Pi-Stacking (química)
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Tres conformaciones representativas del dímero de benceno

En química , el apilamiento pi (también llamado apilamiento π – π ) se refiere a interacciones atractivas no covalentes entre anillos aromáticos , ya que contienen enlaces pi . Estas interacciones son importantes en el apilamiento de nucleobase dentro de las moléculas de ADN y ARN , el plegamiento de proteínas , la síntesis dirigida por plantillas , la ciencia de los materiales y el reconocimiento molecular , aunque algunas investigaciones [1]sugiere que el apilamiento pi puede no ser operativo en algunas de estas aplicaciones. A pesar del intenso interés experimental y teórico, no existe una descripción unificada de los factores que contribuyen a las interacciones de apilamiento de pi.

Evidencia del apilamiento de pi

El dímero de benceno es el sistema prototípico para el estudio del apilamiento de pi, y está unido experimentalmente por 8-12 kJ / mol (2-3 kcal / mol) en la fase gaseosa con una separación de 4.96 Å entre los centros de masa para el Dímero en forma de T. La pequeña energía de enlace hace que el dímero de benceno sea difícil de estudiar experimentalmente, y el dímero en sí solo es estable a bajas temperaturas y es propenso a agruparse. [2]

Otra evidencia para apilamiento pi viene de determinación de la estructura cristalina de rayos X . Se pueden observar configuraciones paralelas perpendiculares y desplazadas en las estructuras cristalinas de muchos compuestos aromáticos simples. [2] Se observaron geometrías paralelas o perpendiculares compensadas similares en un estudio de estructuras cristalinas de proteínas de rayos X de alta resolución en el Protein Data Bank . [3] El análisis de los aminoácidos aromáticos fenilalanina, tirosina, histidina y triptófano indica que los dímeros de estas cadenas laterales tienen muchas interacciones estabilizadoras posibles a distancias mayores que los radios de van der Waals promedio. [4]

Configuraciones geométricas

Las geometrías preferidas del dímero de benceno se han modelado a un alto nivel teórico con cálculos MP2-R12 / A y conjuntos de bases aug-cc-PVTZ corregidos por contrapeso muy grandes. [2] Las dos conformaciones más estables son la paralela desplazada y la forma de T, que son esencialmente isoenergéticas. Por el contrario, la configuración de sándwich maximiza la superposición del sistema pi, lo que desestabiliza la interacción. La configuración sándwich representa un punto de apoyo energético, que es consistente con la relativa rareza de esta configuración en los datos de cristal de rayos X.

Momentos cuadrupolos de benceno y hexafluorobenceno. La polaridad se invierte debido a las diferencias en la electronegatividad del hidrógeno y el flúor en relación con el carbono.

Las energías de unión relativas de estas tres configuraciones geométricas del dímero de benceno se pueden explicar por un equilibrio de cuadripolo / cuadrupolo y fuerzas de dispersión de London . Si bien el benceno no tiene un momento dipolar, tiene un fuerte momento cuadrupolo . [5] El dipolo C – H local significa que hay una carga positiva en los átomos del anillo y una carga correspondientemente negativa que representa una nube de electrones por encima y por debajo del anillo. El momento del cuadrupolo se invierte para el hexafluorobencenodebido a la electronegatividad del flúor. El dímero de benceno en la configuración sándwich está estabilizado por las fuerzas de dispersión de London pero desestabilizado por las interacciones repulsivas cuadrupolo / cuadrupolo. Al compensar uno de los anillos de benceno, la configuración desplazada en paralelo reduce estas interacciones repulsivas y se estabiliza. La gran polarización de los anillos aromáticos conduce a interacciones dispersivas como una contribución importante a los efectos de apilamiento. Estos juegan un papel importante para las interacciones de nucleobases, por ejemplo, en el ADN . [6] La configuración en forma de T disfruta de interacciones favorables cuadrupolo / cuadrupolo, ya que el cuadrupolo positivo de un anillo de benceno interactúa con el cuadrupolo negativo del otro. Los anillos de benceno son los más alejados en esta configuración, por lo que las interacciones favorables cuadrupolo / cuadrupolo compensan evidentemente las fuerzas de dispersión disminuidas .

Efectos sustituyentes

La capacidad de ajustar las interacciones de apilamiento de pi sería útil en numerosos esfuerzos sintéticos. Un ejemplo sería aumentar la afinidad de unión de un inhibidor de molécula pequeña a una bolsa de enzima que contiene residuos aromáticos. Los efectos de los heteroátomos [3] y los sustituyentes en las interacciones de apilamiento de pi son difíciles de modelar y un tema de debate.

Modelo electrostático

Hunter y Sanders propusieron un modelo temprano para el papel de los sustituyentes en las interacciones de apilamiento de pi. [7] Utilizaron un modelo matemático simple basado en cargas atómicas sigma y pi, orientaciones relativas e interacciones de van der Waals para determinar cualitativamente que la electrostáticason dominantes en los efectos sustituyentes. Según su modelo, los grupos aceptores de electrones reducen el cuadrupolo negativo del anillo aromático y, por lo tanto, favorecen las conformaciones paralelas desplazadas y en sándwich. Por el contrario, los grupos donantes de electrones aumentan el cuadrupolo negativo, lo que puede aumentar la fuerza de interacción en una configuración en forma de T con la geometría adecuada. Sobre la base de este modelo, los autores propusieron un conjunto de reglas que rigen las interacciones de apilamiento de pi que prevalecieron hasta que se aplicaron cálculos más sofisticados.

Siegel et al. Proporcionaron evidencia experimental para el modelo Hunter-Sanders . utilizando una serie de sin- y anti-1,8-di- o -tolilnaftalenos sustituidos. [8] En estos compuestos, los grupos arilo "se enfrentan" en una geometría apilada debido al apiñamiento estérico, y la barrera a la epimerización se midió mediante espectroscopia de resonancia magnética nuclear.. Los autores informaron que los anillos de arilo con sustituyentes aceptores de electrones tenían barreras más altas para la rotación. La interpretación de este resultado fue que estos grupos redujeron la densidad electrónica de los anillos aromáticos, lo que permitió interacciones de apilamiento de pi en sándwich más favorables y, por lo tanto, una barrera más alta. En otras palabras, los grupos sustractores de electrones dieron como resultado interacciones electrostáticas "menos desfavorables" en el estado fundamental.

Ciclo de doble mutante utilizado por Hunter et al. [9] para sondear interacciones de apilamiento π en forma de T

Hunter y col. aplicó un ciclo químico doble mutante más sofisticado con una "cremallera" con enlaces de hidrógeno a la cuestión de los efectos de los sustituyentes en las interacciones de apilamiento de pi. [9] Esta técnica se ha utilizado para estudiar una multitud de interacciones no covalentes. La única mutación, en este caso cambiar un sustituyente en un anillo aromático, da como resultado efectos secundarios como un cambio en el enlace de hidrógeno.fuerza. La doble mutación cuantifica estas interacciones secundarias, de modo que incluso una interacción débil de interés se puede diseccionar de la matriz. Sus resultados indican que más sustituyentes aceptores de electrones tienen interacciones de apilamiento pi menos repulsivas. En consecuencia, esta tendencia se invirtió exactamente para las interacciones con pentafluorofenilbenceno, que tiene un momento cuadrupolo de igual magnitud pero de signo opuesto al del benceno. [5] Los hallazgos proporcionan evidencia directa para el modelo Hunter-Sanders. Sin embargo, las interacciones de apilamiento medidas con el método de doble mutante fueron sorprendentemente pequeñas, y los autores señalan que los valores pueden no ser transferibles a otros sistemas.

En un estudio de seguimiento, Hunter et al. verificado en una primera aproximación que las energías de interacción de los anillos aromáticos que interactúan en un ciclo mutante doble están dominadas por efectos electrostáticos. [10] Sin embargo, los autores señalan que las interacciones directas con los sustituyentes del anillo, que se analizan a continuación, también hacen contribuciones importantes. De hecho, la interacción de estos dos factores puede resultar en el complicado comportamiento dependiente de los sustituyentes y de la geometría de las interacciones de apilamiento de pi.

Modelo de interacción directa

El modelo Hunter-Sanders ha sido criticado por numerosos grupos de investigación que ofrecen evidencia experimental y computacional contradictoria de interacciones de apilamiento de pi que no se rigen principalmente por efectos electrostáticos.

La evidencia experimental más clara contra los efectos de los sustituyentes electrostáticos fue informada por Rashkin y Waters. [11]Utilizaron bromuros de N-bencil-2- (2-fluorofenil) -piridinio sustituidos en meta y para, que se apilan en una conformación desplazada en paralelo, como un sistema modelo para las interacciones de apilamiento de pi. En su sistema, un enlazador de metileno prohíbe interacciones favorables en forma de T. Como en modelos anteriores, la fuerza relativa de las interacciones de apilamiento de pi se midió mediante RMN como la velocidad de rotación alrededor del enlace biarilo, ya que las interacciones de apilamiento de pi se interrumpen en el estado de transición. Los anillos para-sustituidos tenían pequeñas barreras rotacionales que aumentaban con los grupos cada vez más sustractores de electrones, de acuerdo con hallazgos anteriores. Sin embargo, los anillos meta-sustituidos tenían barreras de rotación mucho más grandes a pesar de tener densidades de electrones casi idénticas en el anillo aromático.Los autores explican esta discrepancia como la interacción directa del borde de los átomos de hidrógeno de un anillo con los sustituyentes electronegativos del otro anillo. Esta afirmación está respaldada por datos de desplazamiento químico del protón en cuestión.

Gran parte de los análisis detallados de las contribuciones relativas de los factores en el apilamiento de pi han sido confirmados por cálculos. Sherill y Sinnokrot informaron un hallazgo sorprendente utilizando la teoría de alto nivel de que todos los dímeros de benceno sustituidos tienen interacciones de unión más favorables que un dímero de benceno en la configuración de sándwich. [12] Un trabajo computacional posterior del grupo de Sherill reveló que los efectos de los sustituyentes para la configuración sándwich son aditivos, lo que apunta a una fuerte influencia de las fuerzas de dispersión y las interacciones directas entre los sustituyentes. [13]Se observó que las interacciones entre bencenos sustituidos en la configuración en forma de T eran más complejas. Finalmente, Sherill y Sinnokrot argumentan en su artículo de revisión que cualquier apariencia de una tendencia basada en la donación o extracción de sustituyentes de electrones puede explicarse mediante términos de intercambio-repulsión y dispersión. [14]

Modelo computacional de Houk y Wheeler [15] de interacciones directas de sustituyentes en el apilamiento de pi.

Houk y Wheeler también proporcionan evidencia computacional convincente de la importancia de la interacción directa en el apilamiento de pi. [15] En su análisis de dímeros de benceno sustituidos en una conformación de sándwich, pudieron recapitular sus hallazgos utilizando un modelo extremadamente simple en el que el benceno sustituido, Ph – X, fue reemplazado por H – X. Sorprendentemente, este modelo crudo resultó en la misma tendencia en las energías de interacción relativa, y se correlacionó fuertemente con los valores calculados para Ph – X. Este hallazgo sugiere que los efectos de los sustituyentes en el dímero de benceno se deben a la interacción directa del sustituyente con el anillo aromático y que el sistema pi del benceno sustituido no está involucrado. Este último punto se amplía a continuación.

En resumen, parecería que las contribuciones relativas de la electrostática, la dispersión y las interacciones directas a los efectos sustituyentes observados en las interacciones de apilamiento de pi dependen en gran medida de la geometría y el diseño experimental. La falta de consenso sobre el tema puede simplemente reflejar la complejidad del tema.

Requisito de aromaticidad

La comprensión convencional del apilamiento pi implica interacciones cuadrupolo entre electrones deslocalizados en orbitales p. En otras palabras, se debe requerir aromaticidad para que ocurra esta interacción. Sin embargo, varios grupos han proporcionado evidencia contraria, cuestionando si el apilamiento de pi es un fenómeno único o si se extiende a otras moléculas neutras de capa cerrada.

En un experimento no muy diferente de otros mencionados anteriormente, Paliwal y sus coautores construyeron un equilibrio de torsión molecular a partir de un éster de arilo con dos estados conformacionales. [dieciséis]El estado plegado tenía una interacción de apilamiento pi bien definida con una geometría en forma de T, mientras que el estado desplegado no tenía interacciones aryl-aryl. Los cambios químicos de RMN de las dos conformaciones eran distintos y podían usarse para determinar la relación de los dos estados, que se interpretó como una medida de las fuerzas intramoleculares. Los autores informan que la preferencia por el estado plegado no es exclusiva de los ésteres de arilo. Por ejemplo, el ciclohexil éster favoreció el estado plegado más que el fenil éster, y el terc-butil éster favoreció el estado plegado con una preferencia mayor que la mostrada por cualquier aril éster. Esto sugiere que la aromaticidad no es un requisito estricto para una interacción favorable con un anillo aromático.

Otra evidencia de los resultados de las interacciones de apilamiento de pi no aromáticos incluye estudios críticos en química teórica, que explican los mecanismos subyacentes de las observaciones empíricas. Grimme informó que las energías de interacción de dímeros más pequeños que constan de uno o dos anillos son muy similares tanto para compuestos aromáticos como saturados. [17]Este hallazgo es de particular relevancia para la biología y sugiere que la contribución de los sistemas pi a fenómenos como las bases nucleicas apiladas puede estar sobreestimada. Sin embargo, se demostró que se observa una mayor interacción estabilizadora para grandes dímeros aromáticos. Como se señaló anteriormente, esta energía de interacción depende en gran medida de la geometría. De hecho, los dímeros aromáticos grandes solo se estabilizan en relación con sus contrapartes saturadas en una geometría de sándwich, mientras que sus energías son similares en una interacción en forma de T.

a) Naftalenos sustituidos yb) Disección homodesmótica de benceno utilizada por Bloom y Wheeler [18] para cuantificar los efectos de la deslocalización en el apilamiento de pi.

Bloom y Wheeler adoptaron un enfoque más directo para modelar el papel de la aromaticidad. [18] Los autores compararon las interacciones entre el benceno y el 2-metilnaftaleno o su isómero no aromático, el 2-metilen-2,3-dihidronaftaleno. El último compuesto proporciona un medio para conservar el número de electrones p mientras, sin embargo, elimina los efectos de la deslocalización. Sorprendentemente, las energías de interacción con el benceno son más altas para el compuesto no aromático, lo que sugiere que la localización del enlace pi es favorable en las interacciones de apilamiento pi. Los autores también consideraron un homodesmóticodisección de benceno en etileno y 1,3-butadieno y comparó estas interacciones en un sándwich con benceno. Su cálculo indica que la energía de interacción entre el benceno y el benceno homodesmótico es más alta que la de un dímero de benceno en las conformaciones desplazadas en sándwich y en paralelo, lo que nuevamente resalta la preferencia de las interacciones localizadas de enlaces pi. Estos resultados sugieren fuertemente que la aromaticidad no es necesaria para las interacciones de apilamiento de pi en este modelo.

Incluso a la luz de esta evidencia, Grimme concluye que el apilamiento pi sí existe. [17] Sin embargo, advierte que los anillos más pequeños, particularmente aquellos en conformaciones en forma de T, no se comportan significativamente diferente de sus contrapartes saturadas, y que el término debe especificarse para anillos más grandes en conformaciones apiladas que parecen exhibir un pi cooperativo. efecto de electrones.

Aplicaciones

Un fullereno unido en un buckycatcher mediante interacciones de apilamiento aromático. [19]

Una poderosa demostración de apilamiento se encuentra en el buckycatcher . [19] Esta pinza molecular se basa en dos buckybowls cóncavos con un ajuste perfecto para una molécula de fullereno convexo . La complejación tiene lugar simplemente evaporando una solución de tolueno que contiene ambos compuestos. En solución, se mide una constante de asociación de 8600 M −1 en función de los cambios en los desplazamientos químicos de la RMN .

Tacrina unida a acetilcolinesterasa (PDB 1ACJ). Se propone una interacción de apilamiento pi entre tacrina (azul) y Trp84 (rojo).

El apilamiento de Pi prevalece en las estructuras cristalinas de proteínas y también contribuye a las interacciones entre moléculas pequeñas y proteínas. Como resultado, las interacciones pi-pi y catión-pi son factores importantes en el diseño racional de fármacos. [20] Un ejemplo es la tacrina, un inhibidor de la acetilcolinesterasa (AChE) aprobado por la FDA, que se utiliza en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer . Se propone que la tacrina tiene una interacción de apilamiento pi con el anillo indólico de Trp84, y esta interacción se ha aprovechado en el diseño racional de nuevos inhibidores de AChE. [21]

Adición de principios activos farmacológicos

Análogo de cocaína 21b, un antagonista

Varias variantes de fenilos pi coordinado incluso se han probado usando metales de transición para el apilamiento η 6 -phenyltropanes , utilizando ciclopentadienilo y tricarbonilo en lugar de un benceno. Lo cual, en el caso del tricarbonilo, duplicó la afinidad del compuesto por su sitio de ligando pretendido (postulado como debido a que las influencias electrostáticas resultantes son más propicias para el objetivo). [22]

En montaje supramolecular

Figura 2. La síntesis de Stoddart de [2] catenano ...

Los sistemas π son bloques de construcción importantes en el ensamblaje supramolecular debido a sus interacciones no covalentes versátiles con varios grupos funcionales. Un ejemplo notable de aplicación de interacciones π – π en ensamblaje supramolecular es la síntesis de catenano . El principal desafío para la síntesis de catenano es entrelazar moléculas de forma controlada. Stoddart y colaboradores desarrollaron una serie de sistemas que utilizan las fuertes interacciones π – π entre derivados de benceno ricos en electrones y anillos de piridinio pobres en electrones. [23] [2] El cataneno se sintetizó haciendo reaccionar bis (piridinio) ( A ), bisparafenileno-34-corona-10 ( B ) y 1,4 -bis (bromometil) benceno ( C) (Figura 2). La interacción π – π entre A y B dirigió la formación de un intermedio molde entrelazado que se cicló aún más mediante una reacción de sustitución con el compuesto C para generar el producto [2] catenano.

Ver también

  • Interacción no covalente
  • Dispersión (química)
  • Interacción catión-pi
  • Intercalación (bioquímica)
  • Intercalación (química)

Referencias

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enlaces externos

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