Las proproteínas convertasas (PPC) son una familia de proteínas que activan otras proteínas. Muchas proteínas están inactivas cuando se sintetizan por primera vez porque contienen cadenas de aminoácidos que bloquean su actividad. Las convertasas de proproteína eliminan esas cadenas y activan la proteína. La proproteína convertasa prototípica es la furina . [1] Las convertasas de proproteína tienen importancia médica porque están involucradas en muchos procesos biológicos importantes, como la síntesis de colesterol. [2]Los compuestos llamados inhibidores de la proproteína convertasa pueden bloquear su acción e impedir que las proteínas diana se activen. Muchas proprotein convertasas, especialmente furina y PACE4, están implicadas en procesos patológicos como infección viral, inflamación, hipercolesterolemia y cáncer, y se han postulado como dianas terapéuticas para algunas de estas enfermedades. [3]
El fenómeno de la conversión de prohormonas fue descubierto por Donald F. Steiner mientras examinaba la biosíntesis de insulina en 1967. [4] Al mismo tiempo, mientras realizaba la secuenciación química de la hormona β- lipotrófica (βLPH) con glándulas pituitarias de oveja, el Dr. Michel Chretien determinó la secuencia de otra hormona, la hormona estimulante de los melanocitos ( βMSH). [5] Esta fue la evidencia química, a nivel de secuencia primaria de proteínas, de que las hormonas peptídicas podían encontrarse dentro de moléculas de proteínas más grandes. La identidad de las enzimas responsables no estuvo clara durante décadas. En 1984, David Julius , trabajando en el laboratorio deJeremy Thorner , identificó el producto del gen Kex2 como responsable del procesamiento de la feromona de apareamiento del factor alfa . Robert Fuller, en colaboración con Thorner, identificó la secuencia parcial del gen Furin homólogo de Kex2 en 1989. En 1990, el grupo de Steiner, Nabil Seidah y colaboradores, Wim JM van de Ven y colaboradores clonaron genes homólogos de Kex2 humanos. trabajadores, Yukio Ikehara y colaboradores, Randal Kaufman y colaboradores, Gary Thomas y colaboradores, y Kazuhisa Nakayama y colaboradores.
Uno de los PPC más conocidos es furin . La furina es una serina endoproteasa que escinde precursores de proteínas en el carboxiterminal de residuos básicos en motivos como Arg–X–X–Arg y Lys/Arg–Arg. La escisión generalmente da como resultado la activación de la proproteína, pero también puede inactivar o modificar la actividad. Por lo tanto, no es de extrañar que juegue un papel importante en muchos procesos fisiológicos y patologías, incluido el cáncer. [6] Algunos de sus sustratos son: hormona proparatiroidea, precursor del factor de crecimiento transformante beta 1, proalbúmina, pro-beta-secretasa, metaloproteinasa de matriz tipo 1 de membrana, subunidad beta del factor de crecimiento pronervioso y factor de von Willebrand. Se ha implicado a una proproteína convertasa similar a la furina en el procesamiento de RGMc (también llamada hemojuvelina).). Tanto el grupo de Ganz como el de Rotwein demostraron que las convertasas de proproteína similares a furina (PPC) son responsables de la conversión de HJV de 50 kDa en una proteína de 40 kDa con un extremo COOH truncado, en un sitio RNRR polibásico conservado. Esto sugiere un mecanismo potencial para generar las formas solubles de HJV/hemojuvelin (s-hemojuvelin) que se encuentran en la sangre de roedores y humanos. [7] [8]
Las dos convertasas de proproteína que se especializan en el procesamiento de los precursores de hormonas peptídicas y neuropéptidos también se conocen en el campo como "convertasas de prohormona". Tanto "prohormona convertasa" como "proproteína convertasa" se abrevian indistintamente como "PC". PC1 (también conocida como PC3 y comúnmente denominada PC1/3) y PC2 son las principales enzimas involucradas en el procesamiento de los precursores de péptidos bioactivos en residuos básicos emparejados. [9] PC1/3 y PC2 no producen directamente la mayoría de los neuropéptidos y hormonas peptídicas, sino que generan intermediarios que contienen extensiones C-terminales de residuos de lisina y/o arginina; éstos son eliminados posteriormente por la carboxipeptidasa E.