De Wikipedia, la enciclopedia libre
Saltar a navegación Saltar a búsqueda
"PDGF" vuelve a dirigir aquí. Para el hardware espacial, consulte Dispositivo de agarre de datos de energía .
Factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF)
1pdg.jpg
Monómero BB del factor de crecimiento derivado de plaquetas, humano
Identificadores
SímboloPDGF
PfamPF00341
InterProIPR000072
PROSITEPDOC00222
SCOP21pdg / SCOPe / SUPFAM
Estructuras proteicas disponibles:
Pfam  estructuras / ECOD  
PDBRCSB PDB ; PDBe ; PDBj
PDBsumresumen de estructura

El factor de crecimiento derivado de plaquetas ( PDGF ) es uno de los numerosos factores de crecimiento que regulan el crecimiento y la división celular . En particular, el PDGF juega un papel importante en la formación de vasos sanguíneos, el crecimiento de vasos sanguíneos a partir de tejido de vasos sanguíneos ya existente, la mitogénesis, es decir, la proliferación de células mesenquimales como fibroblastos, osteoblastos, tenocitos, células de músculo liso vascular y células madre mesenquimales. así como la quimiotaxis, la migración dirigida, de células mesenquimales. El factor de crecimiento derivado de plaquetas es una glicoproteína dimérica que puede estar compuesta por dos subunidades A (PDGF-AA), dos subunidades B (PDGF-BB) o una de cada una (PDGF-AB).

El PDGF [1] [2] es un potente mitógeno para las células de origen mesenquimatoso , incluidos los fibroblastos , las células del músculo liso y las células gliales . Tanto en el ratón como en el ser humano, la red de señalización de PDGF consta de cinco ligandos, PDGF-AA a -DD (incluido -AB), y dos receptores, PDGFRalpha y PDGFRbeta. Todos los PDGF funcionan como homodímeros unidos por disulfuro secretados, pero solo el PDGFA y B pueden formar heterodímeros funcionales.

Aunque el PDGF se sintetiza, [3] se almacena (en los gránulos alfa de las plaquetas), [4] y las plaquetas lo liberan al activarse, también lo producen otras células, incluidas las células del músculo liso, los macrófagos activados y las células endoteliales [5].

El PDGF recombinante se utiliza en medicina para ayudar a curar úlceras crónicas y en cirugía ortopédica y periodoncia como alternativa al autoinjerto óseo para estimular la regeneración y reparación ósea.

Tipos y clasificación [ editar ]

Hay cinco isoformas diferentes de PDGF que activan la respuesta celular a través de dos receptores diferentes . Los ligandos conocidos incluyen: PDGF-AA ( PDGFA ), -BB ( PDGFB ), -CC ( PDGFC ) y -DD ( PDGFD ) y -AB (un heterodímero de PDGFA y PDGFB ) . Los ligandos interactúan con los dos monómeros del receptor de tirosina quinasa , PDGFRα ( PDGFRA ) y -Rβ ( PDGFRB ). [6] La familia PDGF también incluye algunos otros miembros de la familia, incluida la subfamilia VEGF . [7]

Mecanismos [ editar ]

El receptor de PDGF, PDGFR , se clasifica como receptor de tirosina quinasa (RTK), un tipo de receptor de superficie celular. Se han identificado dos tipos de PDGFR: PDGFR de tipo alfa y de tipo beta. [8] El tipo alfa se une a PDGF-AA, PDGF-BB y PDGF-AB, mientras que el tipo beta PDGFR se une con alta afinidad a PDGF-BB y PDGF-AB. [9] El PDGF se une al bolsillo de unión del ligando de PDGFR ubicado dentro del segundo y tercer dominios de inmunoglobulina. [10] Después de la activación por PDGF, estos receptores se dimerizan, y están "activados" por auto fosforilación de varios sitios en su citosólicadominios, que sirven para mediar la unión de cofactores y posteriormente activar la transducción de señales , por ejemplo, a través de la vía PI3K o mediante la activación de la vía STAT3 mediada por especies reactivas de oxígeno (ROS) . [11] Los efectos posteriores de esto incluyen la regulación de la expresión génica y el ciclo celular . Varios laboratorios han investigado el papel de PI3K. Los datos acumulados sugieren que, si bien esta molécula es, en general, parte del complejo de señalización del crecimiento, desempeña un papel más profundo en el control de la migración celular. [12]Las diferentes isoformas del ligando tienen afinidades variables por las isoformas del receptor, y las isoformas del receptor pueden formar hetero- u homodímeros de forma variable. Esto conduce a la especificidad de la señalización descendente. Se ha demostrado que el oncogén sis se deriva del gen de la cadena B de PDGF . PDGF-BB es el ligando de mayor afinidad para PDGFR-beta; El PDGFR-beta es un marcador clave de la activación de las células estrelladas hepáticas en el proceso de fibrogénesis . [ cita requerida ]

Función [ editar ]

Los PDGF son mitogénicos durante las primeras etapas del desarrollo, lo que impulsa la proliferación de mesénquima indiferenciado y algunas poblaciones progenitoras . Durante las etapas posteriores de maduración, la señalización de PDGF se ha implicado en la remodelación tisular y la diferenciación celular, y en eventos inductivos implicados en la formación de patrones y la morfogénesis. Además de impulsar la proliferación mesenquimatosa, se ha demostrado que los PDGF dirigen la migración, diferenciación y función de una variedad de tipos de células mesenquimales y migratorias especializadas, tanto durante el desarrollo como en el animal adulto. [13] [14] [15] Otros factores de crecimiento en esta familia incluyen los factores de crecimiento endotelial vascular B y C (VEGF-B, VEGF-C) [16] [17]que son activos en la angiogénesis y el crecimiento de células endoteliales, y el factor de crecimiento de la placenta (PlGF) que también es activo en la angiogénesis. [18]

El PDGF juega un papel en el desarrollo embrionario , la proliferación celular, la migración celular y la angiogénesis . [19] La sobreexpresión de PDGF se ha relacionado con varias enfermedades como la aterosclerosis , los trastornos fibróticos y las neoplasias malignas. La síntesis ocurre debido a estímulos externos como trombina, baja tensión de oxígeno u otras citocinas y factores de crecimiento. [20]

El PDGF es un elemento necesario en la división celular de los fibroblastos , un tipo de célula del tejido conectivo que prevalece especialmente en la cicatrización de heridas. [20] En esencia, los PDGF permiten que una célula salte los puntos de control G1 para dividirse. [21] Se ha demostrado que en monocitos-macrófagos y fibroblastos, el PDGF administrado de forma exógena estimula la quimiotaxis, la proliferación y la expresión génica y aumenta significativamente la afluencia de células inflamatorias y fibroblastos, acelerando la matriz extracelular y la formación de colágeno y reduciendo así el tiempo para la que ocurra el proceso de curación. [22]

En términos de diferenciación osteogénica de las células madre mesenquimales, comparando el PDGF con el factor de crecimiento epidérmico (EGF), que también está implicado en la estimulación del crecimiento, la proliferación y la diferenciación celular, [23] se demostró que las CMM tienen una diferenciación osteogénica más fuerte en células formadoras de hueso. cuando es estimulado por el factor de crecimiento epidérmico (EGF) versus PDGF. Sin embargo, comparar las vías de señalización entre ellos revela que la vía PI3K es activada exclusivamente por PDGF, sin que EGF tenga efecto. La inhibición química de la vía PI3K en células estimuladas con PDGF anula el efecto diferencial entre los dos factores de crecimiento y, de hecho, le da al PDGF una ventaja en la diferenciación osteogénica. [23] Wortmannines un inhibidor específico de PI3K, y el tratamiento de células con Wortmannin en combinación con PDGF dio como resultado una diferenciación de osteoblastos mejorada en comparación con solo PDGF solo, así como en comparación con EGF. [23] Estos resultados indican que la adición de Wortmannin puede aumentar significativamente la respuesta de las células en un linaje osteogénico en presencia de PDGF y, por lo tanto, podría reducir la necesidad de concentraciones más altas de PDGF u otros factores de crecimiento, lo que hace que el PDGF sea un crecimiento más viable. factor de diferenciación osteogénica que otros factores de crecimiento más costosos que se utilizan actualmente en el campo, como BMP2. [24]

También se sabe que el PDGF mantiene la proliferación de células progenitoras de oligodendrocitos . [25] [26] También se ha demostrado que el factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) activa una vía de señalización que regula positivamente los receptores de PDGF en las células progenitoras de oligodendrocitos. [27]

Historia [ editar ]

El PDGF fue uno de los primeros factores de crecimiento caracterizados [28] y ha permitido comprender el mecanismo de muchas vías de señalización de factores de crecimiento . [ cita requerida ] La primera proteína negativa dominante diseñada fue diseñada para inhibir el PDGF [29]

Medicina [ editar ]

El PDGF recombinante se usa para ayudar a curar úlceras crónicas y en cirugía ortopédica y periodoncia para estimular la regeneración y reparación ósea. [30] El PDGF puede ser beneficioso cuando se usa solo o especialmente en combinación con otros factores de crecimiento para estimular la cicatrización de los tejidos blandos y duros (Lynch et al. 1987, 1989, 1991, 1995).

Investigación [ editar ]

Como muchos otros factores de crecimiento que se han relacionado con enfermedades, el PDGF y sus receptores han proporcionado un mercado para los antagonistas de los receptores para tratar enfermedades. Dichos antagonistas incluyen (pero no se limitan a) anticuerpos específicos que se dirigen a la molécula de interés, que actúan solo de manera neutralizante. [31]

El oncogén "c-Sis" se deriva de PDGF. [26] [32]

Se ha demostrado que la regulación a la baja relacionada con la edad del receptor de PDGF en las células beta de los islotes previene la proliferación de las células beta de los islotes tanto en células animales como humanas y su reexpresión desencadenó la proliferación de células beta y corrigió la regulación de la glucosa mediante la secreción de insulina. [33] [34]

Un "bioparche" de PDGF no viral puede regenerar el hueso faltante o dañado mediante la entrega de ADN en una nanopartícula directamente en las células a través de los genes. Entre los usos potenciales se encuentran la reparación de fracturas óseas, la reparación de defectos craneofaciales y la mejora de los implantes dentales. El parche emplea una plataforma de colágeno sembrada con partículas que contienen los genes necesarios para producir hueso. En experimentos, el hueso nuevo cubrió completamente las heridas del cráneo en animales de prueba y estimuló el crecimiento de las células estromales de la médula ósea humana . [35] [36]

Se ha demostrado que la adición de PDGF en momentos específicos estabiliza la vasculatura en los armazones de colágeno ‐ glucosaminoglicano. [37]

Miembros de la familia [ editar ]

Los genes humanos que codifican proteínas que pertenecen a la familia de factores de crecimiento derivados de plaquetas incluyen:

  • PDGFA ; PDGFB ; PDGFC ; PDGFD
  • PGF
  • VEGF ; VEGFB ; VEGFC ; VEGFD

Ver también [ editar ]

  • Factor activador de plaquetas
  • Receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas
  • Afectación plaquetaria del ateroma en la proliferación del músculo liso
  • Withaferin Un potente inhibidor de la angiogénesis

Referencias [ editar ]

  1. ^ Hannink M, Donoghue DJ (1989). "Estructura y función del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) y proteínas relacionadas". Biochim. Biophys. Acta . 989 (1): 1–10. doi : 10.1016 / 0304-419x (89) 90031-0 . PMID  2546599 .
  2. ^ Heldin CH (1992). "Estudios estructurales y funcionales sobre el factor de crecimiento derivado de plaquetas" . EMBO J . 11 (12): 4251–4259. doi : 10.1002 / j.1460-2075.1992.tb05523.x . PMC 556997 . PMID 1425569 .  
  3. ^ Minarcik, John. "Curso Global Path: Video" . Archivado desde el original el 29 de septiembre de 2018 . Consultado el 27 de junio de 2011 .
  4. ^ "La biología básica de los factores de crecimiento plaquetario" . Consultado el 8 de mayo de 2014 .
  5. ^ Kumar, Vinay (2010). Bases patológicas de la enfermedad de Robbins y Coltran . China: Elsevier. págs. 88–89. ISBN 978-1-4160-3121-5.
  6. ^ Fredriksson, Linda; Li, Hong; Eriksson, Ulf (agosto de 2004). "La familia PDGF: cuatro productos génicos forman cinco isoformas diméricas". Reseñas de citocinas y factores de crecimiento . 15 (4): 197-204. doi : 10.1016 / j.cytogfr.2004.03.007 . PMID 15207811 . 
  7. ^ Tischer, Edmund; Gospodarowicz, Denis; Mitchell, Richard; Silva, María; Schilling, James; Lau, Kenneth; Crujiente, Tracey; Fiddes, John C .; Abraham, Judith A. (diciembre de 1989). "Factor de crecimiento endotelial vascular: un nuevo miembro de la familia de genes del factor de crecimiento derivado de plaquetas". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 165 (3): 1198–1206. doi : 10.1016 / 0006-291X (89) 92729-0 . PMID 2610687 . 
  8. ^ Matsui T, Heidaran M, Miki T, Popescu N, La Rochelle W, Kraus M, Pierce J, Aaronson S (1989). "El aislamiento de un nuevo cDNA de receptor establece la existencia de dos genes de receptor de PDGF" . Ciencia . 243 (4892): 800–4. doi : 10.1126 / science.2536956 . PMID 2536956 . 
  9. ^ Heidaran MA, Pierce JH, Yu JC, Lombardi D, Artrip JE, Fleming TP, Thomason A, Aaronson SA (25 de octubre de 1991). "Papel de la formación de heterodímeros del receptor alfa beta en la activación del receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas beta (PDGF) por PDGF-AB" . J. Biol. Chem . 266 (30): 20232–7. PMID 1657917 . 
  10. ^ Heidaran MA, Pierce JH, Jensen RA, Matsui T, Aaronson SA (5 de noviembre de 1990). "Los receptores quiméricos del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) alfa y beta definen tres dominios similares a inmunoglobulinas del receptor alfa-PDGF que determinan la especificidad de unión de PDGF-AA" . J. Biol. Chem . 265 (31): 18741–4. PMID 2172231 . 
  11. ^ Blazevic T, Schwaiberger AV, Schreiner CE, Schachner D, Schaible AM, Grojer CS, Atanasov AG, Werz O, Dirsch VM, Heiss EH (diciembre de 2013). "12/15-lipoxigenasa contribuye a la activación inducida por el factor de crecimiento derivado de plaquetas del transductor de señal y el activador de la transcripción 3" . J. Biol. Chem . 288 (49): 35592–603. doi : 10.1074 / jbc.M113.489013 . PMC 3853304 . PMID 24165129 .  
  12. ^ Yu JC, Li W, Wang LM, Uren A, Pierce JH, Heidaran MA (1995). "Requisito diferencial de un motivo dentro del dominio carboxilo-terminal del receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas alfa (alfa PDGF) para la quimiotaxis de actividad formadora de focos de PDGF, o crecimiento" . J. Biol. Chem . 270 (13): 7033–6. doi : 10.1074 / jbc.270.13.7033 . PMID 7706238 . 
  13. ↑ Ataliotis, P; Symes, K; Chou, MM; Ho, L; Mercola, M (septiembre de 1995). "La señalización de PDGF es necesaria para la gastrulación de Xenopus laevis". Desarrollo . 121 (9): 3099-110. PMID 7555734 . 
  14. ^ Symes, K; Mercola, M (3 de septiembre de 1996). "Las células del mesodermo embrionario se propagan en respuesta al factor de crecimiento derivado de plaquetas y la señalización por fosfatidilinositol 3-quinasa" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 93 (18): 9641–4. doi : 10.1073 / pnas.93.18.9641 . PMC 38481 . PMID 8790383 .  
  15. ^ Hoch RV, Soriano P (2003). "Funciones de PDGF en el desarrollo animal" . Desarrollo . 130 (20): 4769–4784. doi : 10.1242 / dev.00721 . PMID 12952899 . 
  16. ^ Olofsson B, Pajusola K, Kaipainen A, von Euler G, Joukov V, Saksela O, Orpana A, Pettersson RF, Alitalo K, Eriksson U (1996). "Factor de crecimiento endotelial vascular B, un factor de crecimiento novedoso para las células endoteliales" . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 93 (6): 2567-2581. doi : 10.1073 / pnas.93.6.2576 . PMC 39839 . PMID 8637916 .  
  17. ^ Joukov V, Pajusola K, Kaipainen A, Chilov D, Lahtinen I, Kukk E, Saksela O, Kalkkinen N, Alitalo K (1996). "Un nuevo factor de crecimiento endotelial vascular, VEGF-C, es un ligando para las tirosina quinasas del receptor Flt4 (VEGFR-3) y KDR (VEGFR-2)" . EMBO J . 15 (2): 290-298. doi : 10.1002 / j.1460-2075.1996.tb00359.x . PMC 449944 . PMID 8617204 .  
  18. ^ Maglione D, Guerriero V, Viglietto G, Ferraro MG, Aprelikova O, Alitalo K, Del Vecchio S, Lei KJ, Chou JY, Persico MG (1993). "Dos ARNm alternativos que codifican el factor angiogénico, el factor de crecimiento placentario (PlGF), se transcriben a partir de un solo gen del cromosoma 14". Oncogén . 8 (4): 925–931. PMID 7681160 . 
  19. ^ "Vías PDGF" . Archivado desde el original el 13 de noviembre de 2006 . Consultado el 17 de noviembre de 2007 .
  20. ↑ a b Alvarez RH, Kantarjian HM, Cortes JE (septiembre de 2006). "Biología del factor de crecimiento derivado de plaquetas y su participación en la enfermedad". Mayo Clin. Proc . 81 (9): 1241–57. doi : 10.4065 / 81.9.1241 . PMID 16970222 . 
  21. ^ Canción G, Ouyang G, Bao S (2005). "La activación de la vía de señalización Akt / PKB y la supervivencia celular" . J. Cell. Mol. Med . 9 (1): 59–71. doi : 10.1111 / j.1582-4934.2005.tb00337.x . PMC 6741304 . PMID 15784165 .  
  22. ^ Pierce GF, Mustoe TA, Altrock BW, Deuel TF, Thomason A (abril de 1991). "Papel del factor de crecimiento derivado de plaquetas en la cicatrización de heridas". J. Cell. Biochem . 45 (4): 319–26. doi : 10.1002 / jcb.240450403 . PMID 2045423 . 
  23. ↑ a b c Kratchmarova I, Blagoev B, Haack-Sorensen M, Kassem M, Mann M (junio de 2005). "Mecanismo de los efectos del factor de crecimiento divergente en la diferenciación de células madre mesenquimales" . Ciencia . 308 (5727): 1472–7. doi : 10.1126 / science.1107627 . PMID 15933201 . S2CID 10690497 .  
  24. ^ Hayashi, A. ¿El nuevo estándar de atención para las seudoartrosis ?. AAOS ahora. 2009.
  25. ^ Barres BA, Hart IK, Coles HS, Burne JF, Voyvodic JT, Richardson WD, Raff MC (1992). "Muerte celular y control de la supervivencia celular en el linaje de oligodendrocitos". Celular . 70 (1): 31–46. doi : 10.1016 / 0092-8674 (92) 90531-G . PMID 1623522 . S2CID 11529297 .  
  26. ^ a b Proto-Oncogene + Proteins + c-sis en los encabezados de temas médicos de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU. (MeSH)
  27. ^ McKinnon RD, Matsui T, Dubois-Dalcq M, Aaronson SA (noviembre de 1990). "FGF modula la vía impulsada por PDGF del desarrollo de oligodendrocitos". Neurona . 5 (5): 603-14. doi : 10.1016 / 0896-6273 (90) 90215-2 . PMID 2171589 . S2CID 23026544 .  
  28. ^ Paul D, Lipton A, Klinger I (1971). "Requisitos de factor de suero de fibroplastos de ratón 3T3 transformados de virus 40 normal y simio" . Proc Natl Acad Sci USA . 68 (3): 645–52. doi : 10.1073 / pnas.68.3.645 . PMC 389008 . PMID 5276775 .  
  29. ^ Mercola, M; Deininger, PL; Shamah, SM; Porter, J; Wang, CY; Stiles, CD (1 de diciembre de 1990). "Mutantes dominantes negativos de un gen del factor de crecimiento derivado de plaquetas" . Genes y desarrollo . 4 (12b): 2333–2341. doi : 10.1101 / gad.4.12b.2333 . PMID 2279701 . 
  30. ^ Friedlaender GE, Lin S, Solchaga LA, Snel LB, Lynch SE (2013). "El papel del factor de crecimiento derivado de plaquetas humano recombinante-BB (rhPDGF-BB) en la reparación y regeneración ósea ortopédica". Diseño Farmacéutico Actual . 19 (19): 3384–90. doi : 10.2174 / 1381612811319190005 . PMID 23432673 . La demostración de la seguridad y eficacia de rhPDGF-BB en la curación de úlceras crónicas del pie en pacientes diabéticos y la regeneración del hueso alveolar (mandíbula) perdido debido a una infección crónica por enfermedad periodontal ha dado como resultado dos productos aprobados por la FDA basados ​​en esta molécula. 
  31. ^ Shulman T, Sauer FG, Jackman RM, Chang CN, Landolfi NF (julio de 1997). "Un anticuerpo reactivo con el dominio 4 del receptor beta del factor de crecimiento derivado de plaquetas permite la unión de BB mientras inhibe la proliferación al alterar la dimerización del receptor" . J. Biol. Chem . 272 (28): 17400–4. doi : 10.1074 / jbc.272.28.17400 . PMID 9211881 . 
  32. ^ McClintock JT, Chan IJ, Thaker SR, Katial A, Taub FE, Aotaki-Keen AE, Hjelmeland LM (1992). "Detección de transcripciones de proto-oncogén c-sis por sondas de ADNc marcadas con enzimas directas e hibridación in situ". In Vitro Cell Dev Biol . 28A (2): 102–8. doi : 10.1007 / BF02631013 . PMID 1537750 . S2CID 9958016 .  
  33. ^ "Los investigadores hacen que las células beta más viejas actúen jóvenes nuevamente" . Eurekalert.org. 2011-10-12 . Consultado el 28 de diciembre de 2013 .
  34. ^ "Nuevo objetivo molecular de Stanford para el tratamiento de la diabetes descubierto - Oficina de comunicaciones y asuntos públicos - Facultad de medicina de la Universidad de Stanford" . Med.stanford.edu. 2011-10-12. Archivado desde el original el 21 de octubre de 2013 . Consultado el 28 de diciembre de 2013 .
  35. ^ Elangovan, S .; d'Mello, SR; Hong, L .; Ross, RD; Allamargot, C .; Dawson, DV; Stanford, CM; Johnson, GK; Sumner, DR; Salem, AK (12 de noviembre de 2013). "Bio parche puede volver a crecer hueso para implantes dentales y defectos craneofaciales" . Biomateriales . KurzweilAI. 35 (2): 737–47. doi : 10.1016 / j.biomaterials.2013.10.021 . PMC 3855224 . PMID 24161167 . Consultado el 28 de diciembre de 2013 .  
  36. ^ Elangovan S, D'Mello SR, Hong L, Ross RD, Allamargot C, Dawson DV, Stanford CM, Johnson GK, Sumner DR, Salem AK (2014). "La mejora de la regeneración ósea mediante una matriz activada por genes que codifica el factor de crecimiento derivado de plaquetas" . Biomateriales . 35 (2): 737–747. doi : 10.1016 / j.biomaterials.2013.10.021 . PMC 3855224 . PMID 24161167 .  
  37. ^ Amaral, Ronaldo Jose Farias Correa; Cavanagh, Brenton; O'Brien, Fergal Joseph; Kearney, Cathal John (16 de diciembre de 2018). "El factor de crecimiento derivado de plaquetas estabiliza la vascularización en andamios de colágeno-glicosaminoglicano". Revista de Ingeniería de Tejidos y Medicina Regenerativa . 13 (2): 261-273. doi : 10.1002 / término.2789 . PMID 30554484 . 

Enlaces externos [ editar ]

  • factor + de + crecimiento + derivado de plaquetas en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .