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Para otros usos, consulte PARP (desambiguación) .
NAD + ADP-ribosiltransferasa
Identificadores
CE no.2.4.2.30
No CAS.58319-92-9
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Nicotinamida adenina dinucleótida

La poli (ADP-ribosa) polimerasa ( PARP ) es una familia de proteínas implicadas en varios procesos celulares como la reparación del ADN , la estabilidad genómica y la muerte celular programada . [1]

Miembros de la familia PARP [ editar ]

La familia PARP comprende 17 miembros (10 supuestos). [ cita requerida ] Tienen todas estructuras y funciones muy diferentes en la célula.

  • PARP1 , PARP2 , VPARP ( PARP4 ), Tankyrase-1 y -2 (PARP-5a o TNKS y PARP-5b o TNKS2 ) tienen una actividad PARP confirmada. [ cita requerida ]
  • Otros incluyen PARP3 , PARP6 , TIPARP (o "PARP7"), PARP8 , PARP9 , PARP10 , PARP11 , PARP12 , PARP14 , PARP15 y PARP16 .

Estructura [ editar ]

PARP se compone de cuatro dominios de interés: un dominio de unión al ADN , un dominio escindido por caspasa (ver más abajo), un dominio de auto-modificación y un dominio catalítico . El dominio de unión al ADN se compone de dos motivos de dedos de zinc . En presencia de ADN dañado (escindido por pares de bases), el dominio de unión al ADN se unirá al ADN e inducirá un cambio conformacional . Se ha demostrado que esta unión se produce independientemente de los otros dominios. Esto es integral en un modelo de muerte celular programada basado en la escisión de caspasas.inhibición de PARP. El dominio de auto-modificación es responsable de liberar la proteína del ADN después de la catálisis. Además, juega un papel integral en la inactivación inducida por clivaje.

Funciones [ editar ]

La función principal de PARP (que se encuentra en el núcleo celular ) es detectar e iniciar una respuesta celular inmediata a las roturas de ADN de una sola hebra (SSB) metabólicas, químicas o inducidas por radiación mediante la señalización de la maquinaria enzimática involucrada en la reparación de SSB .

Una vez que PARP detecta una SSB, se une al ADN , sufre un cambio estructural y comienza la síntesis de una cadena polimérica de adenosina difosfato ribosa (poli (ADP-ribosa) o PAR), que actúa como una señal para la reparación del resto del ADN. enzimas. Las enzimas diana incluyen ADN ligasa III (LigIII), ADN polimerasa beta (polβ) y proteínas de andamiaje como el gen 1 de complemento cruzado de rayos X (XRCC1). Después de la reparación, las cadenas de PAR se degradan mediante la poli (ADP-ribosa) glicohidrolasa (PARG). [2]

Se requiere NAD + como sustrato para generar monómeros de ADP-ribosa. Se ha pensado que la sobreactivación de PARP puede agotar las reservas de NAD + celular e inducir un agotamiento progresivo de ATP y muerte celular necrótica, ya que se inhibe la oxidación de la glucosa . [3] Pero más recientemente se sugirió que la inhibición de la actividad de la hexoquinasa conduce a defectos en la glucólisis ( Andrabi, PNAS 2014 ). La actividad de PARP basal también regula la bioenergética basal. [4] Observe a continuación que la PARP se inactiva mediante la escisión de la caspasa-3 durante la muerte celular programada .

Las enzimas PARP son esenciales en una serie de funciones celulares, [5] incluida la expresión de genes inflamatorios: [6] PARP1 es necesaria para la inducción de la expresión del gen ICAM-1 por los miocitos cardíacos [7] y las células del músculo liso, en respuesta al TNF . [8]

Actividad [ editar ]

El dominio catalítico es responsable de la polimerización de poli (ADP-ribosa) . Este dominio tiene un motivo muy conservado que es común a todos los miembros de la familia PARP. El polímero PAR puede alcanzar longitudes de hasta 200 nucleótidos antes de inducir procesos apoptóticos. La formación de polímero PAR es similar a la formación de polímero de ADN a partir de nucleósidos trifosfatos. La síntesis normal de ADN requiere que un pirofosfato actúe como grupo saliente, dejando un solo grupo fosfato que une los azúcares desoxirribosa . PAR se sintetiza usando nicotinamida(NAM) como grupo saliente. Esto deja un pirofosfato como grupo de enlace entre los azúcares ribosa en lugar de grupos de fosfato individuales. Esto crea un volumen especial para un puente PAR, que puede tener un papel adicional en la señalización celular.

Papel en la reparación de mellas en el ADN [ editar ]

Una función importante de PARP es ayudar en la reparación de mellas en el ADN de una sola hebra . Se une a sitios con roturas de una sola hebra a través de sus dedos de zinc N-terminales y reclutará XRCC1 , ADN ligasa III, ADN polimerasa beta y una quinasa en la muesca. A esto se le llama reparación por escisión de la base (BER). Se ha demostrado que PARP-2 se oligomeriza con PARP-1 y, por lo tanto, también está implicado en BER. También se ha demostrado que la oligomerización estimula la actividad catalítica de PARP. La PARP-1 también es conocida por su papel en la transcripción a través de la remodelación de la cromatina al PARilar las histonas y relajar la estructura de la cromatina, lo que permite que el complejo de transcripción acceda a los genes.

PARP-1 y PARP-2 se activan mediante roturas de una sola hebra del ADN, y tanto los ratones knockout para PARP-1 como para PARP-2 tienen graves deficiencias en la reparación del ADN y una mayor sensibilidad a los agentes alquilantes o la radiación ionizante. [9]

Actividad y vida útil de PARP [ editar ]

Actividad de PARP (que se debe principalmente a PARP1) medida en las células sanguíneas de leucocitos mononucleares permeabilizados de trece especies de mamíferos (rata, cobaya, conejo, tití, oveja, cerdo, ganado, chimpancé pigmeo, caballo, burro, gorila, elefante y hombre ) se correlaciona con la vida útil máxima de la especie. [10] La diferencia en la actividad entre las especies de vida más larga (humanos) y las de vida más corta (rata) probadas fue de 5 veces. Aunque la cinética de la enzima (constante de velocidad unimolecular (kcat), Kmy kcat / km) de las dos enzimas no fueron significativamente diferentes, se encontró que la PARP-1 humana tenía una capacidad de automodificación específica dos veces mayor que la enzima de rata, lo que los autores postularon podría explicar, en parte, la mayor actividad de PARP en humanos que en ratas. [11] Las líneas celulares linfoblastoides establecidas a partir de muestras de sangre de humanos que eran centenarios (100 años o más) tienen una actividad PARP significativamente más alta que las líneas celulares de individuos más jóvenes (20 a 70 años), [12] nuevamente indicando un vínculo entre la longevidad y capacidad de reparación.

Estos hallazgos sugieren que la capacidad de reparación del ADN mediada por PARP contribuye a la longevidad de los mamíferos. Por lo tanto, estos hallazgos apoyan la teoría del envejecimiento del daño del ADN , que asume que el daño del ADN no reparado es la causa subyacente del envejecimiento y que la capacidad de reparación del ADN contribuye a la longevidad. [13] [14]

Papel de las tanquirasas [ editar ]

Las tanquinasas (TNK) son PARP que comprenden repeticiones de anquirina , un dominio de oligomerización (SAM) y un dominio catalítico de PARP (PCD). Las tanquirasas también se conocen como PARP-5a y PARP-5b. Fueron nombrados por su interacción con las proteínas TERF1 asociadas a los telómeros y las repeticiones de anquirina. Pueden permitir la eliminación de complejos inhibidores de la telomerasa de los extremos de los cromosomas para permitir el mantenimiento de los telómeros. A través de su dominio SAM y ANK, pueden oligomerizar e interactuar con muchas otras proteínas, como TRF1, TAB182 ( TNKS1BP1 ), GRB14 , IRAP, NuMa, EBNA-1 y Mcl-1.. Tienen múltiples funciones en la célula, como el tráfico vesicular a través de su interacción en las vesículas GLUT4 con la aminopeptidasa que responde a la insulina (IRAP). También juega un papel en el ensamblaje del huso mitótico a través de su interacción con la proteína 1 del aparato mitótico nuclear (NuMa), lo que permite la orientación bipolar necesaria . En ausencia de TNK, la detención de la mitosis se observa en la preafase a través del punto de control del huso Mad2 . Las TNK también pueden PARsilar Mcl-1L y Mcl-1S e inhibir tanto su función proapoptótica como la antiapoptótica; La relevancia de esto aún no se conoce.

Papel en la muerte celular [ editar ]

La PARP se puede activar en células que experimentan estrés y / o daño al ADN. El PARP activado puede agotar el ATP de la célula en un intento por reparar el ADN dañado. El agotamiento de ATP en una célula conduce a la lisis y muerte celular (necrosis). [15] [16] El PARP también tiene la capacidad de inducir la muerte celular programada, a través de la producción de PAR, que estimula a las mitocondrias para que liberen AIF . [17] Este mecanismo parece ser independiente de la caspasa. La escisión de PARP, por enzimas como caspasas o catepsinas, normalmente inactiva PARP. El tamaño de los fragmentos de escisión puede dar una idea de qué enzima fue responsable de la escisión y puede ser útil para determinar qué vía de muerte celular se ha activado.

Papel en la modificación del ADN epigenético [ editar ]

La modificación postraduccional mediada por PARP de proteínas como CTCF puede afectar la cantidad de metilación del ADN en los dinucleótidos CpG (necesita referencias). Esto regula las características aislantes de CTCF y puede marcar diferencialmente la copia de ADN heredada del ADN materno o paterno a través del proceso conocido como impronta genómica (necesita revisión). También se ha propuesto que PARP afecta la cantidad de metilación del ADN al unirse directamente a la ADN metiltransferasa DNMT-1 después de unir cadenas de poli ADP-ribosa a sí misma después de la interacción con CTCF y afectar la actividad enzimática de DNMT1 (necesita referencias).

Inhibición terapéutica [ editar ]

Se ha acumulado una cantidad sustancial de datos preclínicos y clínicos con los inhibidores de PARP en diversas formas de cáncer. En este contexto, el papel de PARP en la reparación de rotura de ADN monocatenario es relevante, lo que da lugar a lesiones asociadas a la replicación que no se pueden reparar si la reparación por recombinación homóloga (HRR) es defectuosa y conduce a la letalidad sintética de los inhibidores de PARP en HRR- cáncer defectuoso. Los defectos de HRR se asocian clásicamente con las mutaciones BRCA1 y 2 asociadas con el cáncer de mama y ovario familiar, pero puede haber muchas otras causas de defectos de HRR. Por tanto, los inhibidores de PARP de varios tipos (por ejemplo, olaparib) para cánceres de mama y ovario mutantes BRCA pueden extenderse más allá de estos tumores si se pueden desarrollar biomarcadores apropiados para identificar defectos de HRR.Hay varias clases adicionales de nuevos inhibidores de PARP que se encuentran en diversas etapas de desarrollo clínico.[18]

Otro cuerpo sustancial de datos se relaciona con el papel de PARP en indicaciones no oncológicas seleccionadas. En una serie de enfermedades agudas graves (como apoplejía, neurotrauma, choque circulatorio e infarto agudo de miocardio), los inhibidores de PARP ejercen un beneficio terapéutico (por ejemplo, reducción del tamaño del infarto o mejora de la función del órgano). También hay datos de observación que demuestran la activación de PARP en muestras de tejido humano. En estas indicaciones de enfermedad, la sobreactivación de PARP debido al estrés oxidativo y nitrativo impulsa la necrosis celular y la expresión génica proinflamatoria, lo que contribuye a la patología de la enfermedad. A medida que avanzan los ensayos clínicos con inhibidores de PARP en diversas formas de cáncer, se espera que se inicie una segunda línea de investigaciones clínicas, destinadas a probar inhibidores de PARP para diversas indicaciones no oncológicas.en un proceso llamado "reutilización terapéutica".[19]

Inactivación [ editar ]

La PARP se inactiva mediante la escisión de caspasas . Se cree que la inactivación normal ocurre en sistemas donde el daño al ADN es extenso. En estos casos, se invertiría más energía en reparar el daño de lo que es factible, de modo que la energía se recupere para otras células en el tejido a través de la muerte celular programada. Además de la degradación, existe evidencia reciente sobre mecanismos de regulación negativa reversibles para PARP, entre ellos un "bucle autorregulador", que es impulsado por el propio PARP1 y modulado por el factor de transcripción YY1 . [20]

Si bien la escisión in vitro por caspasa se produce en toda la familia de las caspasas, los datos preliminares sugieren que la caspasa-3 y la caspasa-7 son responsables de la escisión in vivo . La escisión ocurre en el ácido aspártico 214 y la glicina.215, separando PARP en un segmento de 24 kDA y 89 kDA. El resto más pequeño incluye el motivo de dedo de zinc necesario en la unión del ADN. El fragmento de 89 kDa incluye el dominio de modificación automática y el dominio catalítico. El supuesto mecanismo de activación de PCD a través de la inactivación de PARP se basa en la separación de la región de unión al ADN y el dominio de auto-modificación. La región de unión al ADN es capaz de hacerlo independientemente del resto de la proteína, escindida o no. Sin embargo, no puede disociarse sin el dominio de modificación automática. De esta manera, el dominio de unión al ADN se adherirá a un sitio dañado y no podrá efectuar la reparación, ya que ya no tiene el dominio catalítico. El dominio de unión al ADN evita que otras PARP no escindidas accedan al sitio dañado e inicien las reparaciones. Este modelo sugiere que este "tapón de azúcar"también puede iniciar la señal de apoptosis.

Plantas PARPs [ editar ]

Se han estudiado las funciones de la poli (ADP-ribosil) ación en las respuestas de las plantas al daño del ADN, la infección y otras tensiones. [21] [22] La PARP1 vegetal es muy similar a la PARP1 animal, pero curiosamente, en Arabidopsis thaliana y presumiblemente en otras plantas, la PARP2 desempeña funciones más importantes que la PARP1 en las respuestas protectoras al daño del ADN y la patogénesis bacteriana. [23] La planta PARP2 lleva dominios reguladores y catalíticos de PARP con sólo una similitud intermedia con PARP1, y lleva motivos de unión al ADN de SAP N-terminal en lugar de los motivos de unión al ADN con dedos de zinc de las proteínas PARP1 de plantas y animales. [23]

Ver también [ editar ]

  • Teoría del envejecimiento del daño al ADN
  • Vida útil máxima
  • PARP1
  • Clase de inhibidores de PARP de agentes anticancerígenos
  • Parthanatos
  • Senectud

Referencias [ editar ]

  1. ^ Herceg Z, Wang ZQ (junio de 2001). "Funciones de la poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP) en la reparación del ADN, integridad genómica y muerte celular". Investigación de mutaciones . 477 (1–2): 97–110. doi : 10.1016 / s0027-5107 (01) 00111-7 . PMID  11376691 .
  2. ^ Isabelle M, Moreel X, Gagné JP, Rouleau M, Ethier C, Gagné P, et al. (Abril de 2010). "Investigación de interactomas PARP-1, PARP-2 y PARG por espectrometría de masas de purificación por afinidad" . Ciencia del proteoma . 8 : 22. doi : 10.1186 / 1477-5956-8-22 . PMC 2861645 . PMID 20388209 .  
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Enlaces externos [ editar ]

  • Entrada para un inmunoensayo PARP en bioreagents.com
  • PARP - Polimerasa de poli (ADP-ribosa) en inotekcorp.com
  • La página de inicio de PARP Link en parplink.u-strasbg.fr
  • Poli + ADP + Ribosa + Polimerasa en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  • Sitio de información de inhibidores de Parp
  • Ensayos de actividad e inhibición de PARP en trevigen.com