La ribonucleasa H (abreviada RNasa H o RNH ) es una familia de enzimas endonucleasas no específicas de secuencia que catalizan la escisión de ARN en un sustrato de ARN / ADN mediante un mecanismo hidrolítico . Los miembros de la familia RNase H se pueden encontrar en casi todos los organismos, desde bacterias hasta arqueas y eucariotas .
ribonucleasa H | ||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Identificadores | ||||||||
CE no. | 3.1.26.4 | |||||||
No CAS. | 9050-76-4 | |||||||
Bases de datos | ||||||||
IntEnz | Vista IntEnz | |||||||
BRENDA | Entrada BRENDA | |||||||
FÁCIL | NiceZyme vista | |||||||
KEGG | Entrada KEGG | |||||||
MetaCyc | camino metabólico | |||||||
PRIAM | perfil | |||||||
Estructuras PDB | RCSB PDB PDBe PDBsum | |||||||
Ontología de genes | AmiGO / QuickGO | |||||||
|
ribonucleasa H retroviral | ||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Identificadores | ||||||||
CE no. | 3.1.26.13 | |||||||
Bases de datos | ||||||||
IntEnz | Vista IntEnz | |||||||
BRENDA | Entrada BRENDA | |||||||
FÁCIL | NiceZyme vista | |||||||
KEGG | Entrada KEGG | |||||||
MetaCyc | camino metabólico | |||||||
PRIAM | perfil | |||||||
Estructuras PDB | RCSB PDB PDBe PDBsum | |||||||
|
La familia se divide en grupos relacionados evolutivamente con preferencias de sustrato ligeramente diferentes , ampliamente denominadas ribonucleasa H1 y H2. [2] El genoma humano codifica tanto H1 como H2. La ribonucleasa H2 humana es un complejo heterotrimérico compuesto por tres subunidades, mutaciones en cualquiera de las cuales se encuentran entre las causas genéticas de una enfermedad rara conocida como síndrome de Aicardi-Goutières . [3] Un tercer tipo, estrechamente relacionado con H2, se encuentra sólo en unos pocos procariotas , [4] mientras que H1 y H2 ocurren en todos los dominios de la vida . [4] Además, los dominios de ribonucleasa H retrovirales similares a RNasa H1 se encuentran en proteínas de transcriptasa inversa multidominio , que están codificadas por retrovirus como el VIH y son necesarias para la replicación viral. [5] [6]
En eucariotas, la ribonucleasa H1 participa en la replicación del ADN del genoma mitocondrial . Tanto H1 como H2 están involucrados en tareas de mantenimiento del genoma, como el procesamiento de estructuras de bucle R. [2] [7]
Clasificación y nomenclatura
La ribonucleasa H es una familia de enzimas endonucleasas con una especificidad de sustrato compartida para la hebra de ARN de los dúplex de ARN - ADN . Por definición, las RNasas H escinden los enlaces fosfodiéster de la cadena principal del ARN para dejar un grupo 3 ' hidroxilo y 5' fosfato . [7] Las RNasas H se han propuesto como miembros de una superfamilia relacionada evolutivamente que abarca otras nucleasas y enzimas de procesamiento de ácidos nucleicos como las integrasas retrovirales , las transposasas de ADN , las resolvasas de unión de Holliday , las proteínas Piwi y Argonaute , varias exonucleasas y la proteína espliceosomal Prp8 . [8] [9]
Las RNasas H se pueden dividir en dos subtipos, H1 y H2, que por razones históricas reciben designaciones de números arábigos en eucariotas y designaciones de números romanos en procariotas . Por tanto, la RNasa HI de Escherichia coli es un homólogo de la RNasa H1 de Homo sapiens . [2] [7] En E. coli y muchos otros procariotas, el gen rnhA codifica HI y el gen rnhB codifica HII. Una tercera clase relacionada, llamada HIII, se presenta en unas pocas bacterias y arqueas ; está estrechamente relacionado con las enzimas procariotas HII. [4]
Estructura
La estructura de la RNasa H consiste comúnmente en una hoja β de 5 hebras rodeada por una distribución de hélices α . [10] Todas las RNasas H tienen un sitio activo centrado en un motivo de secuencia conservado compuesto de residuos de aspartato y glutamato , a menudo denominado motivo DEDD. Estos residuos interactúan con los iones de magnesio requeridos catalíticamente . [7] [5]
Las RNasas H2 son más grandes que las H1 y suelen tener hélices adicionales. La organización del dominio de las enzimas varía; algunos miembros procariotas y la mayoría de eucariotas del grupo H1 tienen un pequeño dominio adicional en el extremo N conocido como "dominio de unión híbrido", que facilita la unión a dúplex híbridos de ARN: ADN y, a veces, confiere una mayor procesividad . [2] [7] [11] Mientras que todos los miembros del grupo H1 y los miembros procarióticos del grupo H2 funcionan como monómeros, las enzimas H2 eucarióticas son heterotrímeros obligados . [2] [7] Las enzimas procarióticas HIII son miembros del grupo H2 más amplio y comparten la mayoría de las características estructurales con H2, con la adición de un dominio de unión de caja TATA N-terminal . [7] Los dominios de ARNasa H retrovirales que se encuentran en proteínas de transcriptasa inversa multidominio tienen estructuras muy parecidas al grupo H1. [5]
Las RNasas H1 se han estudiado ampliamente para explorar las relaciones entre la estructura y la actividad enzimática. También se utilizan, especialmente el homólogo de E. coli , como sistemas modelo para estudiar el plegamiento de proteínas . [12] [13] [14] Dentro del grupo H1, se ha identificado una relación entre una mayor afinidad de unión al sustrato y la presencia de elementos estructurales que consisten en una hélice y un bucle flexible que proporcionan una superficie de unión al sustrato más grande y básica . La hélice C tiene una distribución taxonómica dispersa; está presente en los homólogos de RNasa H1 de E. coli y humana y está ausente en el dominio RNasa H del VIH, pero existen ejemplos de dominios retrovirales con hélices C. [15] [16]
Función
Las enzimas ribonucleasa H rompen los enlaces fosfodiéster del ARN en un híbrido de ARN bicatenario: ADN, dejando un grupo hidroxilo 3 ' y un grupo fosfato 5' en cada extremo del sitio de corte con un mecanismo de catálisis de dos iones metálicos, en el que dos Los cationes divalentes, como Mg2 + y Mn2 +, participan directamente en la función catalítica. [17] Dependiendo de las diferencias en sus secuencias de aminoácidos, estas ARNasas H se clasifican en ARNasas tipo 1 y tipo 2 H. [18] [19] Las ARNasas H tipo 1 tienen ARNasas H1 procarióticas y eucarióticas y ARNasa H retroviral Tipo 2 Las RNasas H tienen RNasas H2 procarióticas y eucarióticas y RNasa H3 bacteriana. Estas RNasas H existen en forma monomérica, excepto las RNasas H2 eucariotas, que existen en forma heterotrimérica. [20] [21] La RNasa H1 y H2 tienen preferencias de sustrato distintas y funciones distintas pero superpuestas en la célula. En procariotas y eucariotas inferiores, ninguna enzima es esencial , mientras que se cree que ambas son esenciales en eucariotas superiores. [2] La actividad combinada de ambas enzimas H1 y H2 está asociado con el mantenimiento de genoma estabilidad debido a la degradación del componente de ARN de las enzimas R-bucles . [22] [23]
Ribonucleasa H1
Identificadores | ||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Símbolo | ARNasa H | |||||||
Pfam | PF00075 | |||||||
Clan pfam | CL0219 | |||||||
InterPro | IPR002156 | |||||||
PROSITE | PS50879 | |||||||
|
Las enzimas ribonucleasa H1 requieren al menos cuatro pares de bases que contienen ribonucleótidos en un sustrato y no pueden eliminar un solo ribonucleótido de una hebra que de otro modo está compuesta por desoxirribonucleótidos. Por esta razón, se considera poco probable que las enzimas RNasa H1 estén involucradas en el procesamiento de cebadores de ARN a partir de fragmentos de Okazaki durante la replicación del ADN . [2] La RNasa H1 no es esencial en organismos unicelulares donde se ha investigado; en E. coli , los knockouts de RNasa H1 confieren un fenotipo sensible a la temperatura, [7] y en S. cerevisiae , producen defectos en la respuesta al estrés. [24]
En muchos eucariotas, incluidos los mamíferos , los genes de la ARNasa H1 incluyen una secuencia de direccionamiento mitocondrial , que conduce a la expresión de isoformas con y sin el MTS presente. Como resultado, la RNasa H1 se localiza tanto en las mitocondrias como en el núcleo . En modelos de ratón knockout , los mutantes nulos para RNasa H1 son letales durante la embriogénesis debido a defectos en la replicación del ADN mitocondrial . [2] [25] [26] Los defectos en la replicación del ADN mitocondrial inducidos por la pérdida de RNasa H1 probablemente se deban a defectos en el procesamiento del bucle R. [23]
Ribonucleasa H2
Identificadores | ||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Símbolo | RNasa HII | |||||||
Pfam | PF01351 | |||||||
Clan pfam | CL0219 | |||||||
InterPro | IPR024567 | |||||||
|
En procariotas, la RNasa H2 es enzimáticamente activa como proteína monomérica. En eucariotas, es un heterotrímero obligado compuesto por una subunidad catalítica A y subunidades estructurales B y C. Mientras que la subunidad A es muy homóloga a la RNasa procariota H2, las subunidades B y C no tienen homólogos aparentes en procariotas y se conservan pobremente en el nivel de secuencia incluso entre eucariotas. [27] [28] La subunidad B media las interacciones proteína-proteína entre el complejo H2 y el PCNA , que localiza el H2 en los focos de replicación . [29]
Tanto las enzimas H2 procarióticas como las eucarióticas pueden escindir ribonucleótidos individuales en una hebra. [2] sin embargo, tienen patrones de escisión y preferencias de sustrato ligeramente diferentes: las enzimas procariotas tienen menor procesividad e hidrolizan los ribonucleótidos sucesivos de manera más eficiente que los ribonucleótidos con un desoxirribonucleótido 5 ' , mientras que las enzimas eucariotas son más procesivas e hidrolizan ambos tipos de sustrato con una eficiencia similar. [2] [30] La especificidad de sustrato de la RNasa H2 le confiere un papel en la reparación por escisión de ribonucleótidos , eliminando los ribonucleótidos mal incorporados del ADN, además del procesamiento del bucle R. [31] [32] [29] Aunque tanto el H1 como el H2 están presentes en el núcleo de las células de los mamíferos , el H2 es la fuente dominante de actividad de la RNasa H allí y es importante para mantener la estabilidad del genoma. [29]
Algunos procariotas poseen un gen de tipo H2 adicional denominado RNasa HIII en la nomenclatura de números romanos utilizada para los genes procariotas. Las proteínas HIII están más estrechamente relacionadas con el grupo H2 por identidad de secuencia y similitud estructural, pero tienen preferencias de sustrato que se parecen más a H1. [7] [33] A diferencia de HI y HII, que se distribuyen ampliamente entre los procariotas, HIII se encuentra sólo en unos pocos organismos con una distribución taxonómica dispersa; es algo más común en las arqueas y rara vez o nunca se encuentra en el mismo genoma procariota que HI. [34]
Mecanismo
El sitio activo de casi todas las RNasas H contiene cuatro residuos de aminoácidos cargados negativamente, conocidos como motivo DEDD; a menudo también está presente histidina . [2] [7]
Los residuos cargados se unen a uno o dos iones metálicos necesarios para la catálisis; en condiciones fisiológicas, estos son iones de magnesio , pero el manganeso también suele mantener la actividad enzimática, [2] [7] mientras que el calcio puede inhibirla. [11] [35] Aunque los mecanismos catalíticos de dos iones metálicos son muy comunes en las enzimas involucradas en la bioquímica del fosfato , ha sido un tema de debate en la literatura si se usan uno o dos iones en la catálisis de RNasa H. En cualquiera de los mecanismos propuestos, al menos una molécula de agua participa en la reacción. [36] [37]
La mayor parte de la evidencia experimental del mecanismo de la catálisis por RNasa H proviene de mediciones realizadas en miembros del grupo H1, generalmente el homólogo de E. coli . Según las mediciones de esta proteína, uno de los residuos de aspartato tiene un pKa elevado , mientras que otro tiene un pKa anormalmente bajo. [38] No está claro si alguno de los residuos del sitio activo participa en la reacción como una base general . [7] Además, es posible que uno de los átomos de oxígeno del sustrato participe directamente en la reacción como base. [39]
En biología humana
El genoma humano contiene cuatro genes que codifican la ARNasa H:
- RNASEH1 , un ejemplo del subtipo H1 (monomérico)
- RNASEH2A , la subunidad catalítica del complejo H2 trimérico
- RNASEH2B , una subunidad estructural del complejo H2 trimérico
- RNASEH2C , una subunidad estructural del complejo H2 trimérico
Además, el material genético de origen retroviral aparece con frecuencia en el genoma, lo que refleja la integración de los genomas de retrovirus endógenos humanos . Tales eventos de integración dan como resultado la presencia de genes que codifican la transcriptasa inversa retroviral , que incluye un dominio RNasa H. Un ejemplo es ERVK6 . [40] Los retrotransposones de repetición terminal larga (LTR) y repetición terminal no larga (no LTR) también son comunes en el genoma ya menudo incluyen sus propios dominios de RNasa H, con una historia evolutiva compleja. [41] [42] [43]
Papel en la enfermedad
En estudios pequeños, las mutaciones en la RNasa H1 humana se han asociado con la oftalmoplejía externa progresiva crónica , una característica común de la enfermedad mitocondrial . [26]
Las mutaciones en cualquiera de las tres subunidades de RNasa H2 están bien establecidas como causas de un trastorno genético poco común conocido como síndrome de Aicardi-Goutières (AGS), [3] que se manifiesta como síntomas neurológicos y dermatológicos a una edad temprana. [45] Los síntomas de AGS se parecen mucho a los de la infección viral congénita y están asociados con la regulación positiva inadecuado de tipo I interferón . AGS también puede ser causado por mutaciones en otros genes: TREX1 , SAMHD1 , ADAR y MDA5 / IFIH1, todos los cuales están involucrados en el procesamiento de ácidos nucleicos. [46] La caracterización de la distribución mutacional en una población de pacientes con AGS encontró 5% de todas las mutaciones AGS en RNASEH2A, 36% en 2B y 12% en 2C. [47] Las mutaciones en 2B se han asociado con un deterioro neurológico algo más leve [48] y con una ausencia de regulación positiva de genes inducida por interferón que puede detectarse en pacientes con otros genotipos asociados a AGS. [46]
En virus
Dos grupos de virus utilizan la transcripción inversa como parte de sus ciclos de vida: los retrovirus , que codifican sus genomas en ARN monocatenario y se replican a través de un intermedio de ADN bicatenario; y virus dsDNA-RT , que replican sus genomas de ADN bicatenario a través de un intermedio "pregenoma" de ARN. Los ejemplos patogénicos incluyen el virus de la inmunodeficiencia humana y el virus de la hepatitis B , respectivamente. Ambos codifican proteínas de transcriptasa inversa (RT) multifuncionales grandes que contienen dominios de RNasa H. [50] [51]
Las proteínas RT retrovirales del VIH-1 y el virus de la leucemia murina son los miembros de la familia mejor estudiados. [52] [53] La RT retroviral es responsable de convertir el genoma del ARN monocatenario del virus en ADN bicatenario. Este proceso requiere tres pasos: primero, la ADN polimerasa dependiente de ARN actividad produce la hebra minus de ADN de la cadena positiva de ARN plantilla, generando un híbrido de ARN: ADN intermedio; en segundo lugar, se destruye la cadena de ARN; y tercero, la actividad de la ADN polimerasa dependiente del ADN sintetiza el ADN de cadena positiva, generando ADN de doble cadena como producto final. El segundo paso de este proceso lo lleva a cabo un dominio RNasa H ubicado en el extremo C-terminal de la proteína RT. [5] [6] [54] [55]
La ARNasa H realiza tres tipos de acciones de escisión: degradación inespecífica del genoma de ARN de cadena positiva, eliminación específica del cebador de ARNt de cadena negativa y eliminación del cebador de tracto de polipurina rico en purina (PPT) de cadena positiva. [56] La ARNasa H juega un papel en el cebado de la cadena positiva, pero no en el método convencional de sintetizar una nueva secuencia de cebador. Más bien, la ARNasa H crea un "cebador" a partir del PPT que es resistente a la escisión de la ARNasa H. Al eliminar todas las bases excepto el PPT, el PPT se utiliza como marcador para el final de la región U3 de su repetición terminal larga . [55]
Debido a que la actividad de la ARNasa H es necesaria para la proliferación viral, este dominio se ha considerado un objetivo farmacológico para el desarrollo de fármacos antirretrovirales utilizados en el tratamiento del VIH / SIDA y otras afecciones causadas por retrovirus. Se han identificado inhibidores de la ARNasa H retroviral de varios quimiotipos diferentes , muchos de los cuales tienen un mecanismo de acción basado en la quelación de los cationes del sitio activo. [57] Los inhibidores de la transcriptasa inversa que inhiben específicamente la función polimerasa de la RT tienen un uso clínico generalizado, pero no son inhibidores de la función RNasa H; es la única función enzimática codificada por el VIH que aún no es el objetivo de los fármacos de uso clínico. [54] [58]
Evolución
Las RNasas H están ampliamente distribuidas y ocurren en todos los dominios de la vida . La familia pertenece a una superfamilia más grande de enzimas nucleasas [8] [9] y se considera evolutivamente antigua. [59] En los genomas procarióticos, a menudo están presentes múltiples genes RNasa H, pero hay poca correlación entre la aparición de genes HI, HII y HIII y las relaciones filogenéticas generales , lo que sugiere que la transferencia horizontal de genes puede haber jugado un papel en el establecimiento de la distribución de estas enzimas. La ARNasa HI y HIII rara vez o nunca aparecen en el mismo genoma procariota. Cuando el genoma de un organismo contiene más de un gen RNasa H, a veces tienen diferencias significativas en el nivel de actividad. Se ha sugerido que estas observaciones reflejan un patrón evolutivo que minimiza la redundancia funcional entre los genes RNasa H. [7] [34] La RNasa HIII, que es exclusiva de los procariotas, tiene una distribución taxonómica dispersa y se encuentra tanto en bacterias como en arqueas ; [34] se cree que divergió de HII bastante temprano. [60]
La trayectoria evolutiva de la RNasa H2 en eucariotas, especialmente el mecanismo por el cual los homólogos eucariotas se convierten en heterotrímeros obligados, no está clara; las subunidades B y C no tienen homólogos aparentes en procariotas. [2] [28]
Aplicaciones
Debido a que la ARNasa H degrada específicamente solo el ARN en híbridos de ARN bicatenario: ADN, se usa comúnmente como reactivo de laboratorio en biología molecular . Las preparaciones purificadas de E. coli RNase HI y HII están disponibles comercialmente. La ARNasa HI se usa a menudo para destruir la plantilla de ARN después de la síntesis de ADN complementario de primera hebra (ADNc) mediante transcripción inversa . También se puede utilizar para escindir secuencias de ARN específicas en presencia de segmentos cortos de ADN complementarios. [61] Para la detección se pueden utilizar técnicas muy sensibles, como la resonancia de plasmón superficial . [62] [63] La ARNasa HII se puede usar para degradar el componente cebador de ARN de un fragmento de Okazaki o para introducir cortes de una sola hebra en posiciones que contienen un ribonucleótido. [61] Una variante de arranque en caliente PCR , conocida como la RNasa H-PCR dependiente o rhPCR, se ha descrito el uso de un termoestable RNasa HII de la hyperthermophilic archaeon Pyrococcus abyssi . [64] Es de destacar que la proteína inhibidora de la ribonucleasa comúnmente utilizada como reactivo no es eficaz para inhibir la actividad de HI o HII. [61]
Historia
Las ribonucleasas H se descubrieron por primera vez en el laboratorio de Peter Hausen cuando los investigadores encontraron actividad endonucleasa híbrida ARN: ADN en el timo de ternera en 1969 y le dieron el nombre de "ribonucleasa H " para designar su especificidad híbrida . [27] [65] [66] La actividad de la ARNasa H se descubrió posteriormente en E. coli [67] y en una muestra de oncovirus con genomas de ARN durante los primeros estudios de transcripción inversa viral . [68] [69] Más tarde quedó claro que el extracto de timo de ternera contenía más de una proteína con actividad RNasa H [70] y que E. coli contenía dos genes RNasa H. [71] [72] Originalmente, la enzima ahora conocida como RNasa H2 en eucariotas se denominó H1 y viceversa, pero los nombres de las enzimas eucariotas se cambiaron para que coincidan con los de E. coli para facilitar el análisis comparativo, lo que dio como resultado la nomenclatura moderna en que las enzimas procariotas se designan con números romanos y las enzimas eucariotas con números arábigos. [2] [27] [73] [74] La ARNasa HIII procariota, notificada en 1999, fue el último subtipo de ARNasa H en ser identificado. [73]
Caracterizar la RNasa H2 eucariota fue históricamente un desafío, en parte debido a su baja abundancia. [2] Los cuidadosos esfuerzos en la purificación de la enzima sugirieron que, a diferencia de la RNasa H2 de E. coli , la enzima eucariota tenía múltiples subunidades. [75] El homólogo de S. cerevisiae de la proteína de E. coli (es decir, la subunidad H2A) fue fácilmente identificable por bioinformática cuando se secuenció el genoma de la levadura , [76] pero se encontró que la proteína correspondiente no tenía actividad enzimática aislada . [2] [24] Finalmente, las subunidades B y C de la levadura se aislaron mediante co-purificación y se encontró que eran necesarias para la actividad enzimática. [77] Sin embargo, las subunidades B y C de la levadura tienen una identidad de secuencia muy baja con sus homólogos en otros organismos, y las proteínas humanas correspondientes se identificaron de manera concluyente solo después de que se descubrió que las mutaciones en las tres causaban el síndrome de Aicardi-Goutières . [2] [3]
Referencias
- ^ PDB : 1JL1 ; Goedken ER, Marqusee S (diciembre de 2001). "Energética de estado nativo de una variante termoestabilizada de ribonucleasa HI". Revista de Biología Molecular . 314 (4): 863–71. doi : 10.1006 / jmbi.2001.5184 . PMID 11734003 .
- ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q Cerritelli SM, Crouch RJ (marzo de 2009). "Ribonucleasa H: las enzimas en eucariotas" . La revista FEBS . 276 (6): 1494–505. doi : 10.1111 / j.1742-4658.2009.06908.x . PMC 2746905 . PMID 19228196 .
- ^ a b c Crow YJ, Leitch A, Hayward BE, Garner A, Parmar R, Griffith E, et al. (Agosto de 2006). "Las mutaciones en los genes que codifican las subunidades de la ribonucleasa H2 causan el síndrome de Aicardi-Goutières e imitan una infección cerebral viral congénita". Genética de la naturaleza . 38 (8): 910–6. doi : 10.1038 / ng1842 . PMID 16845400 .
- ^ a b c Figiel M, Nowotny M (agosto de 2014). "La estructura cristalina del complejo de sustrato RNasa H3 revela la evolución paralela del reconocimiento híbrido de ARN / ADN" . Investigación de ácidos nucleicos . 42 (14): 9285–94. doi : 10.1093 / nar / gku615 . PMC 4132731 . PMID 25016521 .
- ^ a b c d Davies JF, Hostomska Z, Hostomsky Z, Jordan SR, Matthews DA (abril de 1991). "Estructura cristalina del dominio ribonucleasa H de la transcriptasa inversa del VIH-1". Ciencia . 252 (5002): 88–95. Código Bibliográfico : 1991Sci ... 252 ... 88D . doi : 10.1126 / science.1707186 . PMID 1707186 .
- ^ a b Hansen J, Schulze T, Mellert W, Moelling K (enero de 1988). "Identificación y caracterización de RNasa H específica de VIH por anticuerpo monoclonal" . El diario EMBO . 7 (1): 239–43. doi : 10.1002 / j.1460-2075.1988.tb02805.x . PMC 454263 . PMID 2452083 .
- ^ a b c d e f g h yo j k l m Tadokoro T, Kanaya S (marzo de 2009). "Ribonucleasa H: diversidades moleculares, dominios de unión a sustrato y mecanismo catalítico de las enzimas procarióticas". La revista FEBS . 276 (6): 1482–93. doi : 10.1111 / j.1742-4658.2009.06907.x . PMID 19228197 .
- ^ a b Majorek KA, Dunin-Horkawicz S, Steczkiewicz K, Muszewska A, Nowotny M, Ginalski K, Bujnicki JM (abril de 2014). "La superfamilia RNase H-like: nuevos miembros, análisis estructural comparativo y clasificación evolutiva" . Investigación de ácidos nucleicos . 42 (7): 4160–79. doi : 10.1093 / nar / gkt1414 . PMC 3985635 . PMID 24464998 .
- ^ a b Rice P, Craigie R, Davies DR (febrero de 1996). "Integrases retrovirales y sus primos" . Opinión actual en biología estructural . 6 (1): 76–83. doi : 10.1016 / s0959-440x (96) 80098-4 . PMID 8696976 .
- ^ Schmitt TJ, Clark JE, Knotts TA (diciembre de 2009). "Plegado multiestado térmico y mecánico de ribonucleasa H". La Revista de Física Química . 131 (23): 235101. Código bibliográfico : 2009JChPh.131w5101S . doi : 10.1063 / 1.3270167 . PMID 20025349 .
- ^ a b Nowotny M, Cerritelli SM, Ghirlando R, Gaidamakov SA, Crouch RJ, Yang W (abril de 2008). "Reconocimiento específico del híbrido ARN / ADN y mejora de la actividad de la ARNasa H1 humana por HBD" . El diario EMBO . 27 (7): 1172–81. doi : 10.1038 / emboj.2008.44 . PMC 2323259 . PMID 18337749 .
- ^ Cecconi C, Shank EA, Bustamante C, Marqusee S (septiembre de 2005). "Observación directa del plegamiento de tres estados de una sola molécula de proteína". Ciencia . 309 (5743): 2057–60. Código Bibliográfico : 2005Sci ... 309.2057C . doi : 10.1126 / science.1116702 . PMID 16179479 .
- ^ Hollien J, Marqusee S (marzo de 1999). "Una comparación termodinámica de ribonucleasas H mesófilas y termófilas". Bioquímica . 38 (12): 3831–6. doi : 10.1021 / bi982684h . PMID 10090773 .
- ^ Raschke TM, Marqusee S (abril de 1997). "El intermedio de plegamiento cinético de la ribonucleasa H se asemeja al glóbulo fundido ácido y las moléculas parcialmente desplegadas detectadas en condiciones nativas". Biología estructural de la naturaleza . 4 (4): 298-304. doi : 10.1038 / nsb0497-298 . PMID 9095198 .
- ^ Schultz SJ, Champoux JJ (junio de 2008). "Actividad de la ARNasa H: estructura, especificidad y función en la transcripción inversa" . Investigación de virus . 134 (1–2): 86–103. doi : 10.1016 / j.virusres.2007.12.007 . PMC 2464458 . PMID 18261820 .
- ^ Champoux JJ, Schultz SJ (marzo de 2009). "Ribonucleasa H: propiedades, especificidad de sustrato y roles en la transcripción inversa retroviral" . La revista FEBS . 276 (6): 1506–16. doi : 10.1111 / j.1742-4658.2009.06909.x . PMC 2742777 . PMID 19228195 .
- ^ Yang W, Lee JY, Nowotny M (abril de 2006). "Fabricación y ruptura de ácidos nucleicos: catálisis de dos iones Mg2 + y especificidad de sustrato". Célula molecular . 22 (1): 5–13. doi : 10.1016 / j.molcel.2006.03.013 . PMID 16600865 .
- ^ Tadokoro T, Kanaya S (marzo de 2009). "Ribonucleasa H: diversidades moleculares, dominios de unión a sustrato y mecanismo catalítico de las enzimas procarióticas". La revista FEBS . 276 (6): 1482–93. doi : 10.1111 / j.1742-4658.2009.06907.x . PMID 19228197 .
- ^ Ohtani N, Haruki M, Morikawa M, Kanaya S (enero de 1999). "Diversidades moleculares de RNasas H". Revista de Biociencia y Bioingeniería . 88 (1): 12–9. doi : 10.1016 / s1389-1723 (99) 80168-6 . PMID 16232566 .
- ^ Bubeck D, Reijns MA, Graham SC, Astell KR, Jones EY, Jackson AP (mayo de 2011). "PCNA dirige la actividad de la ARNasa H tipo 2 sobre sustratos de reparación y replicación del ADN" . Investigación de ácidos nucleicos . 39 (9): 3652–66. doi : 10.1093 / nar / gkq980 . PMC 3089482 . PMID 21245041 .
- ^ Figiel M, Chon H, Cerritelli SM, Cybulska M, Crouch RJ, Nowotny M (marzo de 2011). "La caracterización estructural y bioquímica del complejo RNasa H2 humano revela la base molecular para el reconocimiento de sustrato y defectos del síndrome de Aicardi-Goutières" . La Revista de Química Biológica . 286 (12): 10540–50. doi : 10.1074 / jbc.M110.181974 . PMC 3060507 . PMID 21177858 .
- ^ Amon JD, Koshland D (diciembre de 2016). "La RNasa H permite la reparación eficiente del daño del ADN inducido por el bucle R" . eLife . 5 : e20533. doi : 10.7554 / eLife.20533 . PMC 5215079 . PMID 27938663 .
- ^ a b Lima WF, Murray HM, Damle SS, Hart CE, Hung G, De Hoyos CL, et al. (Junio de 2016). "Los ratones con knockout de RNaseH1 viables muestran que RNaseH1 es esencial para el procesamiento del bucle R, la función mitocondrial y hepática" . Investigación de ácidos nucleicos . 44 (11): 5299–312. doi : 10.1093 / nar / gkw350 . PMC 4914116 . PMID 27131367 .
- ^ a b Arudchandran A, Cerritelli S, Narimatsu S, Itaya M, Shin DY, Shimada Y, Crouch RJ (octubre de 2000). "La ausencia de ribonucleasa H1 o H2 altera la sensibilidad de Saccharomyces cerevisiae a hidroxiurea, cafeína y metanosulfonato de etilo: implicaciones para las funciones de las RNasas H en la replicación y reparación del ADN" . Genes to Cells . 5 (10): 789–802. doi : 10.1046 / j.1365-2443.2000.00373.x . PMID 11029655 .
- ^ Cerritelli SM, Frolova EG, Feng C, Grinberg A, Love PE, Crouch RJ (marzo de 2003). "La falta de producción de ADN mitocondrial resulta en letalidad embrionaria en ratones nulos Rnaseh1". Célula molecular . 11 (3): 807-15. doi : 10.1016 / s1097-2765 (03) 00088-1 . PMID 12667461 .
- ^ a b Reyes A, Melchionda L, Nasca A, Carrara F, Lamantea E, Zanolini A, et al. (Julio de 2015). "Las mutaciones de RNASEH1 afectan la replicación del mtDNA y causan encefalomiopatía mitocondrial de inicio en el adulto" . Revista Estadounidense de Genética Humana . 97 (1): 186–93. doi : 10.1016 / j.ajhg.2015.05.013 . PMC 4572567 . PMID 26094573 .
- ^ a b c Hollis T, Shaban NM (1 de enero de 2011). Nicholson AW (ed.). Ribonucleasas . Ácidos nucleicos y biología molecular. Springer Berlín Heidelberg. págs. 299 –317. doi : 10.1007 / 978-3-642-21078-5_12 . ISBN 978-3-642-21077-8.
- ^ a b Chon H, Vassilev A, DePamphilis ML, Zhao Y, Zhang J, Burgers PM, et al. (Enero de 2009). "Contribuciones de las dos subunidades accesorias, RNASEH2B y RNASEH2C, a la actividad y propiedades del complejo humano RNase H2" . Investigación de ácidos nucleicos . 37 (1): 96-110. doi : 10.1093 / nar / gkn913 . PMC 2615623 . PMID 19015152 .
- ^ a b c Reijns MA, Jackson AP (agosto de 2014). "Ribonucleasa H2 en salud y enfermedad". Transacciones de la sociedad bioquímica . 42 (4): 717-25. doi : 10.1042 / BST20140079 . PMID 25109948 .
- ^ Chon H, Vassilev A, DePamphilis ML, Zhao Y, Zhang J, Burgers PM, et al. (Enero de 2009). "Contribuciones de las dos subunidades accesorias, RNASEH2B y RNASEH2C, a la actividad y propiedades del complejo humano RNase H2" . Investigación de ácidos nucleicos . 37 (1): 96-110. doi : 10.1093 / nar / gkn913 . PMC 2615623 . PMID 19015152 .
- ^ Wahba L, Amon JD, Koshland D, Vuica-Ross M (diciembre de 2011). "La ARNasa H y múltiples factores de biogénesis de ARN cooperan para evitar que los híbridos de ARN: ADN generen inestabilidad del genoma" . Célula molecular . 44 (6): 978–88. doi : 10.1016 / j.molcel.2011.10.017 . PMC 3271842 . PMID 22195970 .
- ^ Kim N, Huang SN, Williams JS, Li YC, Clark AB, Cho JE, et al. (Junio de 2011). "Procesamiento mutagénico de ribonucleótidos en ADN por topoisomerasa I de levadura" . Ciencia . 332 (6037): 1561–4. Código Bibliográfico : 2011Sci ... 332.1561K . doi : 10.1126 / science.1205016 . PMC 3380281 . PMID 21700875 .
- ^ Ohtani N, Haruki M, Morikawa M, Crouch RJ, Itaya M, Kanaya S (enero de 1999). "Identificación de los genes que codifican RNasa HII dependiente de Mn2 + y RNasa HIII dependiente de Mg2 + de Bacillus subtilis: clasificación de RNasas H en tres familias". Bioquímica . 38 (2): 605-18. doi : 10.1021 / bi982207z . PMID 9888800 .
- ^ a b c Kochiwa H, Tomita M, Kanai A (julio de 2007). "Evolución de genes de ribonucleasa H en procariotas para evitar la herencia de genes redundantes" . Biología Evolutiva BMC . 7 : 128. doi : 10.1186 / 1471-2148-7-128 . PMC 1950709 . PMID 17663799 .
- ^ Rosta E, Yang W, Hummer G (febrero de 2014). "Inhibición de calcio de catálisis de iones de dos metales ribonucleasa H1" . Revista de la Sociedad Química Estadounidense . 136 (8): 3137–44. doi : 10.1021 / ja411408x . PMC 3985467 . PMID 24499076 .
- ^ Klumpp K, Hang JQ, Rajendran S, Yang Y, Derosier A, Wong Kai In P, et al. (Diciembre de 2003). "Mecanismo de iones de dos metales de escisión de ARN por VIH RNasa H y diseño basado en mecanismos de inhibidores selectivos de VIH RNasa H" . Investigación de ácidos nucleicos . 31 (23): 6852–9. doi : 10.1093 / nar / gkg881 . PMC 290251 . PMID 14627818 .
- ^ Yang W, Lee JY, Nowotny M (abril de 2006). "Fabricación y ruptura de ácidos nucleicos: catálisis de dos iones Mg2 + y especificidad de sustrato". Célula molecular . 22 (1): 5–13. doi : 10.1016 / j.molcel.2006.03.013 . PMID 16600865 .
- ^ Oda Y, Yamazaki T, Nagayama K, Kanaya S, Kuroda Y, Nakamura H (mayo de 1994). "Constantes de ionización individuales de todos los grupos carboxilo en ribonucleasa HI de Escherichia coli determinadas por RMN". Bioquímica . 33 (17): 5275–84. doi : 10.1021 / bi00183a034 . PMID 7909691 .
- ^ De Vivo M, Dal Peraro M, Klein ML (agosto de 2008). "La escisión del fosfodiéster en la ribonucleasa H se produce mediante un mecanismo catalítico asociativo asistido por dos metales" . Revista de la Sociedad Química Estadounidense . 130 (33): 10955–62. doi : 10.1021 / ja8005786 . PMC 2745632 . PMID 18662000 .
- ^ Reus K, Mayer J, Sauter M, Scherer D, Müller-Lantzsch N, Meese E (marzo de 2001). "Organización genómica del retrovirus endógeno humano HERV-K (HML-2.HOM) (ERVK6) en el cromosoma 7". Genómica . 72 (3): 314–20. doi : 10.1006 / geno.2000.6488 . PMID 11401447 .
- ^ Ustyantsev K, Blinov A, Smyshlyaev G (14 de marzo de 2017). "Convergencia de retrotransposones en oomicetos y plantas" . ADN móvil . 8 (1): 4. doi : 10.1186 / s13100-017-0087-y . PMC 5348765 . PMID 28293305 .
- ^ Ustyantsev K, Novikova O, Blinov A, Smyshlyaev G (mayo de 2015). "Evolución convergente de ribonucleasa h en retrotransposones y retrovirus LTR" . Biología Molecular y Evolución . 32 (5): 1197–207. doi : 10.1093 / molbev / msv008 . PMC 4408406 . PMID 25605791 .
- ^ Malik HS (2005). "Evolución de la ribonucleasa H en elementos retrotransponibles". Investigación citogenética y genómica . 110 (1–4): 392–401. doi : 10.1159 / 000084971 . PMID 16093691 .
- ^ Figiel M, Chon H, Cerritelli SM, Cybulska M, Crouch RJ, Nowotny M (marzo de 2011). "La caracterización estructural y bioquímica del complejo RNasa H2 humano revela la base molecular para el reconocimiento de sustrato y defectos del síndrome de Aicardi-Goutières" . La Revista de Química Biológica . 286 (12): 10540–50. doi : 10.1074 / jbc.M110.181974 . PMC 3060507 . PMID 21177858 .
- ^ Orcesi S, La Piana R, Fazzi E (2009). "Síndrome de Aicardi-Goutieres" . Boletín médico británico . 89 : 183–201. doi : 10.1093 / bmb / ldn049 . PMID 19129251 .
- ^ a b Crow YJ, Manel N (julio de 2015). "Síndrome de Aicardi-Goutières y las interferonopatías tipo I". Reseñas de la naturaleza. Inmunologia . 15 (7): 429–40. doi : 10.1038 / nri3850 . PMID 26052098 .
- ^ Crow YJ, Chase DS, Lowenstein Schmidt J, Szynkiewicz M, Forte GM, Gornall HL, et al. (Febrero de 2015). "Caracterización de fenotipos de enfermedades humanas asociadas con mutaciones en TREX1, RNASEH2A, RNASEH2B, RNASEH2C, SAMHD1, ADAR e IFIH1" . Revista Estadounidense de Genética Médica. Parte A . 167A (2): 296–312. doi : 10.1002 / ajmg.a.36887 . PMC 4382202 . PMID 25604658 .
- ^ Rice G, Patrick T, Parmar R, Taylor CF, Aeby A, Aicardi J, et al. (Octubre de 2007). "Fenotipo clínico y molecular del síndrome de Aicardi-Goutieres" . Revista Estadounidense de Genética Humana . 81 (4): 713-25. doi : 10.1086 / 521373 . PMC 2227922 . PMID 17846997 .
- ^ Sarafianos SG, Das K, Tantillo C, Clark AD, Ding J, Whitcomb JM, et al. (Marzo de 2001). "Estructura cristalina de la transcriptasa inversa del VIH-1 en complejo con un tracto de polipurina ARN: ADN" . El diario EMBO . 20 (6): 1449–61. doi : 10.1093 / emboj / 20.6.1449 . PMC 145536 . PMID 11250910 .
- ^ Seeger C, Mason WS (mayo de 2015). "Biología molecular de la infección por el virus de la hepatitis B" . Virología . 479–480: 672–86. doi : 10.1016 / j.virol.2015.02.031 . PMC 4424072 . PMID 25759099 .
- ^ Moelling K, Broecker F, Kerrigan JE (1 de enero de 2014). "RNasa H: especificidad, mecanismos de acción y diana antiviral". En Vicenzi E, Poli G (eds.). Retrovirus humanos . Métodos en Biología Molecular. 1087 . Prensa Humana. págs. 71–84. doi : 10.1007 / 978-1-62703-670-2_7 . ISBN 978-1-62703-669-6. PMID 24158815 .
- ^ Mizuno M, Yasukawa K, Inouye K (febrero de 2010). "Información sobre el mecanismo de estabilización de la transcriptasa inversa del virus de la leucemia murina de Moloney mediante la eliminación de la actividad de RNasa H". Biociencia, Biotecnología y Bioquímica . 74 (2): 440–2. doi : 10.1271 / bbb.90777 . PMID 20139597 . S2CID 28110533 .
- ^ Coté ML, Roth MJ (junio de 2008). "Transcriptasa inversa del virus de la leucemia murina: comparación estructural con la transcriptasa inversa del VIH-1" . Investigación de virus . 134 (1–2): 186–202. doi : 10.1016 / j.virusres.2008.01.001 . PMC 2443788 . PMID 18294720 .
- ^ a b Nowotny M, Figiel M (1 de enero de 2013). LeGrice S, Gotte M (eds.). Transcriptasa inversa del virus de la inmunodeficiencia humana . Springer Nueva York. págs. 53–75. doi : 10.1007 / 978-1-4614-7291-9_3 . ISBN 978-1-4614-7290-2.
- ^ a b Beilhartz GL, Götte M (abril de 2010). "Ribonucleasa H del VIH-1: estructura, mecanismo catalítico e inhibidores" . Virus . 2 (4): 900-26. doi : 10.3390 / v2040900 . PMC 3185654 . PMID 21994660 .
- ^ Klarmann GJ, Hawkins ME, Le Grice SF (2002). "Descubrir las complejidades de la ribonucleasa H retroviral revela su potencial como diana terapéutica". Reseñas de SIDA . 4 (4): 183–94. PMID 12555693 .
- ^ Tramontano E, Di Santo R (2010). "Inhibidores de la función de ARNasa H asociados a RT del VIH-1: avances recientes en el desarrollo de fármacos". Química Medicinal Actual . 17 (26): 2837–53. doi : 10.2174 / 092986710792065045 . PMID 20858167 .
- ^ Cao L, Song W, De Clercq E, Zhan P, Liu X (junio de 2014). "Avances recientes en la investigación de inhibidores de ARNasa H de VIH-1 de molécula pequeña". Química Medicinal Actual . 21 (17): 1956–67. doi : 10.2174 / 0929867321666140120121158 . PMID 24438523 .
- ^ Ma BG, Chen L, Ji HF, Chen ZH, Yang FR, Wang L y col. (Febrero de 2008). "Caracteres de proteínas muy antiguas". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 366 (3): 607-11. doi : 10.1016 / j.bbrc.2007.12.014 . PMID 18073136 .
- ^ Brindefalk B, Dessailly BH, Yeats C, Orengo C, Werner F, Poole AM (marzo de 2013). "Historia evolutiva de la superfamilia de dominios TBP" . Investigación de ácidos nucleicos . 41 (5): 2832–45. doi : 10.1093 / nar / gkt045 . PMC 3597702 . PMID 23376926 .
- ^ a b c Nichols NM, Yue D (1 de enero de 2001). Ribonucleasas . Protocolos actuales en biología molecular . Capítulo 3. John Wiley & Sons, Inc. págs. Unidad3.13. doi : 10.1002 / 0471142727.mb0313s84 . ISBN 978-0-471-14272-0. PMID 18972385 .
- ^ Loo JF, Wang SS, Peng F, He JA, He L, Guo YC, et al. (Julio de 2015). "Una plataforma SPR sin PCR que utiliza RNase H para detectar MicroRNA 29a-3p de frotis de garganta de sujetos humanos con infección por virus de influenza A H1N1". El analista . 140 (13): 4566–75. Código Bibliográfico : 2015Ana ... 140.4566L . doi : 10.1039 / C5AN00679A . PMID 26000345 . S2CID 28974459 .
- ^ Goodrich TT, Lee HJ, Corn RM (abril de 2004). "Detección directa de ADN genómico mediante mediciones de imágenes SPR amplificadas enzimáticamente de microarrays de ARN". Revista de la Sociedad Química Estadounidense . 126 (13): 4086–7. CiteSeerX 10.1.1.475.1922 . doi : 10.1021 / ja039823p . PMID 15053580 .
- ^ Dobosy JR, Rose SD, Beltz KR, Rupp SM, Powers KM, Behlke MA, Walder JA (agosto de 2011). "PCR dependiente de RNasa H (rhPCR): especificidad mejorada y detección de polimorfismo de un solo nucleótido usando cebadores escindibles bloqueados" . Biotecnología BMC . 11 : 80. doi : 10.1186 / 1472-6750-11-80 . PMC 3224242 . PMID 21831278 .
- ^ Stein H, Hausen P (octubre de 1969). "Enzima del timo de ternera que degrada el resto de ARN de híbridos de ADN-ARN: efecto sobre la ARN polimerasa dependiente de ADN". Ciencia . 166 (3903): 393–5. Código Bibliográfico : 1969Sci ... 166..393S . doi : 10.1126 / science.166.3903.393 . PMID 5812039 .
- ^ Hausen P, Stein H (junio de 1970). "Ribonucleasa H. Una enzima que degrada el resto de ARN de híbridos de ADN-ARN" . Revista europea de bioquímica . 14 (2): 278–83. doi : 10.1111 / j.1432-1033.1970.tb00287.x . PMID 5506170 .
- ^ Miller HI, Riggs AD, Gill GN (abril de 1973). "Ribonucleasa H (híbrido) en Escherichia coli. Identificación y caracterización". La Revista de Química Biológica . 248 (7): 2621–4. PMID 4572736 .
- ^ Mölling K, Bolognesi DP, Bauer H, Büsen W, Plassmann HW, Hausen P (diciembre de 1971). "Asociación de transcriptasa inversa viral con una enzima que degrada el resto de ARN de híbridos ARN-ADN". Naturaleza . 234 (51): 240–3. doi : 10.1038 / newbio234240a0 . PMID 4331605 .
- ^ Grandgenett DP, Gerard GF, Green M (diciembre de 1972). "Ribonucleasa H: una actividad ubicua en viriones de virus tumorales de ácido ribonucleico" . Revista de Virología . 10 (6): 1136–42. doi : 10.1128 / jvi.10.6.1136-1142.1972 . PMC 356594 . PMID 4118867 .
- ^ Büsen W, Hausen P (marzo de 1975). "Distintas actividades de la ribonucleasa H en el timo de ternera". Revista europea de bioquímica . 52 (1): 179–90. doi : 10.1111 / j.1432-1033.1975.tb03985.x . PMID 51794 .
- ^ Kanaya S, Crouch RJ (enero de 1983). "Secuencia de ADN del gen que codifica la ribonucleasa H de Escherichia coli". La Revista de Química Biológica . 258 (2): 1276–81. PMID 6296074 .
- ^ Itaya M (noviembre de 1990). "Aislamiento y caracterización de una segunda RNasa H (RNasa HII) de Escherichia coli K-12 codificada por el gen rnhB" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 87 (21): 8587–91. Código Bibliográfico : 1990PNAS ... 87.8587I . doi : 10.1073 / pnas.87.21.8587 . PMC 55002 . PMID 2172991 .
- ^ a b Ohtani N, Haruki M, Morikawa M, Crouch RJ, Itaya M, Kanaya S (enero de 1999). "Identificación de los genes que codifican RNasa HII dependiente de Mn2 + y RNasa HIII dependiente de Mg2 + de Bacillus subtilis: clasificación de RNasas H en tres familias". Bioquímica . 38 (2): 605-18. doi : 10.1021 / bi982207z . PMID 9888800 .
- ^ Crouch RJ, Arudchandran A, Cerritelli SM (1 de enero de 2001). "RNasa H1 de Saccharomyces cerevisiae: métodos y nomenclatura". Métodos en enzimología . 341 : 395–413. doi : 10.1016 / s0076-6879 (01) 41166-9 . ISBN 978-0-12-182242-2. PMID 11582793 .
- ^ Frank P, Braunshofer-Reiter C, Wintersberger U, Grimm R, Büsen W (octubre de 1998). "Clonación del ADNc que codifica la subunidad grande de la ARNasa HI humana, un homólogo de la ARNasa HII procariota" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 95 (22): 12872–7. Código Bibliográfico : 1998PNAS ... 9512872F . doi : 10.1073 / pnas.95.22.12872 . PMC 23637 . PMID 9789007 .
- ^ Frank P, Braunshofer-Reiter C, Wintersberger U (enero de 1998). "La RNasa H (35) de levadura es la contraparte de la RNasa HI de mamífero y está relacionada evolutivamente con la RNasa HII procariótica" . Cartas FEBS . 421 (1): 23–6. doi : 10.1016 / s0014-5793 (97) 01528-7 . PMID 9462832 .
- ^ Jeong HS, Backlund PS, Chen HC, Karavanov AA, Crouch RJ (1 de enero de 2004). "La RNasa H2 de Saccharomyces cerevisiae es un complejo de tres proteínas" . Investigación de ácidos nucleicos . 32 (2): 407-14. doi : 10.1093 / nar / gkh209 . PMC 373335 . PMID 14734815 .
enlaces externos
- Entrada de GeneReviews / NCBI / NIH / UW sobre el síndrome de Aicardi-Goutières
- RNase + H en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .