Los plasmalógenos son una subclase de éter fosfolípidos que se encuentran comúnmente en las membranas celulares de los sistemas nervioso , inmunológico y cardiovascular . Hay dos tipos de éter fosfolípidos , plasmanilo y plasmenilo . Los plasmenilfosfolípidos, que incluyen plasmalógeno, tienen un enlace éter en la posición sn1 a un grupo alquenilo . Los plasmanil-fosfolípidos, a diferencia, tienen un enlace éter en la posición sn2 a un grupo alquilo . [1] [2] [3]
En los mamíferos, la posición sn1 se deriva típicamente de alcoholes grasos C16: 0, C18: 0 o C18: 1, mientras que la posición sn2 está ocupada más comúnmente por ácidos grasos poliinsaturados (PUFA). Los grupos de cabeza más comunes presentes en los plasmalógenos de mamíferos son la etanolamina (denominadas plasmeniletalominas) o la colina (denominadas plasmenilcolinas).
Funciones
Los plasmalógenos se encuentran en numerosos tejidos humanos, con un enriquecimiento particular en el sistema nervioso, inmunológico y cardiovascular. [1] [2] [3] En el tejido cardíaco humano, casi el 30-40% de los glicerofosfolípidos de colina son plasmalógenos. Aún más sorprendente es el hecho de que el 32% de los glicerofosfolípidos en el corazón humano adulto y el 20% en el cerebro y hasta el 70% de los glicerofosfolípidos de etanolamina de la vaina de mielina son plasmalógenos. [4]
Aunque las funciones de los plasmalógenos aún no se han aclarado por completo, se ha demostrado que pueden proteger a las células de mamíferos contra los efectos dañinos de las especies reactivas del oxígeno . [1] [2] [3] Además, se les ha implicado como moléculas de señalización y moduladores de la dinámica de las membranas.
Historia
Los plasmalógenos fueron descritos por primera vez por Feulgen y Voit en 1924 basándose en estudios de secciones de tejido. [1] Trataron estas secciones de tejido con ácido o cloruro de mercurio como parte de un método para teñir el núcleo. Esto resultó en la rotura del enlace plasmalógeno vinil-éter para producir aldehídos . A su vez, este último hace reaccionar con un fuchsine - ácido sulfuroso mancha utilizado en este método de tinción nuclear y dio lugar a compuestos coloreados dentro del citoplasma de las células. Los plasmalógenos fueron nombrados basándose en el hecho de que estos compuestos coloreados estaban presentes en el "plasmal" o dentro de la célula. [1]
Biosíntesis
La biosíntesis de plasmalógenos (PL) comienza con la asociación de las enzimas de la matriz peroxisomal GNPAT (glicerona fosfato acil transferasa) y AGPS (alquil-glicerona fosfato sintasa) en el lado luminal de la membrana peroxisomal. [5] Estas dos enzimas pueden interactuar físicamente entre sí para aumentar la eficiencia. Por lo tanto, los fibroblastos sin actividad de AGPS tienen un nivel y una actividad de GNPAT reducidos. [6] [7]
El primer paso de la biosíntesis es catalizado por GNPAT. Esta enzima acila el fosfato de dihidroxiacetona (DHAP) en la posición sn-1. A esto le sigue el intercambio del grupo acilo por un grupo alquilo por AGPS. [8] El 1-alquil-DHAP luego se reduce a 1-O-alquil-2-hidroxi-sn-glicerofosfato (GPA) por una acil / alquil-DHAP reductasa ubicada en las membranas del retículo peroxisomal y endoplasmático (ER). [9] Todas las demás modificaciones ocurren en la sala de emergencias. Allí se coloca un grupo acilo en la posición sn-2 mediante una alquil / acil GPA aciltransferasa y el grupo fosfato se elimina mediante una fosfatasa de ácido fosfatídico para formar 1-O-alquil-2-acil-sn-glicerol.
Usando CDP-etanolamina, una fosfotransferasa forma 1-O-alquil-2-acil-sn-GPEtn. Después de la deshidrogenación en las posiciones 1 y 2 del grupo alquilo por un sistema de transporte de electrones y plasmaniletanolamina desaturasa, finalmente se forma el enlace de éter vinílico de los plasmalógenos. La proteína correspondiente a la plasmaniletanolamina desaturasa se ha identificado y se llama CarF en bacterias y PEDS1 ( TMEM189) en humanos (y animales). [10] [11] La plasmenilcolina se forma a partir de 1-O-alquil-2-acil-sn-glicerol por la colina fosfotransferasa . Como no hay plasmenilcolina desaturasa, los plasmaógenos de colina pueden formarse solo después de la hidrólisis de PL de etanolamina a 1-O- (1Z-alquenil) -2-acil-sn-glicerol que puede ser modificado por colina fosfotransferasa y CDP colina. [12] [13]
Patología
Los trastornos de la biogénesis del peroxisoma son trastornos autosómicos recesivos que a menudo se caracterizan por una alteración de la biosíntesis de plasmalógenos. En estos casos, la enzima peroxisomal GNPAT, necesaria para los pasos iniciales de la biosíntesis de plasmalógeno, está mal localizada en el citoplasma donde está inactiva. Además, las mutaciones genéticas en los genes GNPAT o AGPS pueden resultar en deficiencias de plasmalógeno, que conducen al desarrollo de condrodisplasia punctata rizomélica (RCDP) tipo 2 o 3, respectivamente. [14] En tales casos, ambas copias del gen GNPAT o AGPS deben estar mutadas para que la enfermedad se manifieste. A diferencia de los trastornos de la biogénesis de peroxisomas, otros aspectos del ensamblaje de peroxisomas en pacientes con RCDP2 y RCDP3 son normales, al igual que su capacidad para metabolizar ácidos grasos de cadena muy larga. Los individuos con deficiencias severas de plasmalógenos frecuentemente muestran un desarrollo neurológico anormal, malformaciones esqueléticas, respiración alterada y cataratas. [15]
Los déficits en los niveles de plasmalógeno contribuyen a la patología en el síndrome de Zellweger . [13]
Los ratones deficientes en plasma muestran alteraciones similares como detención de la espermatogénesis , desarrollo de cataratas y defectos en la mielinización del sistema nervioso central . [16] [17]
Durante la inflamación
Durante la inflamación, la mieloperoxidasa derivada de neutrófilos produce ácido hipocloroso (HOCl) . El HOCl provoca la cloración oxidativa de los plasmalógenos en la cadena sn-1 al reaccionar con el enlace de éter vinílico . [18] Varios investigadores están investigando actualmente el impacto de los lípidos clorados en la patología.
Posibles vínculos con enfermedades
La falta de buenos métodos para analizar el plasmalógeno ha creado dificultades para que los científicos evalúen cómo el plasmalógeno podría estar involucrado en enfermedades humanas distintas del RCDP y el espectro de Zellweger, en las que la participación es segura. [13] Existe alguna evidencia en humanos de que los plasmalógenos bajos están involucrados en la patología de la displasia broncopulmonar , que es una complicación importante del nacimiento prematuro . [13] y un estudio muestra que los niveles de plasmalógeno se reducen en personas con EPOC que fumaban en comparación con los no fumadores. Existe alguna evidencia de humanos y animales que hay niveles de plasmalógenos reducido en el cerebro en enfermedades neurodegenerativas , incluyendo la enfermedad de Alzheimer , enfermedad de Parkinson , enfermedad de Niemann-Pick, tipo C , síndrome de Down , y la esclerosis múltiple , no está claro si esto es causal o correlativo. [13]
Evolución
Además de los mamíferos, los plasmalógenos también se encuentran en invertebrados y protozoos de organismos unicelulares . Entre las bacterias, se han encontrado en muchas especies anaeróbicas, incluidas Clostridia , Megasphaera y Veillonella . Entre las bacterias aerobias, los plasmalógenos se encuentran en las mixobacterias, y su plasmaniletanolamina desaturasa (CarF) necesaria para generar el enlace éter vinílico y, por tanto, el plasmalógeno, se conserva como TMEM189 en seres humanos (y animales). [10] Se ha demostrado que los plasmalógenos tienen una historia evolutiva compleja basada en el hecho de que sus vías biosintéticas difieren en organismos aeróbicos y anaeróbicos. [19]
Recientemente, se ha demostrado que los glóbulos rojos de los humanos y los grandes simios ( chimpancés , bonobos , gorilas y orangutanes ) presentan diferencias en su composición de plasmalógenos. [3] Se encontró que los niveles totales de plasmalógeno de glóbulos rojos eran más bajos en humanos que en bonobos, chimpancés o gorilas, pero más altos que en orangutanes. Los datos de expresión génica de todas estas especies hicieron que los autores especularan que otras células y tejidos humanos y de grandes simios difieren en los niveles de plasmalógeno. Aunque se desconocen las consecuencias de estas posibles diferencias, las diferencias entre especies en los plasmalógenos tisulares podrían influir en las funciones de los órganos y en múltiples procesos biológicos.
Referencias
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enlaces externos
- Plasmalógenos en los títulos de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .