• la unión a lípidos • actividad de transferasa • acetilglucosaminiltransferasa • actividad de transferasa, la transferencia de grupos glicosilo • histona acetiltransferasa actividad (H4-K8 específico) • histona acetiltransferasa actividad (H4-K5 específica) • actividad de transferasa O-GlcNAc proteína • GO: proteína de unión 0001948 • Actividad de histona acetiltransferasa (específica de H4-K16) • Unión de fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfato • Actividad de proteína N-acetilglucosaminiltransferasa
• respuesta al nutriente • proceso rítmico • trimetilación de histona H3-K4 • glicosilación unida a proteína O • regulación de la transducción de señales de la proteína Rac • regulación circadiana de la expresión génica • regulación del proceso glucolítico • acetilación de histona H4-K5 • respuesta a la insulina • glucosilación de proteínas • Regulación positiva de la proteólisis • Regulación positiva de la metilación de la histona H3-K27 • Acetilación de la histona H4-K16 • Acetilación de la histona H4-K8 • Señalización mediada por fosfatidilinositol • Transducción de señales • Regulación positiva de la transcripción por la ARN polimerasa II • Regulación de la vía de señalización del receptor de insulina • proceso apoptótico • desubiquitinación de proteínas • procesamiento de proteínas • regulación de la transcripción por la ARN polimerasa II • regulación negativa de la ubiquitinación de proteínas • regulación negativa de la proteína dependiente de ubiquitina proteasomal proceso catabólico • organización de la cromatina • regulación de la gluconeogénesis • GO: 0022415 proceso viral • regulación positiva de th inducido por el frío ermogénesis
Fuentes: Amigo / QuickGO
Ortólogos
Especies
Humano
Ratón
Entrez
8473
108155
Ensembl
ENSG00000147162
ENSMUSG00000034160
UniProt
O15294
Q8CGY8
RefSeq (ARNm)
NM_003605 NM_181672 NM_181673
NM_001290535 NM_139144
RefSeq (proteína)
NP_858058 NP_858059
NP_001277464 NP_631883
Ubicación (UCSC)
Cr X: 71,53 - 71,58 Mb
Cr X: 101,64 - 101,68 Mb
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Nomenclatura
Otros nombres incluyen:
O -GlcNAc transferasa
OGTase
N- acetilglucosaminiltransferasa unida a O
Uridina difosfo- N- acetilglucosamina: polipéptido β- N -acetilglucosaminiltransferasa
Nombre sistemático: UDP- N -α- acetyl- d -glucosamine: [protein] -3- O - N -acetyl-β- d -glucosaminil transferasa
Función
O -GlcNAc transferasa
Identificadores
CE no.
2.4.1.255
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Glicosiltransferasa
OGT cataliza la adición de una sola N- acetilglucosamina a través de un enlace O -glucosídico a serina o treonina y un enlace S -glucosídico a cisteína [12] [13] residuos de proteínas nucleocitoplasmáticas. Dado que tanto la fosforilación como la O- GlcNAcilación compiten por residuos de serina o treonina similares, los dos procesos pueden competir por sitios o pueden alterar la especificidad del sustrato de sitios cercanos por efectos estéricos o electrostáticos. Se han encontrado dos variantes de transcripción que codifican isoformas citoplasmáticas y mitocondriales para este gen. [6] OGT glicosila muchas proteínas, incluyendo: Histona H2B , [14] AKT1 , [15] PFKL , [16] KMT2E / MLL5, [16] MAPT / TAU , [17] Factor C1 de la célula huésped , [18] y SIN3A . [19]
La O- GlcNAc transferasa es parte de una serie de funciones biológicas dentro del cuerpo humano. La OGT participa en la resistencia de la insulina en las células musculares y los adipocitos al inhibir la fosforilación de la treonina 308 de AKT1, lo que aumenta la tasa de fosforilación de IRS1 (en serina 307 y serina 632/635), reduce la señalización de insulina y glicosila los componentes de las señales de insulina. [20] Además, la O- GlcNAc transferasa cataliza la glicosilación intracelular de residuos de serina y treonina con la adición de N -acetilglucosamina. Los estudios demuestran que los alelos de OGT son vitales para la embriogénesis y que la OGT es necesaria para la glicosilación intracelular y la vitalidad de las células madre embrionarias . [21] La O- GLcNAc transferasa también cataliza la modificación postraduccional que modifica los factores de transcripción y la ARN polimerasa II , sin embargo, la función específica de esta modificación es mayormente desconocida. [22]
Proteasa
La OGT escinde el factor C1 de la célula huésped en una o más de 6 secuencias repetidas de 26 aminoácidos. El dominio TPR de OGT se une a la porción carboxilo terminal de una repetición proteolítica de HCF1 de modo que la región de escisión está en el sitio activo de glicosiltransferasa por encima de uridina-difosfato-GlcNAc [11] La gran proporción de OGT complejada con HCF1 es necesaria para la escisión de HCF1, y se requiere HCFC1 para la estabilización de OGT en el núcleo. HCF1 regula la estabilidad de OGT mediante un mecanismo postranscripcional, sin embargo, el mecanismo de interacción con HCFC1 aún se desconoce. [23]
Estructura
El gen OGT humano tiene 1046 residuos de aminoácidos y es un heterotrímero que consta de dos subunidades de 110 kDa y una subunidad de 78 kDa. [10] La subunidad de 110 kDa contiene 13 repeticiones tetratricopeptídicas (TPR); la decimotercera repetición está truncada. Estas subunidades están dimerizadas por las repeticiones 6 y 7 de TPR. La OGT se expresa en gran medida en el páncreas y también en el corazón , el cerebro , el músculo esquelético y la placenta . Se han encontrado pequeñas cantidades en el pulmón y el hígado . [5] Se han determinado los sitios de unión para la subunidad de 110 kDa. Tiene 3 sitios de unión en los residuos de aminoácidos 849, 852 y 935. El sitio activo probable está en el residuo 508. [16]
La estructura cristalina de la O- GlcNAc transferasa no se ha estudiado bien, pero se ha investigado la estructura de un complejo binario con UDP y un complejo ternario con UDP y un sustrato peptídico . [11] El complejo OGT-UDP contiene tres dominios en su región catalítica: el dominio amino ( N ) -terminal, el dominio carboxi ( C ) -terminal y el dominio intermedio (Int-D). La región catalítica está unida a las repeticiones de TPR mediante una hélice de traducción (H3), que forma un bucle desde el dominio C- cat hasta el dominio N- cat a lo largo de la superficie superior de la región catalítica. [11] El complejo OGT-UDP-péptido tiene un espacio más grande entre el dominio TPR y la región catalítica que el complejo OGT-UDP. El péptido CKII, que contiene tres residuos de serina y un residuo de treonina, se une en este espacio. Esta estructura admite un mecanismo bi-bi secuencial ordenado que coincide con el hecho de que "a concentraciones saturadas de péptidos, se obtuvo un patrón de inhibición competitiva para UDP con respecto a UDP-GlcNAc". [11]
Mecanismo de catálisis
El mecanismo molecular de la N- acetilglucosamina transferasa O- unida tampoco se ha estudiado extensamente, ya que no existe una estructura cristalina confirmada de la enzima. Un mecanismo propuesto por Lazarus et al. está respaldado por patrones de inhibición del producto de UDP en condiciones de saturación de péptidos. Este mecanismo procede con materiales de partida difosfato de uridina N -acetilglucosamina y una cadena peptídica con un grupo hidroxilo reactivo de serina o treonina . La reacción propuesta es un mecanismo bi-bi secuencial ordenado. [11]
Figura 2: El mecanismo catalítico propuesto de la O- GlcNAc transferasa. Es un mecanismo bi-bi secuencial ordenado con un solo paso, sin incluir la transferencia de protones. El péptido está representado por un residuo de serina con un grupo hidroxilo reactivo. [11]
La reacción química se puede escribir como:
UDP- N -acetil- D -glucosamina + [proteína] - L -serina → UDP + [proteína] -3- O - ( N -acetil- D -glucosaminil) - L -serina
UDP- N -acetil- D -glucosamina + [proteína] - L- treonina → UDP + [proteína] -3- O - ( N -acetil- D -glucosaminil) - L- treonina
Primero, el grupo hidroxilo de la serina es desprotonado por la histidina 498, una base catalítica en esta reacción propuesta. La lisina 842 también está presente para estabilizar el resto de UDP . El ion oxígeno ataca el enlace azúcar-fosfato entre la glucosamina y el UDP. Esto da como resultado la división de UDP- N- acetilglucosamina en N- acetilglucosamina-péptido y UDP. Las transferencias de protones tienen lugar en el fosfato y la histidina 498. Este mecanismo es estimulado por el gen OGT que contiene N- acetilglucosamina transferasa O- ligada . Aparte de las transferencias de protones, la reacción procede en un paso, como se muestra en la Figura 2. [11] La Figura 2 usa un residuo de serina solitario como representante del péptido con un grupo hidroxilo reactivo. La treonina también podría haberse utilizado en el mecanismo.
Inhibidores
Se han informado muchos inhibidores de la actividad enzimática de OGT. La inhibición de OGT da como resultado una regulación negativa global de O -GlcNAc. Las células parecen regular al alza la OGT y regular a la baja la OGA en respuesta a la inhibición de la OGT. [24]
5 S -GlcNAc
Ac 4 5 S -GlcNAc se convierte intracelularmente en UDP-5 S -GlcNAc, un inhibidor análogo de sustrato de OGT. UDP-5 S -GlcNAc no se utiliza eficientemente como azúcar donante por OGT, posiblemente debido a la distorsión del anillo de piranosa por reemplazo de oxígeno con azufre. [24] Como otras glicosiltransferasas utilizan UDP-GlcNAc como azúcar donante, UDP-5 S -GlcNAc tiene algunos efectos no específicos sobre la glicosilación de la superficie celular. [25]
OSMI
OSMI-1 se identificó por primera vez a partir de un cribado de alto rendimiento utilizando polarización de fluorescencia . [25] Una mayor optimización condujo al desarrollo de OSMI-2, OSMI-3 y OSMI-4, que se unen a OGT con baja afinidad nanomolar. La cristalografía de rayos X mostró que el andamio quinolinona-6-sulfonamida de los compuestos OSMI actúa como un mimético de uridina . OSMI-2, OSMI-3 y OSMI-4 tienen grupos carboxilato cargados negativamente ; la esterificación hace que estos inhibidores sean permeables a las células. [26]
Regulación
Figura 3: Competencia dinámica entre glicosilación y fosforilación de proteínas. A: Competencia entre OGT y quinasa por el grupo funcional serina o treonina de una proteína. B: Ocupación de sitio adyacente donde O -GlcNAc y O -fosfatasa ocurren uno al lado del otro y pueden influir en el recambio o función de las proteínas de forma recíproca. El círculo G representa un grupo N- acetilglucosamina y el círculo P representa un grupo fosfato. Figura adaptada de Hart. [27]
La O- GLcNAc transferasa es parte de una competencia dinámica por un grupo funcional hidroxilo de serina o treonina en una unidad peptídica. La Figura 3 muestra un ejemplo de ocupación recíproca del mismo sitio y ocupación de un sitio adyacente. Para la ocupación del mismo sitio, OGT compite con la quinasa para catalizar la glicosilación de la proteína en lugar de la fosforilación. El ejemplo de ocupación del sitio adyacente muestra la proteína desnuda catalizada por OGT convertida en una glicoproteína , que puede aumentar el recambio de proteínas como el represor tumoral p53. [27]
La modificación postraduccional de proteínas por O -GlcNAc es estimulada por el flujo de glucosa a través de la vía biosintética de hexosamina . OGT cataliza la unión del grupo O -GlcNAc a serina y treonina, mientras que O -GlcNAcase estimula la eliminación de azúcar . [28] [29]
Esta regulación es importante para múltiples procesos celulares que incluyen la transcripción , la transducción de señales y la degradación proteasomal. Además, existe una regulación competitiva entre la OGT y la quinasa para que la proteína se una a un grupo fosfato o O -GlcNAc, lo que puede alterar la función de las proteínas en el cuerpo a través de efectos posteriores. [16] [28] La OGT inhibe la actividad de la 6-fosofofructosequinasa PFKL al mediar el proceso de glicosilación. Esto luego actúa como parte de la regulación de la glucólisis . O -GlcNAc se ha definido como un regulador de transcripción negativo en respuesta a la señalización de hormonas esteroides. [20]
Los estudios muestran que la O- GlcNAc transferasa interactúa directamente con la enzima Ten once translocation 2 ( TET2 ), que convierte la 5-metilcitosina en 5-hidroximetilcitosina y regula la transcripción de genes. [30] Además, el aumento de los niveles de OGT para la O- GlcNAcilación puede tener efectos terapéuticos para los pacientes con enfermedad de Alzheimer. El metabolismo de la glucosa cerebral se ve afectado en la enfermedad de Alzheimer, y un estudio sugiere que esto conduce a la hiperfosforilación de tau y la desgerenización de tau O -GlcNCAcylation. La reposición de tau O -GlcNacylation en el cerebro junto con la proteína fosfatasa podría disuadir este proceso y mejorar el metabolismo de la glucosa cerebral. [17]
Ver también
O -GlcNAc
O -GlcNAcase (OGA)
Glicosilación O- unida
Referencias
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enlaces externos
Suzanne Walker describe la personalidad dividida de la transferasa O -GlcNAc humana durante un seminario en los NIH de EE. UU., 18 de abril de 2017
Proteína + O-GlcNAc + transferasa en los títulos de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .