Los genes piwi (o PIWI ) se identificaron como proteínas reguladoras responsables de la diferenciación de células madre y células germinales . [4] Piwi es una abreviatura de P -element I nduced WI mpy testis en Drosophila . [5] Las proteínas piwi son proteínas de unión a ARN altamente conservadas y están presentes tanto en plantas como en animales. [6] Las proteínas Piwi pertenecen a la familia Argonaute / Piwi y se han clasificado como proteínas nucleares. Estudios sobre Drosophila También han indicado que las proteínas Piwi tienen actividad cortadora conferida por la presencia del dominio Piwi. [7] Además, Piwi se asocia con la proteína heterocromatina 1 , un modificador epigenético y secuencias complementarias de piRNA. Estos son indicios del papel que juega Piwi en la regulación epigenética. También se cree que las proteínas Piwi controlan la biogénesis del piRNA ya que muchas proteínas similares a Piwi contienen actividad cortadora que permitiría a las proteínas Piwi procesar el piRNA precursor en piRNA maduro.
Dominio piwi | ||||||||||
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Identificadores | ||||||||||
Símbolo | Piwi | |||||||||
Pfam | PF02171 | |||||||||
InterPro | IPR003165 | |||||||||
PROSITE | PS50822 | |||||||||
CDD | cd02826 | |||||||||
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Estructura y función de las proteínas
Se ha resuelto la estructura de varias proteínas Piwi y Argonaute (Ago). Las proteínas piwi son proteínas de unión a ARN con 2 o 3 dominios : el dominio PAZ N-terminal se une al extremo 3 'del ARN guía; el dominio MID medio se une al 5'-fosfato del ARN; y el dominio PIWI C-terminal actúa como una endonucleasa RNasa H que puede escindir el ARN. [8] [9] Los pequeños socios de ARN de las proteínas Ago son microARN (miARN). Hace proteínas utilizan miRNAs a genes silencio post-transcriptionally o utilizar interferentes pequeños RNAs (siRNAs) en ambos de transcripción mecanismos de silenciamiento y post-transcripción. Las proteínas piwi interactúan con piRNA (28 a 33 nucleótidos) que son más largos que los miRNA y siRNA (~ 20 nucleótidos), lo que sugiere que sus funciones son distintas de las de las proteínas Ago. [8]
Proteínas Human Piwi
Actualmente existen cuatro proteínas Piwi humanas conocidas: proteína 1 similar a PIWI, proteína 2 similar a PIWI, proteína 3 similar a PIWI y proteína similar a PIWI 4. Todas las proteínas Piwi humanas contienen dos dominios de unión de ARN, PAZ y Piwi. Las cuatro proteínas similares a PIWI tienen un sitio de unión espacioso dentro del dominio PAZ que les permite unirse al 2'-OCH3 voluminoso en el extremo 3 'del ARN que interactúa con piwi . [10]
Uno de los principales humanos homólogos , cuya regulación al alza está implicado en la formación de tumores , tales como seminomas , se llama hiwi ( para h uman p iwi ). [11]
Las proteínas homólogas en ratones se han llamado miwi (para m ouse p iwi ). [12]
Papel en las células de la línea germinal
Las proteínas PIWI juegan un papel crucial en la fertilidad y el desarrollo de la línea germinal en animales y ciliados. Recientemente identificadas como un componente de gránulos polares, las proteínas PIWI parecen controlar tanto la formación de células germinales que en ausencia de proteínas PIWI hay una disminución significativa en la formación de células germinales. Se hicieron observaciones similares con los homólogos de ratón de PIWI, MILI, MIWI y MIWI2. Se sabe que estos homólogos están presentes en la espermatogénesis. Miwi se expresa en varias etapas de formación de espermatocitos y alargamiento de espermátidas donde Miwi2 se expresa en células de Sertoli . Los ratones deficientes en Mili o Miwi-2 han experimentado una detención de células madre espermatogénicas y los que carecen de Miwi-2 experimentaron una degradación de las espermatogonias. [13] Los efectos de las proteínas piwi en líneas germinales humanas y de ratón parecen provenir de su participación en el control de la traducción como Piwi y se sabe que el ARN pequeño no codificante, el ARN que interactúa con piwi (piRNA), co-fracciona polisomas. La vía piwi-piRNA también induce la formación de heterocromatina en los centrómeros , [14] afectando así la transcripción. La vía piwi-piRNA también parece proteger el genoma. Observado por primera vez en Drosophila, las rutas de piwi-piRNA mutante condujeron a un aumento directo de las roturas del dsDNA en las células germinales de ovario. El papel de la vía piwi-piRNA en el silenciamiento de transposones puede ser responsable de la reducción de las roturas del dsDNA en las células germinales.
Papel en la interferencia del ARN
El dominio piwi [15] es un dominio proteico que se encuentra en las proteínas piwi y en un gran número de proteínas de unión a ácidos nucleicos relacionadas , especialmente aquellas que se unen y escinden el ARN . La función del dominio es la hidrólisis guiada por ARN bicatenario de ARN monocatenario que se ha determinado en la familia argonauta de proteínas relacionadas. [1] Los argonautas, la familia de proteínas de unión a ácidos nucleicos mejor estudiada, son enzimas similares a la ARNasa H que llevan a cabo las funciones catalíticas del complejo silenciador inducido por ARN (RISC). En el conocido proceso celular de interferencia del ARN , la proteína argonauta en el complejo RISC puede unirse tanto al ARN interferente pequeño (ARNip) generado a partir del ARN bicatenario exógeno como al microARN (miARN) generado a partir del ARN endógeno no codificante , ambos producidos por la ribonucleasa Dicer , para formar un complejo RNA-RISC. Este complejo se une y escinde el ARN mensajero del emparejamiento de bases complementarias , destruyéndolo e impidiendo su traducción en proteína. Los dominios piwi cristalizados tienen un sitio de unión básico conservado para el extremo 5 ' del ARN unido; en el caso de las proteínas argonauta que se unen a las cadenas de ARNip, la última base de nucleótidos no apareada del ARNip también se estabiliza mediante interacciones de apilamiento de bases entre la base y los residuos de tirosina vecinos . [dieciséis]
La evidencia reciente sugiere que el papel funcional de las proteínas piwi en la determinación de la línea germinal se debe a su capacidad para interactuar con los miARN. Los componentes de la vía del miARN parecen estar presentes en el plasma polar y desempeñar un papel clave en el desarrollo temprano y la morfogénesis de los embriones de Drosophila melanogaster , en los que se ha estudiado ampliamente el mantenimiento de la línea germinal. [17]
piRNA y silenciamiento de transposones
Se ha definido una nueva clase de miARN más largos que el promedio conocidos como ARN que interactúan con Piwi (piARN) en células de mamíferos , de aproximadamente 26 a 31 nucleótidos de largo en comparación con el miARN o ARNip más típico de aproximadamente 21 nucleótidos. Estos piRNA se expresan principalmente en células espermatogénicas en los testículos de mamíferos. [18] Pero los estudios han informado que la expresión de piRNA se puede encontrar en las células somáticas de ovario y células neuronales en invertebrados, así como en muchas otras células somáticas de mamíferos. Se han identificado piRNA en los genomas de ratones , ratas y seres humanos , con una organización genómica "agrupada" inusual [19] que puede originarse en regiones repetitivas del genoma, como retrotransposones o regiones normalmente organizadas en heterocromatina , y que normalmente se derivan exclusivamente de la hebra antisentido de ARN bicatenario. [20] Los piRNA se han clasificado así como pequeños RNA interferentes asociados a repeticiones ( rasiRNA ). [21]
Aunque su biogénesis aún no se comprende bien, se cree que los piRNA y las proteínas Piwi forman un sistema endógeno para silenciar la expresión de elementos genéticos egoístas como los retrotransposones y así evitar que los productos génicos de tales secuencias interfieran con la formación de células germinales. [20] [22]
Referencias
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|journal=
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enlaces externos
- SCOP 110640 - Dominio Piwi en SCOP
- PDOC50822 - Dominio Piwi en PROSITE
- UNIPROT Piwi - dominios Piwi