los agentes deshidratantes comunes incluyen pentóxido de fósforo , anhídridos o cloruro de zinc. La síntesis de pirrol requiere una amina primaria en condiciones similares, o se puede usar amoníaco (o precursores de amoníaco). La síntesis de un tiofeno requiere un agente sulfurante que normalmente es un deshidratador suficiente, como pentasulfuro de fósforo , reactivo de Lawesson o sulfuro de hidrógeno .
Tradicionalmente, la reacción de Paal-Knorr ha tenido un alcance limitado por la disponibilidad de 1,4-dicetonas como precursores sintéticos. Los métodos químicos actuales han ampliado enormemente la accesibilidad de estos reactivos, y las variaciones de Paal-Knorr ahora permiten el uso de diferentes precursores. El Paal-Knorr también se consideró limitado por las duras condiciones de reacción, como el calentamiento prolongado en ácido, que puede degradar funcionalidades sensibles en muchos precursores potenciales del furano. Los métodos actuales permiten condiciones más suaves que pueden evitar el calor por completo, incluidas las ciclizaciones catalizadas por microondas .
Variaciones
Se pueden usar varios sustitutos de 1,4-dicarbonilo en lugar de un 1,4-dicarbonilo. Si bien estos sustitutos tienen estructuras diferentes de un 1,4-dicarbonilo, sus reacciones proceden a través de mecanismos muy similares a los de Paal-Knorr.
β-epoxi carbonilos
Se sabe que los β-epoxi carbonilos se ciclan a furanos. Este procedimiento puede utilizar carbonilos β-γ-insaturados como materiales de partida, que pueden epoxidarse. El epoxicarbonilo resultante se puede ciclar a un furano en condiciones ácidas o básicas. [10]
1,4-diol-2-ino
Los sistemas de 1,4-diol-2-ino también se han utilizado para hacer química de Paal-Knorr. Usando paladio, un 1,4-diol-2-ino puede isomerizarse a la correspondiente 1,4-dicetona in situ y luego deshidratarse al correspondiente furano usando un agente de deshidratación. [11]
La importancia de esta variación radica en el hecho de que aumenta el alcance del Paal-Knorr al aprovechar la riqueza de la química del acetileno que existe, específicamente para la generación de alcoholes propargílicos.
Acetales
Los acetales también han demostrado ser materiales de partida útiles para Paal-Knorr. Una cetona con un acetal 3 enlaces alejados de ella se puede convertir exactamente en las mismas condiciones que una 1,4-dicetona en el heterociclo correspondiente.
Paal-Knorr asistido por microondas
Otra variación ha sido la introducción de radiación de microondas para mejorar el Paal-Knorr. Las condiciones tradicionales de Paal-Knorr implicaban un calentamiento prolongado de ácidos fuertes para provocar la deshidratación que se produjo durante un período de varias horas. Se ha demostrado que las reacciones de Paal-Knorr asistidas por microondas ocurren en escalas de tiempo medidas en minutos y en matraces abiertos a temperatura ambiente. [12]
Reacciones relacionadas
La síntesis de pirrol de Knorr , informada por Knorr en 1884, es la síntesis de un pirrol sustituido a partir de una amino-cetona y una cetona. [13]
Síntesis de pirazol de Knorr | |
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Lleva el nombre de | Ludwig Knorr |
Tipo de reacción | Reacción de formación de anillo |
Identificadores | |
ID de ontología RSC | RXNO: 0000391 |
Knorr también informa sobre una síntesis de pirazoles a partir de 1,3-dicarbonilos e hidrazinas , hidrazidas o semibicarbazidas. Esta síntesis se produce mediante un mecanismo de condensación similar al de Paal-Knorr, sin embargo, si se usa una hidrazina sustituida, da como resultado una mezcla de regioisómeros en la que el heteroátomo sustituido está próximo al sustituyente R1 o al sustituyente R3. [14]
Aplicaciones sintéticas
En 2000, BM Trost et al. informó de una síntesis formal del antibiótico roseofilina. La ruta de Trost al núcleo macrocíclico de la roseofilina, como otras, se basó en una síntesis de pirrol de Paal-Knorr para obtener el pirrol fusionado. [15] Calentar la 1,4-dicetona con acetato de amonio en metanol con ácido canforsulfónico y tamices moleculares de 4 angstrom dio el pirrol sin N-sustitución. Se encontró que este pirrol era inestable y, como tal, se trató con cloruro de trimetilsilil etoxi metoxi (SEM-Cl) para proteger el pirrol antes del aislamiento.
En 1982, H. Hart et al. informó de una síntesis de un macrociclo que contiene anillos de furano fusionados utilizando una síntesis de furano de Paal-Knorr. [16] Se descubrió que el reflujo del ácido para -toluenosulfónico en benceno deshidrata las 1,4-dicetonas en sus respectivos furanos para lograr los desafiantes furanos fusionados macrocíclicos.
Ver también
- Síntesis de pirrol de Hantzsch
- Síntesis de pirrol de Knorr
- Síntesis de Feist-Benary
- Ciclación de Volhard-Erdmann
- Síntesis de piridina de Hantzsch
Referencias
- ^ Paal, C. (1884), "Ueber die Derivate des Acetophenonacetessigesters und des Acetonylacetessigesters" , Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft , 17 (2): 2756-2767, doi : 10.1002 / cber.188401702228
- ^ Knorr, L. (1884), "Synthese von Furfuranderivaten aus dem Diacetbernsteinsäureester" , Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft , 17 (2): 2863-2870, doi : 10.1002 / cber.188401702254
- ^ a b Amarnath, V .; Amarnath, K. (1995), "Intermedios en la síntesis de furanos de Paal-Knorr", The Journal of Organic Chemistry , 60 (2): 301-307, doi : 10.1021 / jo00107a006
- ^ a b Amarnath, V .; Anthony, DC; Amarnath, K .; Valentine, WM; Wetterau, LA; Graham, DG (1991), "Intermedios en la síntesis de pirroles de Paal-Knorr", The Journal of Organic Chemistry , 56 (24): 6924–6931, doi : 10.1021 / jo00024a040
- ^ Thomas L. Gilchrist (1987). Química heterocíclica . Harlow: Longman Scientific. ISBN 0-582-01421-2.
- ^ László Kürti; Barbara Czakó (2005), Aplicaciones estratégicas de reacciones nombradas en síntesis orgánica , Libros de ciencia y tecnología de Elsevier, ISBN 9780123694836
- ^ Adalbert Wollrab (1999), Organische Chemie(en alemán), Springer-Verlag, pág. 850, ISBN 3-540-43998-6
- ^ a b Campaigne, E .; Foye, WO (1952), "The Synthesis of 2,5-Diaryiltiophenes", The Journal of Organic Chemistry , 17 (10): 1405-1412, doi : 10.1021 / jo50010a023
- ^ Holman, RW (2005), "Aplicaciones estratégicas de reacciones nombradas en síntesis orgánica: antecedentes y mecanismos detallados (Kürti, László; Czakó, Barbara)", Journal of Chemical Education , 82 (12): 1780, Bibcode : 2005JChEd..82S1780H , doi : 10.1021 / ed082p1780.3
- ^ Cormier, RA; Francis, MD (1981), "The Epoxyketone-Furan Rearrangement", Synthetic Communications , 11 (5): 365, doi : 10.1080 / 00397918108064300
- ^ Ji, J .; Lu, X. (1993), "Síntesis fácil de furanos disustituidos en 2,5 a través del complejo de paladio y la isomerización-deshidratación de alquinodioles catalizada por resinsulfónico perfluorado", Journal of the Chemical Society, Chemical Communications (9): 764-765, doi : 10.1039 / C39930000764
- ^ Minetto, G .; Raveglia, LF; Taddei, M. (2004), "Reacción de Paal-Knorr asistida por microondas. Un enfoque rápido de los pirroles y furanos sustituidos", Organic Letters , 6 (3): 389–392, doi : 10.1021 / ol0362820 , PMID 14748600
- ^ Knorr, L. (1884), "Synthese von Pyrrolderivaten" , Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft , 17 (2): 1635–1642, doi : 10.1002 / cber.18840170220
- ^ Knorr, L. (1883), "Einwirkung von Acetessigester auf Phenylhydrazin" , Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft , 16 (2): 2597-2599, doi : 10.1002 / cber.188301602194
- ^ Trost, BM; Doherty, GA (2000), "Una síntesis asimétrica del núcleo tricíclico y una síntesis total formal de roseofilina a través de una metátesis de enyne", Revista de la Sociedad Química Estadounidense , 122 (16): 3801–3810, doi : 10.1021 / ja9941781
- ^ Hart, H .; Takehira, Y. (1982), "Aductos derivados de macrociclos de furano y bencina", The Journal of Organic Chemistry , 47 (22): 4370–4372, doi : 10.1021 / jo00143a049