Ácido quinolínico


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El ácido quinolínico (abreviado QUIN o QA ), también conocido como ácido piridin-2,3-dicarboxílico, es un ácido dicarboxílico con una estructura de piridina . Es un sólido incoloro . Es el precursor biosintético de la nicotina . [1]

Ácido quinolínico es un producto aguas abajo de la vía de la quinurenina , que metaboliza el aminoácido triptófano . Actúa como agonista del receptor NMDA . [2]

El ácido quinolínico tiene un potente efecto neurotóxico . Los estudios han demostrado que el ácido quinolínico puede estar involucrado en muchos trastornos psiquiátricos , procesos neurodegenerativos en el cerebro y otros trastornos. Dentro del cerebro, el ácido quinolínico solo es producido por microglia y macrófagos activados . [3]

Historia

En 1949, L. Henderson fue uno de los primeros en describir el ácido quinolínico. Lapin siguió esta investigación demostrando que el ácido quinolínico podría inducir convulsiones cuando se inyecta en los ventrículos del cerebro de los ratones . Sin embargo, no fue hasta 1981 que Stone y Perkins demostraron que el ácido quinolínico activa el receptor de N- metil- D -aspartato (NMDAR). Después de esto, Schwarcz demostró que los niveles elevados de ácido quinolínico podrían conducir a la neurodegeneración axonal . [4]

Síntesis

Una de las síntesis más antiguas de este ácido quinolínico fue la de Zdenko Hans Skraup , quien descubrió que las quinolinas sustituidas con metilo podían oxidarse a ácido quinolínico mediante el permanganato de potasio. [5]

Este compuesto está disponible comercialmente. Generalmente se obtiene por oxidación de quinolina. Se han utilizado oxidantes tales como ozono , [6] peróxido de hidrógeno , [7] y permanganato de potasio . La electrólisis también puede realizar la transformación. [8] [9]

El ácido quinolínico puede sufrir una descarboxilación adicional a ácido nicotínico ( niacina ):

Biosíntesis

De aspartato

La oxidación del aspartato por la enzima aspartato oxidasa da iminosuccinato , que contiene los dos grupos de ácido carboxílico que se encuentran en el ácido quinolínico. La condensación de iminosuccinato con gliceraldehído-3-fosfato , mediada por quinolinato sintasa , produce ácido quinolínico. [1]

Catabolismo del triptófano

La vía Kynurenine .

El ácido quinolínico es un subproducto de la vía quinurenina , responsable del catabolismo del triptófano en los mamíferos . Esta vía es importante para la producción de la coenzima nicotinamida adenina dinucleótido (NAD + ) y produce varios intermedios neuroactivos que incluyen ácido quinolínico, quinurenina (KYN), ácido quinurénico (KYNA), 3-hidroxicinurenina (3-HK) y 3-hidroxiantranílico. ácido (3-HANA). [10] [11] Las propiedades neuroactivas y excitadoras del ácido quinolínico son el resultado deAgonismo del receptor NMDA en el cerebro. [11] También actúa como neurotoxina , gliotoxina, mediador proinflamatorio y molécula prooxidante. [10]

El ácido quinolínico no puede atravesar la barrera hematoencefálica (BHE) y debe producirse dentro de las células de la microglía del cerebro o los macrófagos que han pasado la BHE. [10] Si bien el ácido quinolínico no puede pasar a la BBB, el ácido quinurénico, el triptófano y la 3-hidroxiquinurenina sí lo hacen y, posteriormente, actúan como precursores de la producción de ácido quinolínico en el cerebro. Luego, el ácido quinolínico producido en la microglía se libera y estimula los receptores NMDA, lo que produce neurotoxiticidad excitadora. [11] Mientras que los astrocitosno pueden producir ácido quinolínico directamente, son capaces de producir KYNA, que cuando se libera de los astrocitos puede ser absorbido por migroglia que a su vez puede aumentar la producción de ácido quinolínico. [10] [11]

La microglía y los macrófagos producen la gran mayoría del ácido quinolínico presente en el cuerpo. Esta producción aumenta durante una respuesta inmune . Se sospecha que esto es el resultado de la activación de las indolaminas dioxigenasas (para ser específicas, IDO-1 e IDO-2), así como de la estimulación de la triptófano 2,3-dioxigenasa (TDO) por citocinas inflamatorias (principalmente IFN- gamma, pero también IFN-beta e IFN-alfa). [10]

IDO-1, IDO-2 y TDO están presentes en microglia y macrófagos. En condiciones inflamatorias y condiciones de activación de las células T , los leucocitos son retenidos en el cerebro por la producción de citocinas y quimiocinas , lo que puede conducir a la descomposición de la BHE, aumentando así el ácido quinolínico que ingresa al cerebro. Además, se ha demostrado que el ácido quinolínico juega un papel en la desestabilización del citoesqueleto dentro de los astrocitos y las células endoteliales del cerebro , contribuyendo a la degradación de la BHE, lo que da como resultado concentraciones más altas de ácido quinolínico en el cerebro. [12]

Toxicidad

El ácido quinolínico es una excitotoxina en el SNC . Alcanza niveles patológicos en respuesta a la inflamación en el cerebro, que activa la microglía y los macrófagos residentes. Los niveles altos de ácido quinolínico pueden provocar una función neuronal obstaculizada o incluso la muerte apoptótica . [10] El ácido quinolínico produce su efecto tóxico a través de varios mecanismos, principalmente como su función como agonista del receptor NMDA, que desencadena una cadena de efectos deletéreos, pero también a través de la peroxidación de lípidos y la desestabilización del citoesqueleto. [10] Los efectos gliotóxicos del ácido quinolínico amplifican aún más la respuesta inflamatoria. El ácido quinolínico afecta a las neuronas ubicadas principalmente en elhipocampo , cuerpo estriado y neocorteza , debido a la selectividad hacia el ácido quinolínico por los receptores NMDA específicos que residen en esas regiones. [10]

Cuando se produce inflamación, el ácido quinolínico se produce en niveles excesivos a través de la vía quinurenina. Esto conduce a una sobreexcitación del receptor de NMDA, lo que da como resultado un influjo de Ca 2+ en la neurona. Los niveles altos de Ca 2+ en la neurona desencadenan una activación de rutas enzimáticas destructivas que incluyen proteína quinasas , fosfolipasas , NO sintasa y proteasas . [13] Estas enzimas degenerarán proteínas cruciales en la célula y aumentarán los niveles de NO, lo que conducirá a una respuesta apoptótica de la célula, que resultará en la muerte celular.

En condiciones normales de la célula, los astrocitos en la neurona proporcionarán un ciclo glutamato-glutamina , que da como resultado la recaptación de glutamato de la sinapsis en la célula presináptica para ser reciclado, evitando que el glutamato se acumule a niveles letales dentro de la sinapsis. A altas concentraciones, el ácido quinolínico inhibe la glutamina sintetasa , una enzima crítica en el ciclo glutamato-glutamina. Además, también puede promover la liberación de glutamato y bloquear su recaptación por los astrocitos. Estas tres acciones dan como resultado niveles aumentados de actividad del glutamato que podrían ser neurotóxicos. [10]

Esto da como resultado una pérdida de función del ciclo y una acumulación de glutamato. Este glutamato estimula aún más los receptores de NMDA, actuando así de forma sinérgica con el ácido quinolínico para aumentar su efecto neurotóxico al aumentar los niveles de glutamato, así como inhibiendo su captación. De esta forma, el ácido quinolínico potencia su propia toxicidad. [10] Además, el ácido quinolínico produce cambios en la bioquímica y la estructura de los propios astrocitos, lo que da como resultado una respuesta apoptótica. Una pérdida de astrocitos da como resultado un efecto proinflamatorio, lo que aumenta aún más la respuesta inflamatoria inicial que inicia la producción de ácido quinolínico. [10]

El ácido quinolínico también puede ejercer neurotoxicidad a través de la peroxidación lipídica, como resultado de sus propiedades prooxidantes . El ácido quinolínico puede interactuar con Fe (II) para formar un complejo que induce especies reactivas de oxígeno y nitrógeno ( ROS / RNS ), en particular el radical hidroxilo • OH. Este radical libre causa estrés oxidativo al aumentar aún más la liberación de glutamato e inhibir su recaptación, y da como resultado la descomposición del ADN además de la peroxidación de lípidos. [13] También se ha observado que el ácido quinolínico aumenta la fosforilación de proteínas involucradas en la estructura celular, lo que lleva a la desestabilización del citoesqueleto . [10]

Implicaciones clínicas

Desórdenes psiquiátricos

Trastornos del estado de ánimo

Las cortezas prefrontales en los cerebros post-mortem de pacientes con depresión mayor y depresión bipolar contienen una mayor inmunorreactividad al ácido quinolínico en comparación con los cerebros de pacientes que nunca han sufrido depresión. [14] El hecho de que los antagonistas del receptor de NMDA posean propiedades antidepresivas sugiere que el aumento de los niveles de ácido quinolínico en pacientes con depresión puede sobreactivar los receptores de NMDA. [11] Al inducir niveles elevados de ácido quinolínico en el líquido cefalorraquídeo con interferón α, los investigadores han demostrado que el aumento de los niveles de ácido quinolínico se correlaciona con un aumento de los síntomas depresivos. [15]

El aumento de los niveles de ácido quinolínico podría contribuir a la apoptosis de los astrocitos y ciertas neuronas, lo que resulta en una disminución de la síntesis de factores neurotróficos . Con menos factores neurotróficos, la red astrocito- microglia- neuronal es más débil y, por lo tanto, es más probable que se vea afectada por factores ambientales como el estrés. Además, el aumento de los niveles de ácido quinolínico podría desempeñar un papel en el deterioro de la red neuronal glial , lo que podría estar asociado con la naturaleza crónica y recurrente de la depresión. [14]

Además, los estudios han demostrado que el estrés leve crónico impredecible (UCMS) puede conducir al metabolismo del ácido quinolínico en la amígdala y el cuerpo estriado y una reducción en la vía del ácido quinolínico en la corteza cingulada . Los experimentos con ratones demuestran cómo el ácido quinolínico puede afectar el comportamiento y actuar como ansiógenos endógenos . Por ejemplo, cuando aumentan los niveles de ácido quinolínico, los ratones socializan y se acicalan durante períodos de tiempo más cortos. [15] También hay evidencia de que el aumento de las concentraciones de ácido quinolínico puede desempeñar un papel en la depresión de los adolescentes . [14]

Esquizofrenia

El ácido quinolínico puede estar involucrado en la esquizofrenia ; sin embargo, no se han realizado investigaciones para examinar los efectos específicos del ácido quinolínico en la esquizofrenia. Hay muchos estudios que muestran que el ácido quinurénico (KYNA) juega un papel en los síntomas positivos de la esquizofrenia, y algunas investigaciones sugieren que la 3-hidroxicinurenina (OHK) también juega un papel en la enfermedad. Debido a que el ácido quinolínico está fuertemente asociado con KYNA y OHK, también puede desempeñar un papel en la esquizofrenia. [11] [14]

Condiciones relacionadas con la muerte neuronal

Los efectos citotóxicos del ácido quinolínico desarrollados en la sección de toxicidad amplifican la muerte celular en condiciones neurodegenerativas .

Esclerosis lateral amiotrófica (ELA)

El ácido quinolínico puede contribuir a las causas de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA). Los investigadores han encontrado niveles elevados de ácido quinolínico en el líquido cefalorraquídeo (LCR), la corteza motora y la médula espinal en pacientes con ELA. Estas concentraciones elevadas de ácido quinolínico podrían provocar neurotoxicidad . Además, el ácido quinolínico está asociado con la sobreestimulación de los receptores NMDA en las neuronas motoras. Los estudios han demostrado que el ácido quinolínico conduce a la despolarización de las neuronas motoras espinales al interactuar con los receptores NMDA en esas células en ratas. Además, el ácido quinolínico juega un papel en las mitocondrias.disfunción en las neuronas. Todos estos efectos podrían contribuir a los síntomas de la ELA. [dieciséis]

Enfermedad de Alzheimer

Los investigadores han encontrado una correlación entre el ácido quinolínico y la enfermedad de Alzheimer . Por ejemplo, los estudios han encontrado en los cerebros post-mortem de pacientes con enfermedad de Alzheimer niveles más altos de ácido quinolínico neuronal y que el ácido quinolínico puede asociarse con la proteína tau . [11] [17] Además, los investigadores han demostrado que el ácido quinolínico aumenta la fosforilación de tau in vitro en neuronas fetales humanas [11] [17] e induce diez genes neuronales , incluidos algunos que se correlacionan con la enfermedad de Alzheimer. [17] En inmunorreactividadEn los estudios, los investigadores han encontrado que la inmunorreactividad del ácido quinolínico es más fuerte en las células gliales que se encuentran cerca de las placas amiloides y que existe inmunorreactividad con los ovillos neurofibrilares . [11]

Isquemia cerebral

La isquemia cerebral se caracteriza por un flujo sanguíneo insuficiente al cerebro. Los estudios con jerbos isquémicos indican que, después de un retraso, los niveles de ácido quinolínico aumentan significativamente, lo que se correlaciona con un mayor daño neuronal. [14] [18] Además, los investigadores han descubierto que, después de una isquemia global transitoria, hay microglías que contienen ácido quinolínico dentro del cerebro. Después de la isquemia cerebral, la muerte neuronal retardada puede ocurrir en parte debido a la microglía central y los macrófagos , que poseen y secretan ácido quinolínico. Esta neurodegeneración retardada podría estar asociada con un daño cerebral crónico que sigue a un accidente cerebrovascular . [18]

Virus de inmunodeficiencia humana (VIH) y síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA)

Los estudios han encontrado que existe una correlación entre los niveles de ácido quinolínico en el líquido cefalorraquídeo (LCR) y la gravedad del trastorno neurocognitivo asociado al VIH (HAND). Aproximadamente el 20% de los pacientes con VIH padecen este trastorno. Las concentraciones de ácido quinolínico en el LCR están asociadas a diferentes etapas de HAND. Por ejemplo, los niveles elevados de ácido quinolínico después de la infección se correlacionan con el enlentecimiento perceptivo-motor en los pacientes. Luego, en las etapas posteriores del VIH, el aumento de las concentraciones de ácido quinolínico en el LCR de los pacientes HAND se correlaciona con la encefalitis por VIH y la atrofia cerebral . [19]

También se ha encontrado ácido quinolínico en el cerebro de los pacientes HAND. De hecho, la cantidad de ácido quinolínico que se encuentra en el cerebro de los pacientes HAND puede ser hasta 300 veces mayor que la que se encuentra en el LCR. [20] Las neuronas expuestas al ácido quinolínico durante períodos prolongados pueden desarrollar anomalías citoesqueléticas , vacuolización y muerte celular. Los cerebros de los pacientes de HAND contienen muchos de estos defectos. Además, los estudios en ratas han demostrado que el ácido quinolínico puede provocar la muerte neuronal en las estructuras cerebrales que se ven afectadas por la MANO, incluido el cuerpo estriado , el hipocampo , la sustancia negra y la corteza no límbica . [19]

Los niveles de ácido quinolínico en el LCR de pacientes con SIDA que padecen demencia por SIDA pueden ser hasta veinte veces más altos de lo normal. Al igual que en los pacientes con VIH, este aumento de la concentración de ácido quinolínico se correlaciona con disfunción cognitiva y motora. Cuando los pacientes fueron tratados con zidovudina para disminuir los niveles de ácido quinolínico, la cantidad de mejoría neurológica se relacionó con la cantidad de ácido quinolínico disminuida. [20]

enfermedad de Huntington

En las etapas iniciales de la enfermedad de Huntington , los pacientes tienen niveles de ácido quinolínico sustancialmente aumentados, en particular en el neoestriado y la corteza . Estas áreas del cerebro que sufren el mayor daño en estas etapas. [16] [18] El aumento de ácido quinolínico se correlaciona con la activación temprana de la microglía y el aumento de los niveles cerebrales de 3-hidroxiquinurenina (3-HK). Además, estos niveles aumentados de ácido quinolínico son lo suficientemente grandes como para producir daño neuronal excitotóxico . [11] Los estudios han demostrado que la activación de los receptores NMDApor el ácido quinolínico conduce a la disfunción neuronal y la muerte de las neuronas espinosas del medio GABAérgico estriado (MSN). [dieciséis]

Los investigadores utilizan ácido quinolínico para estudiar la enfermedad de Huntington en muchos organismos modelo. Debido a que la inyección de ácido quinolínico en el cuerpo estriado de los roedores induce cambios electrofisiológicos, neuropatológicos y de comportamiento similares a los que se encuentran en la enfermedad de Huntington, este es el método más común que utilizan los investigadores para producir un fenotipo de la enfermedad de Huntington . [14] [18] Los cambios neurológicos producidos por las inyecciones de ácido quinolínico incluyen niveles alterados de glutamato , GABA y otros aminoácidos . Lesiones en el pallidumpuede suprimir los efectos del ácido quinolínico en monos inyectados con ácido quinolínico en su cuerpo estriado. En los seres humanos, estas lesiones también pueden disminuir algunos de los efectos de la enfermedad de Huntington y la enfermedad de Parkinson . [20]

enfermedad de Parkinson

Se cree que la neurotoxicidad del ácido quinolínico influye en la enfermedad de Parkinson . [16] [21] Los estudios muestran que el ácido quinolínico participa en la degeneración de las neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra (SN) de los pacientes con enfermedad de Parkinson. La degeneración del SN es una de las características clave de la enfermedad de Parkinson. La microglía asociada con las células dopaminérgicas en el SN produce ácido quinolínico en esta ubicación cuando los científicos inducen los síntomas de la enfermedad de Parkinson en los macacos . Los niveles de ácido quinolínico son demasiado altos en estos sitios para ser controlados por KYNA, lo que provoca que se produzca neurotoxicidad. [dieciséis]

Otro

Los niveles de ácido quinolínico aumentan en el cerebro de los niños infectados con una variedad de infecciones bacterianas del sistema nervioso central (SNC) , [18] [20] de los pacientes con poliovirus , [20] y de la enfermedad de Lyme con afectación del SNC . [14] [20] Además, se han encontrado niveles elevados de ácido quinolínico en pacientes con lesión traumática del SNC, pacientes que sufren deterioro cognitivo con el envejecimiento, pacientes con hiperamonemia , pacientes con hipoglucemia y pacientes con lupus eritematoso sistémico . Además, se ha encontrado que las personas que padecen malariay los pacientes con atrofia olivopontocerebelosa tienen un metabolismo elevado del ácido quinolínico . [20]

Enfoque del tratamiento

La reducción de los efectos excitotóxicos del ácido quinolínico es objeto de investigación en curso. Se ha demostrado que los antagonistas de NMDAr proporcionan protección a las neuronas motoras de la excitotoxicidad resultante de la producción de ácido quinolínico. [10] El ácido quinurénico, otro producto de la vía de la quinurenina, actúa como un antagonista del receptor de NMDA . [22]

El ácido quinurénico actúa así como neuroprotector , al reducir la peligrosa sobreactivación de los receptores NMDA. La manipulación de la vía de la quinurenina alejándola del ácido quinolínico y hacia el ácido quinurénico es, por tanto, un enfoque terapéutico importante. Se ha demostrado que la nicotinilalanina es un inhibidor de la quinurenina hidroxilasa, lo que provoca una disminución de la producción de ácido quinolínico, lo que favorece la producción de ácido quinurénico. [22] Este cambio en el equilibrio tiene el potencial de reducir la hiperexcitabilidad y, por lo tanto, el daño excitotóxico producido por niveles elevados de ácido quinolínico. [22] Los esfuerzos terapéuticos también se centran en los antioxidantes , que se ha demostrado que brindan protección contra las propiedades prooxidantes del ácido quinolínico.[10]

Norharmane suprime la producción de ácido quinolínico, 3-hidroxiquinurenina y óxido nítrico sintasa , por lo que actúa como neuroprotector. [23] Los fenoles naturales como el hidrato de catequina , la curcumina y el galato de epigalocatequina reducen la neurotoxicidad del ácido quinolínico a través de mecanismos de afluencia de antioxidantes y posiblemente de calcio. [24] Inhibidores de COX-2 , como licofelonetambién han demostrado propiedades protectoras contra los efectos neurotóxicos del ácido quinolínico. La COX-2 se regula al alza en muchos trastornos neurotóxicos y se asocia con una mayor producción de ROS. Los inhibidores han demostrado alguna evidencia de eficacia en los trastornos de salud mental como el trastorno depresivo mayor , la esquizofrenia y la enfermedad de Huntington . [22]

Ver también

  • Ácido homoquinolínico

Referencias

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