Las pseudoenzimas son variantes de enzimas (generalmente proteínas ) que son catalíticamente deficientes (generalmente inactivas), lo que significa que realizan poca o ninguna catálisis enzimática . [1] Se cree que están representados en todas las principales familias de enzimas en los reinos de la vida , donde tienen importantes funciones metabólicas y de señalización, muchas de las cuales recién ahora están saliendo a la luz. [2] Las pseudoenzimas son cada vez más importantes de analizar, especialmente a medida que el análisis bioinformático de los genomas revela su ubicuidad. Sus importantes funciones reguladoras y, a veces, asociadas a enfermedades en el metabolismo yLas vías de señalización también están arrojando nueva luz sobre las funciones no catalíticas de las enzimas activas, de las proteínas del pluriempleo, [3] [4] la reorientación de las proteínas en funciones celulares distintas ( Protein moonlighting ). También están sugiriendo nuevas formas de identificar e interpretar los mecanismos de señalización celular utilizando pequeñas moléculas y fármacos. [5] Las pseudoenzimas más intensamente analizadas, y ciertamente las mejor entendidas en términos de funciones de señalización celular, son probablemente las pseudokinasas , las pseudoproteasas y las pseudofosfatasas. Recientemente, las pseudo-deubiquitylasas también han comenzado a ganar prominencia. [6] [7]
Estructuras y roles
La diferencia entre homólogos enzimáticamente activos e inactivos se ha observado (y en algunos casos, se ha entendido al comparar proteínas catalíticamente activas e inactivas que residen en familias reconocibles) durante algún tiempo a nivel de secuencia, [8] y algunas pseudoenzimas también se han denominado 'prozimas' cuando se analizaron en parásitos protozoarios . [9] Las pseudoenzimas mejor estudiadas residen entre varias superfamilias de enzimas de señalización clave, como las proteasas , [10] las proteínas quinasas , [11] [12] [13] [14] [15] [16] [17] proteína fosfatasas [18] [19] y enzimas modificadoras de ubiquitina . [20] [21] El papel de las pseudoenzimas como "pseudoandamios" también ha sido reconocido [22] y las pseudoenzimas ahora están comenzando a estudiarse más a fondo en términos de su biología y función, en gran parte porque también son objetivos potenciales interesantes. (o anti-dianas) para el diseño de fármacos en el contexto de complejos de señalización celular intracelular. [23] [24]
Clases de ejemplos
Clase | Función | Ejemplos [25] |
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Pseudoquinasa | Regulación alostérica de la proteína quinasa convencional | STRADα regula la actividad de la proteína quinasa convencional, LKB1 Los dominios de tirosina quinasa C-terminales de JAK1-3 y TYK2 están regulados por su dominio pseudoquinasa adyacente KSR1 / 2 regula la activación de la proteína quinasa convencional, Raf |
Regulación alostérica de otras enzimas | VRK3 regula la actividad de la fosfatasa, VHR | |
Pseudohistidina quinasa | Dominio de interacción de proteínas | Caulobacter DivL se une al regulador de respuesta fosforilado, DivK, lo que permite que DivL regule negativamente la quinasa reguladora de la división celular asimétrica, CckA |
Pseudofosfatasa | Oclusión del acceso de fosfatasa convencional al sustrato | EGG-4 / EGG-5 se une al bucle de activación fosforilado de la quinasa, MBK-2 STYX compite con DUSP4 por la unión a ERK1 / 2 |
Regulación alostérica de las fosfatasas convencionales | MTMR13 se une y promueve la actividad de fosfatasa lipídica de MTMR2 | |
Regulación de la localización de proteínas en una célula. | STYX actúa como ancla nuclear para ERK1 / 2 | |
Regulación del conjunto complejo de señalización | STYX se une a la proteína F-box, FBXW7, para inhibir su reclutamiento al complejo SCF Ubiquitin ligasa | |
Pseudoproteasa | Regulador alostérico de proteasa convencional | cFLIP se une e inhibe la cisteína proteasa, Caspasa-8, para bloquear la apoptosis extrínseca |
Regulación de la localización de proteínas en una célula. | Las proteínas iRhom de mamíferos se unen y regulan el tráfico de proteínas transmembrana de un solo paso hacia la membrana plasmática o la vía de degradación asociada al ER | |
Pseudodeubiquitinasa (pseudoDUB) | Regulador alostérico de DUB convencional | KIAA0157 es crucial para el ensamblaje de un heterotetrámero de orden superior con actividad DUB, BRCC36 y DUB |
Pseudoligasa (pseudo-ubiquitina E2) | Regulador alostérico de la ligasa E2 convencional | Mms2 es una variante de ubiquitina E2 (UEV) que se une a E2 activo, Ubc13, a enlaces directos de ubiquitina K63 |
Regulación de la localización de proteínas en una célula. | Tsg101 es un componente del complejo de tráfico de ESCRT-I y juega un papel clave en la unión de la mordaza del VIH-1 y la gemación del VIH. | |
Pseudoligasa (pseudo-ubiquitina E3) | Posible regulador alostérico de la ligasa E3 de la familia RBR convencional | BRcat regula la arquitectura interdominio en ligasas de ubiquitina E3 de la familia RBR, como Parkin y Ariadne-1/2 |
Pseudonucleasa | Regulador alostérico de nucleasa convencional | CPSF-100 es un componente del complejo de procesamiento del extremo 3´ del pre-mRNA que contiene la contraparte activa, CPSF-73 |
PseudoATPase | Regulador alostérico de ATPasa convencional | EccC comprende dos dominios pseudoATPasa que regulan el dominio ATPasa convencional N-terminal |
PseudoGTPasa | Regulador alostérico de GTPasa convencional | Rnd1 o Rnd3 / RhoE unidos a GTP se unen a p190RhoGAP para regular la actividad catalítica de la GTPasa convencional, RhoA |
Andamio para montaje de complejos de señalización | MiD51, que está catalíticamente muerto pero se une a GDP o ADP, es parte de un complejo que recluta a Drp1 para mediar en la fisión mitocondrial. CENP-M no puede unirse a GTP o cambiar conformaciones, pero es esencial para nuclear el complejo de GTPasa pequeña CENP-I, CENP-H, CENP-K para regular el ensamblaje del cinetocoro | |
Regulación de la localización de proteínas en una célula. | El dominio intermedio ligero de levadura (LIC) es una pseudoGTPasa, desprovista de unión de nucleótidos, que une el motor dineína a la carga. El LIC humano se une a GDP con preferencia a GTP, lo que sugiere que la unión de nucleótidos podría conferir estabilidad en lugar de subyacer a un mecanismo de cambio. | |
Pseudoquitinasa | Reclutamiento o secuestro de sustrato | YKL-39 se une, pero no procesa, quitooligosacáridos a través de 5 subsitios de unión |
Pseudosialidasa | Andamio para montaje de complejos de señalización | CyRPA nuclea el ensamblaje del complejo P. falciparum PfRh5 / PfRipr que se une al receptor de eritrocitos, basigin y media la invasión de la célula huésped |
Pseudoliasa | Activación alostérica de la contraparte enzimática convencional | La heterodimerización de la prozima con S-adenosilmetionina descarboxilasa (AdoMetDC) activa 1000 veces la actividad catalítica |
Pseudotransferasa | Activación alostérica de la contraparte de la enzima celular. | El GAT viral recluta PFAS celular para desaminar el RIG-I y contrarrestar la defensa antiviral del huésped. T. brucei desoxihipusina sintasa (TbDHS) paralog muerto, DHSp, se une y activa DHSc> 1000 veces. |
Pseudohistona acetil transferasa (pseudoHAT) | Posible andamio para montaje de complejos de señalización | La O-GlcNAcase (OGA) humana carece de residuos catalíticos y de unión a acetil CoA, a diferencia de la contraparte bacteriana |
Pseudofosfolipasa | Posible andamio para montaje de complejos de señalización | Se presume que las proteínas de la familia FAM83 han adquirido nuevas funciones con preferencia a la actividad catalítica de la fosfolipasa D ancestral |
Inactivación alostérica de la contraparte enzimática convencional | El inhibidor de la fosfolipasa A2 de la víbora se parece estructuralmente a la proteína celular humana a la que se dirige, la fosfolipasa A2. | |
Pseudo-oxidorreductasa | Inactivación alostérica de la contraparte enzimática convencional | ALDH2 * 2 frustra el ensamblaje de la contraparte activa, ALDH2 * 1, en un tetrámero. |
Pseudo-dismutasa | Activación alostérica de la contraparte enzimática convencional | La chaperona de cobre para la superóxido dismutasa (CCS) se une y activa la catálisis por su contraparte enzimática, SOD1 |
Pseudo-dihidroorotasa | Regulación del plegamiento o ensamblaje complejo de enzimas convencionales. | Se requiere Pseudomonas pDHO para el plegado de la subunidad catalítica de aspartato transcarbamoilasa o su ensamblaje en un oligómero activo |
Pseudo-RNasa | Facilitar el ensamblaje / estabilidad complejos y promover la asociación de parálogos catalíticos | KREPB4 puede actuar como una pseudoenzima para formar la mitad no catalítica de un heterodímero de RNasa III con la (s) endonucleasa (s) de edición [26] |
Ver también
Referencias
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enlaces externos
- "Patrick Eyers - Universidad de Liverpool" . Liverpool.ac.uk . Consultado el 16 de enero de 2017 .