La familia de la proteína heterocromatina 1 ( HP1 ) ("Chromobox Homolog", CBX) está formada por proteínas altamente conservadas , que tienen funciones importantes en el núcleo celular . Estas funciones incluyen la represión de genes por formación de heterocromatina , activación transcripcional , regulación de la unión de complejos de cohesión a centrómeros, secuestro de genes a la periferia nuclear, detención de la transcripción, mantenimiento de la integridad de la heterocromatina, represión de genes a nivel de un solo nucleosoma, represión de genes por heterocromatización de eucromatina. y reparación del ADN . Proteínas HP1son unidades fundamentales de empaquetamiento de heterocromatina que se enriquecen en los centrómeros y telómeros de casi todos los cromosomas eucariotas con la notable excepción de la levadura en gemación , en la que un complejo silenciador específico de levadura de proteínas SIR (reguladoras de la información silenciosa) cumple una función similar. Los miembros de la familia HP1 se caracterizan por un cromodominio N-terminal y un dominio cromoshadow C-terminal , separados por una región de bisagra. HP1 también se encuentra en sitios eucromáticos, donde su unión se correlaciona con la represión de genes . El HP1 fue descubierto originalmente por Tharappel C James y Sarah Elgin en 1986 como un factor en el fenómeno conocido como variación del efecto de posición en Drosophila melanogaster . [1] [2]
homólogo de cromobox 5 | ||||||
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Identificadores | ||||||
Símbolo | CBX5 | |||||
Alt. simbolos | HP1-alpha | |||||
Gen NCBI | 23468 | |||||
HGNC | 1555 | |||||
OMIM | 604478 | |||||
RefSeq | NM_012117 | |||||
UniProt | P45973 | |||||
Otros datos | ||||||
Lugar | Chr. 12 q13.13 | |||||
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homólogo de cromobox 1 | ||||||
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Identificadores | ||||||
Símbolo | CBX1 | |||||
Alt. simbolos | HP1-beta | |||||
Gen NCBI | 10951 | |||||
HGNC | 1551 | |||||
OMIM | 604511 | |||||
RefSeq | NM_006807 | |||||
UniProt | P83916 | |||||
Otros datos | ||||||
Lugar | Chr. 17 q21.32 | |||||
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homólogo 3 de chromobox | ||||||
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Identificadores | ||||||
Símbolo | CBX3 | |||||
Alt. simbolos | HP1-gamma | |||||
Gen NCBI | 11335 | |||||
HGNC | 1553 | |||||
OMIM | 604477 | |||||
RefSeq | NM_007276 | |||||
UniProt | Q13185 | |||||
Otros datos | ||||||
Lugar | Chr. 7 p21-15 | |||||
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Paralogs y ortólogos
Se encuentran tres parálogos diferentes de HP1 en Drosophila melanogaster, HP1a, HP1b y HP1c. Posteriormente también se descubrieron ortólogos de HP1 en S. pombe (Swi6), Xenopus (Xhp1α y Xhp1γ) y Chicken (CHCB1, CHCB2 y CHCB3) y Tetrahymena (Pdd1p). En los mamíferos, [3] hay tres parálogos : HP1α , HP1β y HP1γ . En Arabidopsis thaliana (una planta), hay un homólogo: como la proteína heterocromatina 1 (LHP1), también conocida como flor terminal 2 (TFL2). [4]
HP1β en mamíferos
HP1β interactúa con la histona metiltransferasa (HMTasa) Suv (3-9) h1 y es un componente de la heterocromatina pericéntrica y telomérica . [5] [6] [7] HP1β es un modificador dependiente de la dosis del silenciamiento pericéntrico inducido por heterocromatina [8] y se cree que el silenciamiento implica una asociación dinámica del cromodominio HP1β con la histona trimetilada H3 Me (3) K9H3 .
Proteínas que interactúan
HP1 parece interactuar con muchas otras proteínas / moléculas con diferentes funciones celulares en diferentes organismos. Algunos de estos socios que interactúan con HP1 son: histona H1 , histona H3 , histona K9 metilada H3 , histona H4 , histona metiltransferasa , ADN metiltransferasa , proteína de unión a metil CpG MeCP2 y la proteína del complejo de reconocimiento de origen ORC2. [9] [10] [11]
Vinculando afinidad y cooperatividad
HP1 tiene una estructura versátil con tres componentes principales; un cromodominio, un dominio de sombra de cromosoma y un dominio de bisagra. [12] El cromodominio es responsable de la afinidad de unión específica de HP1 a la histona H3 cuando se trimetila en el noveno residuo de lisina. [13] La afinidad de unión de HP1 a nucleosomas que contienen histona H3 metilada en lisina K9 es mayor que a aquellos con lisina K9 no metilada. HP1 se une a los nucleosomas como un dímero y, en principio, puede formar complejos multiméricos. Algunos estudios han interpretado la unión de HP1 en términos de unión cooperativa del vecino más cercano . Sin embargo, el análisis de los datos disponibles sobre la unión de HP1 a matrices nucleosómicas in vitro muestra que las isotermas de unión de HP1 experimentales pueden explicarse mediante un modelo simple sin interacciones cooperativas entre los dímeros de HP1 vecinos. [14] No obstante, las interacciones favorables entre los vecinos más cercanos de HP1 conducen a una propagación limitada de HP1 y sus marcas a lo largo de la cadena de nucleosomas in vivo . [15] [16]
La afinidad de unión del cromodominio HP1 también se ha implicado en la regulación del corte y empalme alternativo . [17] HP1 puede actuar como potenciador y silenciador de exones alternativos de empalme. El papel exacto que desempeña en la regulación varía según el gen y depende de los patrones de metilación dentro del cuerpo del gen. [17] En los seres humanos, el papel de HP1 en el empalme se ha caracterizado por el empalme alternativo del exón EDA del gen de la fibronectina . En esta vía, HP1 actúa como una proteína mediadora para la represión del corte y empalme alternativo del exón EDA. [18] Cuando la cromatina dentro del cuerpo del gen no está metilada, HP1 no se une y se transcribe el exón EDA. Cuando se metila la cromatina, HP1 se une a la cromatina y recluta el factor de empalme SRSF3 que se une a HP1 y empalma el exón EDA del transcrito maduro. [17] [18] En este mecanismo, HP1 reconoce la cromatina metilada H3K9me3 y recluta un factor de empalme para empalmar alternativamente el ARNm, excluyendo así el exón EDA del transcrito maduro.
Papel en la reparación del ADN
Todas las isoformas de HP1 (HP1-alfa, HP1-beta y HP1-gamma) se incorporan al ADN en los sitios de daños inducidos por los rayos UV, en los daños oxidativos y en las roturas del ADN. [19] Las isoformas de la proteína HP1 son necesarias para la reparación del ADN de estos daños. [20] La presencia de las isoformas de la proteína HP1 en los daños del ADN ayuda al reclutamiento de otras proteínas involucradas en las vías subsiguientes de reparación del ADN. [20] El reclutamiento de las isoformas HP1 al daño del ADN es rápido, con la mitad del reclutamiento máximo (t 1/2 ) en 180 segundos en respuesta al daño UV y en 1/2 de 85 segundos en respuesta a roturas de doble hebra. [21] Esto es un poco más lento que el reclutamiento de las primeras proteínas reclutadas en los sitios de daño del ADN, aunque el reclutamiento de HP1 sigue siendo uno de los primeros pasos en la reparación del ADN. Se pueden reclutar otras proteínas anteriores con 1/2 de 40 segundos para el daño UV y 1/2 de aproximadamente 1 segundo en respuesta a roturas de doble hebra (ver respuesta al daño del ADN ). [ cita requerida ]
Ver también
- Epigenética
- nucleosoma
- Heterocromatina
Referencias
- ^ James TC, Elgin SC (noviembre de 1986). "Identificación de una proteína cromosómica no histona asociada con heterocromatina en Drosophila melanogaster y su gen" . Biología Molecular y Celular . 6 (11): 3862–72. doi : 10.1128 / mcb.6.11.3862 . PMC 367149 . PMID 3099166 .
- ^ Eissenberg JC, James TC, Foster-Hartnett DM, Hartnett T, Ngan V, Elgin SC (diciembre de 1990). "La mutación en una proteína cromosómica específica de heterocromatina se asocia con la supresión de la variación del efecto de posición en Drosophila melanogaster" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 87 (24): 9923–7. Código Bibliográfico : 1990PNAS ... 87.9923E . doi : 10.1073 / pnas.87.24.9923 . PMC 55286 . PMID 2124708 .
- ^ Singh PB, Miller JR, Pearce J, Kothary R, Burton RD, Paro R, et al. (Febrero de 1991). "Un motivo de secuencia que se encuentra en una proteína heterocromatina de Drosophila se conserva en animales y plantas" . Investigación de ácidos nucleicos . 19 (4): 789–94. doi : 10.1093 / nar / 19.4.789 . PMC 333712 . PMID 1708124 .
- ^ Kotake T, Takada S, Nakahigashi K, Ohto M, Goto K (junio de 2003). "El gen de Arabidopsis TERMINAL FLOWER 2 codifica un homólogo de la proteína 1 de heterocromatina y reprime tanto FLOWERING LOCUS T para regular el tiempo de floración como varios genes homeóticos florales" . Fisiología vegetal y celular . 44 (6): 555–64. doi : 10.1093 / pcp / pcg091 . PMID 12826620 .
- ^ Aagaard L, Laible G, Selenko P, Schmid M, Dorn R, Schotta G, et al. (Abril de 1999). "Homólogos de mamíferos funcionales del modificador de PEV de Drosophila Su (var) 3-9 codifican proteínas asociadas al centrómero que forman complejos con el componente de heterocromatina M31" . El diario EMBO . 18 (7): 1923–38. doi : 10.1093 / emboj / 18.7.1923 . PMC 1171278 . PMID 10202156 .
- ^ Wreggett KA, Hill F, James PS, Hutchings A, Butcher GW, Singh PB (1994). "Un mamífero homólogo de la proteína 1 heterocromatina de Drosophila (HP1) es un componente de la heterocromatina constitutiva". Citogenética y Genética Celular . 66 (2): 99–103. doi : 10.1159 / 000133676 . PMID 8287692 .
- ^ Sharma GG, Hwang KK, Pandita RK, Gupta A, Dhar S, Parenteau J, et al. (Noviembre de 2003). "Las isoformas de proteína 1 heterocromatina humana HP1 (Hsalpha) y HP1 (Hsbeta) interfieren con las interacciones hTERT-telómero y se correlacionan con cambios en el crecimiento celular y la respuesta a la radiación ionizante" . Biología Molecular y Celular . 23 (22): 8363–76. doi : 10.1128 / MCB.23.22.8363-8376.2003 . PMC 262350 . PMID 14585993 .
- ^ Festenstein R, Sharghi-Namini S, Fox M, Roderick K, Tolaini M, Norton T, et al. (Diciembre de 1999). "La proteína 1 de heterocromatina modifica el PEV de mamífero de una manera dependiente de la dosis y del contexto cromosómico". Genética de la naturaleza . 23 (4): 457–61. doi : 10.1038 / 70579 . PMID 10581035 . S2CID 35664478 .
- ^ Kumar A, Kono H (abril de 2020). "Proteína 1 de heterocromatina (HP1): interacciones consigo misma y componentes de la cromatina" . Revisiones biofísicas . 12 (2): 387–400. doi : 10.1007 / s12551-020-00663-y . PMC 7242596 . PMID 32144738 .
- ^ Prasanth SG, Shen Z, Prasanth KV, Stillman B (agosto de 2010). "El complejo de reconocimiento de origen humano es esencial para la unión de HP1 a la organización de la cromatina y la heterocromatina" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 107 (34): 15093–8. Código Bibliográfico : 2010PNAS..10715093P . doi : 10.1073 / pnas.1009945107 . PMC 2930523 . PMID 20689044 .
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Otras lecturas
- Singh PB, Georgatos SD (octubre-diciembre de 2002). "HP1: hechos, preguntas abiertas y especulaciones". Revista de Biología Estructural . 140 (1-3): 10–6. doi : 10.1016 / S1047-8477 (02) 00536-1 . PMID 12490149 . Revisar