La fenformina es un fármaco antidiabético de la clase de las biguanidas . Fue comercializado como DBI por Ciba-Geigy, pero fue retirado de la mayoría de los mercados a fines de la década de 1970 debido a un alto riesgo de acidosis láctica , que fue fatal en el 50% de los casos.
Datos clinicos | |
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AHFS / Drugs.com | Nombres internacionales de medicamentos |
Vías de administración | Oral |
Código ATC | |
Identificadores | |
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Número CAS | |
PubChem CID | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
CHEBI | |
CHEMBL | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
Tarjeta de información ECHA | 100.003.689 |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 10 H 15 N 5 |
Masa molar | 205,265 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
Punto de fusion | 175 a 178 ° C (347 a 352 ° F) |
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(¿qué es esto?) (verificar) |
La fenformina fue desarrollada en 1957 por Ungar, Freedman y Seymour Shapiro , que trabajaban para US Vitamin Corporation. Los ensayos clínicos iniciados en 1958 demostraron que es eficaz, pero con efectos secundarios gastrointestinales. [1]
Toxicidad
Las ventas de fenformina comenzaron a disminuir en los EE. UU. A partir de 1973 debido a estudios de prueba negativos e informes de acidosis láctica. En octubre de 1976, el Comité Asesor de Endocrinología y Metabolismo de la FDA recomendó que se retirara del mercado la fenformina. La FDA inició procedimientos formales en mayo de 1977, lo que llevó a su eventual retiro el 15 de noviembre de 1978 [2].
En 1977, 385,000 pacientes con diabetes en etapa temprana tomaban fenformina en los EE. UU. El Grupo de Investigación en Salud de Ralph Nader presionó al gobierno de Estados Unidos para que prohibiera la droga. Ciba-Geigy Corp se resistió, alegando que no había una alternativa satisfactoria para muchos pacientes. Pero en julio, la FDA declaró que el medicamento era un "peligro inminente para la salud pública" y dio a los médicos 90 días para cambiar a un tratamiento alternativo (como insulina, restricciones dietéticas u otros medicamentos). [3] En 2008, la fenformina todavía estaba legalmente disponible en Italia, Brasil, Uruguay, China, Polonia, Grecia y Portugal y se siguieron notificando casos de acidosis láctica inducida por fenformina en todo el mundo. [4] En Hong Kong, donde la fenformina está prohibida, se produjeron casos de acidosis láctica inducida por fenformina después de tomar medicamentos patentados chinos, que afirmaban ser herbales, que estaban adulterados con fenformina. [5] En los EE. UU., En 2001, la FDA retiró los "productos a base de hierbas" chinos que contienen fenformina. [6]
El fármaco relacionado metformina es considerablemente más seguro que la fenformina, con tres casos de acidosis láctica por 100.000 pacientes-año en comparación con 64 casos por 100.000 pacientes-año, y estos se limitan principalmente a pacientes con insuficiencia renal. [7]
Química y farmacocinética.
El clorhidrato de fenformina es un polvo cristalino blanco, con un punto de fusión de 175-178 ° C; es soluble en 1 en 8 partes de agua y 1 en 15 de etanol, y prácticamente insoluble en cloroformo y éter. [ cita requerida ] La fenformina es menos polar y más soluble en lípidos y exhibe una mayor afinidad por las membranas mitocondriales que la metformina. [8] Su constante de disociación (pKa) es 2,7, 11,8 (a 32 ° C) y log P = –0,8. [ cita requerida ]
La fenformina se absorbe bien después de la administración oral. La principal reacción metabólica es la hidroxilación aromática para formar 4-hidroxifenformina, que luego se conjuga con ácido glucurónico. Aproximadamente el 50% de la dosis se excreta en la orina en 24 h, aproximadamente dos tercios en forma de fármaco inalterado y un tercio como metabolito hidroxi. Después de una dosis oral única de 50 mg a ocho sujetos, se alcanzaron concentraciones plasmáticas máximas de 0,08 a 0,18 mg / l (media de 0,13) en aproximadamente 3 h; Las concentraciones plasmáticas fueron más altas en cuatro sujetos que eran metabolizadores lentos de la debrisoquina en comparación con los cuatro metabolizadores rápidos. Después de dosis orales diarias de 50 mg tres veces al día a ocho sujetos, se informaron concentraciones plasmáticas de 0,10 a 0,24 mg / l (media de 0,18) 2 h después de una dosis. La vida media plasmática de la fenformina es de 10 a 15 h. La unión a proteínas plasmáticas de fenformina es de aproximadamente 12 a 20%. [ cita requerida ]
Investigar
Vladimir Dilman propuso por primera vez en 1971 que las biguanidas como la metformina y la fenformina pueden tener potencial para tratar el cáncer, prevenir el cáncer y prolongar la vida, una idea que posteriormente fue apoyada por estudios in vitro y en animales, así como una aparente reducción en la incidencia de cáncer en personas que toman metformina para la diabetes. [9]
Los estudios de laboratorio atribuyen estos efectos aparentes a la inhibición de mTOR , inhibición del complejo I , siendo la fenformina un inhibidor más potente que la metformina, [8] [9] Parece que la inhibición del complejo I puede causar disminución de la producción intermedia del ciclo de TCA y disminución de ATP mitocondrial la producción resulta así en la activación de AMPK y una menor actividad de mTOR . [8]
Referencias
- ^ McKendry JB, Kuwayti K, Rado PP (mayo de 1959). "Experiencia clínica con DBI (fenformina) en el manejo de la diabetes" . Revista de la Asociación Médica Canadiense . 80 (10): 773–8. PMC 1831029 . PMID 13652024 .
- ^ Tonascia, Susan; Meinert, Curtis L. (1986). Ensayos clínicos: diseño, realización y análisis . Oxford [Oxfordshire]: Oxford University Press. págs. 53–54, 59. ISBN 978-0-19-503568-1.
- ^ UPI (26 de julio de 1977). "Droga para diabéticos vinculada a muertes prohibidas" . Noticias de Boca Raton .
- ^ Fimognari FL, Corsonello A, Pastorelli R, Antonelli Incalzi R (diciembre de 2008). "Terapia de la vejez y fenformina: una asociación peligrosa". Medicina Interna y Urgencias . 3 (4): 401–3. doi : 10.1007 / s11739-008-0154-y . PMID 18415028 . S2CID 33747462 .
- ^ Ching CK, Lai CK, Poon WT, Wong EN, Yan WW, Chan AY, Mak TW (febrero de 2008). "Los peligros que plantea una droga prohibida: la fenformina sigue rondando" (PDF) . Revista médica de Hong Kong = Xianggang Yi Xue Za Zhi . 14 (1): 50–4. PMID 18239244 .
- ^ Speth PA, Linssen PC, Termond EF, Boezeman JB, Wessels HM, Haanen C (julio de 2001). "Diferencias farmacocinéticas in vivo e in vitro entre cuatro antraciclinas estrechamente relacionadas estructuralmente en subtipos de células hematopoyéticas en humanos" . Metabolismo y disposición de fármacos . 17 (1): 98-105. doi : 10.1590 / S0042-96862001000700025 (inactivo el 31 de mayo de 2021). PMC 2566478 . PMID 2566478 .Mantenimiento de CS1: DOI inactivo a partir de mayo de 2021 ( enlace )
- ^ Crofford OB (agosto de 1995). "Metformina". La Revista de Medicina de Nueva Inglaterra . 333 (9): 588–9. doi : 10.1056 / NEJM199508313330910 . PMID 7623910 .
- ^ a b c Weinberg SE, Chandel NS (enero de 2015). "Dirigirse al metabolismo de las mitocondrias para la terapia del cáncer" . Biología química de la naturaleza . 11 (1): 9-15. doi : 10.1038 / nchembio.1712 . PMC 4340667 . PMID 25517383 .
- ^ a b Pryor R, Cabreiro F (noviembre de 2015). "Reutilización de la metformina: un fármaco antiguo con nuevos trucos en sus bolsillos vinculantes" . La revista bioquímica . 471 (3): 307–22. doi : 10.1042 / BJ20150497 . PMC 4613459 . PMID 26475449 .