La hemojuvelina ( HJV ), también conocida como molécula de guía repulsiva C ( RGMc ) o proteína de hemocromatosis tipo 2 ( HFE2 ), es una proteína unida a la membrana y soluble en mamíferos que es responsable de la condición de sobrecarga de hierro conocida como hemocromatosis juvenil en humanos, una forma grave de hemocromatosis. En los seres humanos, la proteína hemojuvelina está codificada por el gen HFE2 . [5] [6] La hemojuvelina es un miembro de la familia de proteínas de la molécula guía repulsiva . [7] [8] Tanto RGMa como RGMbse encuentran en el sistema nervioso, [9] [10] mientras que la hemojuvelina se encuentra en el músculo esquelético y el hígado. [10] [11]
• actividad correceptor • BMP unión • GO: proteína de unión 0001948 • actividad del receptor de BMP • transferrina unión al receptor • de unión al receptor de señalización
Componente celular
• membrana • plasma membrana • superficie celular • proteína de membrana plasmática complejo • receptor BMP complejo • componente anclado de la membrana • complejo receptor de HFE-transferrina • espacio extracelular
Proceso biológico
• Homeostasis de iones de hierro • Respuesta celular al estímulo de BMP • Autoprocesamiento de proteínas • Regulación negativa de la transcripción por la ARN polimerasa II • Vía de señalización de BMP • Regulación negativa de la vía de señalización de BMP • Regulación positiva de la transcripción por ARN polimerasa II • Vía de señalización del receptor de activina • Hierro celular homeostasis iónica
Durante muchos años se desconocían las vías de transducción de señales que regulan la homeostasis sistémica del hierro. Sin embargo, se ha demostrado que la hemojuvelina interactúa con la proteína morfogenética ósea (BMP), posiblemente como un correceptor, y puede señalar a través de la vía SMAD para regular la expresión de hepcidina . [12] Se han descrito asociaciones con BMP2 y BMP4 . [13]
Los modelos de ratón knock-out del HJV confirmaron que el HJV es el gen responsable de la hemocromatosis juvenil. Los niveles de hepcidina en el hígado están dramáticamente deprimidos en estos animales knockout. [14] [15]
Una forma soluble de HJV puede ser una molécula que suprime la expresión de hepcidina. [dieciséis]
Los RGM pueden desempeñar funciones inhibidoras en el cáncer de próstata al suprimir el crecimiento celular, la adhesión, la migración y la invasión. Los RGM pueden coordinar la señalización de BMP dependiente de Smad e independiente de Smad en células de cáncer de próstata y de mama. [17] [18] Además, la expresión aberrante de los RGM se indicó en el cáncer de mama. La expresión perturbada se asoció con progresión de la enfermedad y mal pronóstico. [19]
Problemas de genes relacionados
Síndrome de TAR
Síndrome de deleción 1q21.1
Síndrome de duplicación 1q21.1
Estructura y transcripción de genes
RGMc / HJV es un gen de 4 exones en mamíferos que se somete a un corte y empalme alternativo de ARN para producir 3 ARNm con diferentes regiones 5 'no traducidas ( 5'UTR ). [11] La transcripción de genes se induce durante la diferenciación de mioblastos , produciendo los 3 ARNm. Hay tres elementos promotores críticos responsables de la activación transcripcional en el músculo esquelético (el tejido que tiene el nivel más alto de expresión de RGMc por peso), que comprenden cajas E emparejadas , un elemento Stat y / o Ets putativo , y un sitio MEF2 , y músculo los factores de transcripción miogenina y MEF2C estimulan la función promotora de RGMc en células no musculares. Como estos elementos se conservan en genes RGMc de múltiples especies, estos resultados sugieren que RGMc ha sido un gen enriquecido en músculo a lo largo de su historia evolutiva. [11]
RGMc / HJV, se regula transcripcionalmente durante la diferenciación muscular. [11]
Isoformas
Dos clases de moléculas HJV ancladas con GPI y glicosiladas se dirigen a la membrana y experimentan destinos distintos. [20]
El HJV de longitud completa se libera de la superficie celular y se acumula en el líquido extracelular, donde su vida media excede las 24 horas. Parece haber dos posibles isoformas solubles y dos isoformas asociadas a la membrana. [20]
La isoforma predominante asociada a la membrana, una forma de dos cadenas unida por disulfuro compuesta de fragmentos N- y C-terminales, no se encuentra en el líquido extracelular y es de corta duración, ya que desaparece de la superficie celular con una mitad vida de <3 horas después de la interrupción de la síntesis de proteínas. [20]
RGMc parece someterse a un procesamiento complejo que genera 2 formas solubles de una sola cadena y dos formas unidas a la membrana que se encuentran como una (i) especie de cadena simple y (ii) de dos cadenas que parece estar escindida en un sitio dentro un dominio de factor de von Willebrand parcial . [20]
Utilizando una combinación de enfoques bioquímicos y basados en células, se ha demostrado que BMP-2 podría interactuar en ensayos bioquímicos con las especies de HJV monocatenarias y también podría unirse al HJV asociado a células. Dos mutantes de sustitución de aminoácidos de HJV de ratón, D165E y G313V (correspondientes a D172E y G320V humanos), también podrían unirse a BMP-2, pero de forma menos eficaz que HJV de tipo salvaje, mientras que G92V (G99V humano) no. Por el contrario, la proteína que atraviesa la membrana, neogenina, un receptor para la molécula relacionada, RGMa, se unió preferentemente a RGMc heterodimérico asociado a la membrana y fue capaz de interactuar en las células solo con RGMc y G92V de tipo salvaje. Estos resultados muestran que diferentes isoformas de RGMc / HJV pueden desempeñar funciones fisiológicas únicas a través de interacciones definidas con distintas proteínas de señalización y demuestran que, en algunos mutantes de HJV ligados a enfermedades, estas interacciones son defectuosas. [21]
Estructura
En 2009, se utilizó el software de predicción de la estructura de la proteína Rosetta ab initio para crear un modelo tridimensional de la familia de proteínas RGM., [8] En 2011, se completó una estructura cristalina de un fragmento de hemojuvelina que se une a la neogenina [22 ] que muestra estructuras similares al modelo ab initio e informa aún más el punto de vista de la familia de proteínas RGM.
Mecanismo de acción
Las proproteínas convertasas de tipo furina (PPC) son responsables de la conversión de HJV de 50 kDa en una proteína de 40 kDa con un extremo COOH truncado, en un sitio RNRR polibásico conservado. Esto sugiere un mecanismo potencial para generar las formas solubles de HJV / hemojuvelina (s-hemojuvelina) que se encuentran en la sangre de roedores y humanos. [23] [24]
Significación clínica
Las mutaciones en HJV son responsables de la gran mayoría de los pacientes con hemocromatosis juvenil. Un pequeño número de pacientes tiene mutaciones en el gen de la hepcidina ( HAMP ). El gen fue clonado posicionalmente. [6] La hemojuvelina se expresa en gran medida en el músculo esquelético y el corazón y, en menor medida, en el hígado. Una idea de la patogenia de la hemocromatosis juvenil es que los pacientes tienen niveles de hepcidina urinaria bajos o indetectables , lo que sugiere que la hemojuvelina es un regulador positivo de la hepcidina, la hormona reguladora central del hierro . Como resultado, los niveles bajos de hepcidina resultarían en una mayor absorción intestinal de hierro. Por tanto, HJV / RGMc parece desempeñar un papel fundamental en el metabolismo del hierro . [ cita requerida ]
Referencias
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Otras lecturas
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enlaces externos
hemojuvelin, + human en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : Q6ZVN8 (Hemojuvelin) en el PDBe-KB .