Antagonista del receptor
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Los antagonistas bloquearán la unión de un agonista a una molécula receptora , inhibiendo la señal producida por un acoplamiento receptor-agonista.

Un antagonista del receptor es un tipo de ligando o fármaco del receptor que bloquea o amortigua una respuesta biológica al unirse y bloquear un receptor en lugar de activarlo como un agonista . Los fármacos antagonistas interfieren en el funcionamiento natural de las proteínas receptoras. [1] A veces se les llama bloqueadores ; los ejemplos incluyen alfabloqueantes , betabloqueantes y bloqueadores de los canales de calcio . En farmacología , los antagonistas tienen afinidad pero no eficacia.para sus receptores afines, y la unión interrumpirá la interacción e inhibirá la función de un agonista o agonista inverso en los receptores. Los antagonistas median sus efectos uniéndose al sitio activo o al sitio alostérico de un receptor, o pueden interactuar en sitios de unión únicos que normalmente no participan en la regulación biológica de la actividad del receptor. La actividad antagonista puede ser reversible o irreversible según la longevidad del complejo antagonista-receptor, que, a su vez, depende de la naturaleza de la unión antagonista-receptor. La mayoría de los antagonistas de fármacos logran su potencia compitiendo con ligandos o sustratos endógenos en sitios de unión definidos estructuralmente en los receptores. [2]

Etimología

La palabra inglesa antagonista en términos farmacéuticos proviene del griego ἀνταγωνιστής - antagonistēs , "oponente, competidor, villano, enemigo, rival", que se deriva de anti- ("contra") y agonizesthai ("luchar por un premio"). Los antagonistas fueron descubiertos en el siglo XX por el biólogo estadounidense Bailey Edgren. [3] [4]

Receptores

Artículo principal: Receptor (bioquímica)

Los receptores bioquímicos son grandes moléculas de proteínas que pueden activarse mediante la unión de un ligando , como una hormona o un fármaco . [5] Los receptores pueden estar unidos a la membrana, como receptores de la superficie celular , o dentro de la célula como receptores intracelulares , como los receptores nucleares, incluidos los de la mitocondria . La unión se produce como resultado de interacciones no covalentes entre el receptor y su ligando, en lugares denominados sitio de unión.en el receptor. Un receptor puede contener uno o más sitios de unión para diferentes ligandos. La unión al sitio activo del receptor regula la activación del receptor directamente. [5] La actividad de los receptores también puede regularse mediante la unión de un ligando a otros sitios del receptor, como en los sitios de unión alostéricos . [6] Los antagonistas median sus efectos a través de interacciones con los receptores al prevenir las respuestas inducidas por agonistas. Esto se puede lograr uniéndose al sitio activo o al sitio alostérico. [7] Además, los antagonistas pueden interactuar en sitios de unión únicos que normalmente no participan en la regulación biológica de la actividad del receptor para ejercer sus efectos. [7] [8] [9]

El término antagonista se acuñó originalmente para describir diferentes perfiles de efectos de fármacos. [10] La definición bioquímica de un antagonista del receptor fue introducida por Ariens [11] y Stephenson [12] en la década de 1950. La definición aceptada actualmente de antagonista del receptor se basa en el modelo de ocupación del receptor . Acota la definición de antagonismo para considerar solo aquellos compuestos con actividades opuestas en un solo receptor. Se pensaba que los agonistas "activaban" un solorespuesta celular al unirse al receptor, iniciando así un mecanismo bioquímico de cambio dentro de una célula. Se pensaba que los antagonistas "apagaban" esa respuesta "bloqueando" el receptor del agonista. Esta definición también se sigue utilizando para los antagonistas fisiológicos , sustancias que tienen acciones fisiológicas opuestas, pero que actúan en diferentes receptores. Por ejemplo, histamina baja la presión arterial a través de la vasodilatación en la histamina H 1 receptor , mientras que la adrenalina eleva la presión arterial a través de la vasoconstricción mediada por la alfa -adrenérgico receptor de activación.

Nuestra comprensión del mecanismo de activación del receptor inducida por fármacos y la teoría del receptor y la definición bioquímica de un antagonista del receptor continúa evolucionando. El modelo de dos estados de activación del receptor ha dado paso a modelos multiestado con estados conformacionales intermedios. [13] El descubrimiento de la selectividad funcional y que se producen conformaciones de receptores específicos de ligandos y pueden afectar la interacción de los receptores con diferentes sistemas de segundos mensajeros puede significar que se pueden diseñar fármacos para activar algunas de las funciones posteriores de un receptor pero no otras. [14] Esto significa que la eficacia puede depender de dónde se exprese ese receptor, alterando la opinión de que la eficaciaen un receptor es una propiedad de un fármaco independiente del receptor. [14]

Farmacodinamia

Artículo principal: farmacodinámica

Eficacia y potencia

Por definición, los antagonistas no muestran eficacia [12] para activar los receptores a los que se unen. Los antagonistas no mantienen la capacidad de activar un receptor. Sin embargo, una vez unidos, los antagonistas inhiben la función de agonistas , agonistas inversos y agonistas parciales . En los ensayos de antagonistas funcionales, una curva de respuesta a la dosis mide el efecto de la capacidad de un rango de concentraciones de antagonistas para revertir la actividad de un agonista. [5] La potencia de un antagonista generalmente se define por su concentración inhibitoria media máxima (es decir, IC 50valor). Esto se puede calcular para un antagonista dado determinando la concentración de antagonista necesaria para provocar la mitad de la inhibición de la respuesta biológica máxima de un agonista. La elucidación de un IC 50 valor es útil para comparar la potencia de los fármacos con eficacias similares, sin embargo, las curvas de dosis-respuesta producida por ambos antagonistas de medicamentos debe ser similar. [15] Cuanto menor sea el IC 50 cuanto mayor sea la potencia del antagonista, y menor la concentración de fármaco que se requiere para inhibir la respuesta biológica máxima. Las concentraciones más bajas de fármacos pueden estar asociadas con menos efectos secundarios. [dieciséis]

Afinidad

La afinidad de un antagonista por su sitio de unión (K i ), es decir, su capacidad para unirse a un receptor, determinará la duración de la inhibición de la actividad agonista. La afinidad de un antagonista se puede determinar experimentalmente usando regresión de Schild o para antagonistas competitivos en estudios de unión de radioligando usando la ecuación de Cheng-Prusoff . Regresión de Schild se puede utilizar para determinar la naturaleza de antagonismo como comenzando ya sea competitivos o no competitivos y K ila determinación es independiente de la afinidad, eficacia o concentración del agonista utilizado. Sin embargo, es importante que se haya alcanzado el equilibrio. También deben tenerse en cuenta los efectos de la desensibilización del receptor para alcanzar el equilibrio. La constante de afinidad de los antagonistas que exhiben dos o más efectos, como en los agentes bloqueadores neuromusculares competitivos que también bloquean los canales iónicos y antagonizan la unión del agonista, no se puede analizar usando la regresión de Schild. [17] [18] La regresión de Schild implica comparar el cambio en la proporción de dosis, la proporción de la CE 50 de un agonista solo en comparación con la CE 50en presencia de un antagonista competitivo según se determina en una curva de respuesta a la dosis. La alteración de la cantidad de antagonista utilizada en el ensayo puede alterar la proporción de dosis. En la regresión de Schild, se hace un gráfico del logaritmo (relación de dosis-1) frente al logaritmo de la concentración de antagonista para un rango de concentraciones de antagonista. [19] La afinidad o K i es donde la línea corta el eje x en el gráfico de regresión. Considerando que, con la regresión Schild, concentración de antagonista se varía en los experimentos utilizados para K Derivar i valores de la ecuación de Cheng-Prusoff, las concentraciones de agonistas son variadas. Afinidad por agonistas competitivos y antagonistas se relaciona con el factor de Cheng-Prusoff utiliza para calcular la K i (constante de afinidad para un antagonista) del cambio en la IC50 que ocurre durante la inhibición competitiva. [20] El factor Cheng-Prusoff tiene en cuenta el efecto de alterar la concentración de agonistas y la afinidad del agonista por el receptor sobre la inhibición producida por antagonistas competitivos. [dieciséis]

Tipos

Competitivo

Los antagonistas competitivos se unen a los receptores en el mismo sitio de unión ( sitio activo) que el ligando o agonista endógeno, pero sin activar el receptor. Los agonistas y antagonistas "compiten" por el mismo sitio de unión en el receptor. Una vez unido, un antagonista bloqueará la unión del agonista. Las concentraciones suficientes de un antagonista desplazarán al agonista de los sitios de unión, dando como resultado una menor frecuencia de activación del receptor. El nivel de actividad del receptor vendrá determinado por la afinidad relativade cada molécula para el sitio y sus concentraciones relativas. Las concentraciones altas de un agonista competitivo aumentarán la proporción de receptores que ocupa el agonista, se requerirán concentraciones más altas del antagonista para obtener el mismo grado de ocupación del sitio de unión. [16] En ensayos funcionales que utilizan antagonistas competitivos, se observa un desplazamiento paralelo hacia la derecha de las curvas de dosis-respuesta de agonistas sin alteración de la respuesta máxima. [22]

Los antagonistas competitivos se utilizan para prevenir la actividad de las drogas y para revertir los efectos de las drogas que ya se han consumido. La naloxona (también conocida como Narcan) se usa para revertir la sobredosis de opioides causada por drogas como la heroína o la morfina . De manera similar, Ro15-4513 es un antídoto para el alcohol y flumazenil es un antídoto para las benzodiazepinas .

Los antagonistas competitivos se subclasifican como antagonistas competitivos reversibles ( superables ) o irreversibles ( insuperables ), dependiendo de cómo interactúan con sus objetivos de proteína receptora . [21] Los antagonistas reversibles, que se unen a través de fuerzas intermoleculares no covalentes, eventualmente se disociarán del receptor, liberando al receptor para que vuelva a unirse. [23] Los antagonistas irreversibles se unen mediante fuerzas intermoleculares covalentes. Porque no hay suficiente energía gratispara romper los enlaces covalentes en el entorno local, el enlace es esencialmente "permanente", lo que significa que el complejo receptor-antagonista nunca se disociará. De este modo, el receptor permanecerá permanentemente antagonizado hasta que se ubiquitine y, por lo tanto, se destruya.

No competitivo

Un antagonista no competitivo es un tipo de antagonista insuperable que puede actuar de dos formas: uniéndose a un sitio alostérico del receptor, [24] [21] o mediante la unión irreversible al sitio activo del receptor. El primer significado ha sido estandarizado por la IUPHAR , [21] y es equivalente a que el antagonista se denomine antagonista alostérico . [21] Si bien el mecanismo del antagonismo es diferente en ambos fenómenos, ambos se denominan "no competitivos" porque los resultados finales de cada uno son funcionalmente muy similares. A diferencia de los antagonistas competitivos, que afectan la cantidad de agonista necesaria para lograr una respuesta máxima pero no afectan la magnitud de esa respuesta máxima, los antagonistas no competitivos reducen la magnitud de la respuesta máxima que puede alcanzarse con cualquier cantidad de agonista. Esta propiedad les otorga el nombre de "no competitivos" porque sus efectos no se pueden negar, no importa cuánto agonista esté presente. En ensayos funcionales de antagonistas no competitivos , se produce depresión (fisiología) de la respuesta máxima de las curvas de dosis-respuesta de agonista y, en algunos casos, desplazamientos hacia la derecha. [22]El desplazamiento hacia la derecha se producirá como resultado de una reserva de receptor (también conocida como receptores de reserva) [12] y la inhibición de la respuesta agonista sólo se producirá cuando esta reserva se agote.

Se dice que un antagonista que se une al sitio activo de un receptor es "no competitivo" si el enlace entre el sitio activo y el antagonista es irreversible o casi irreversible. [24] Sin embargo, este uso del término "no competitivo" puede no ser ideal, ya que el término "antagonismo competitivo irreversible" también puede usarse para describir el mismo fenómeno sin el potencial de confusión con el segundo significado de "no competitivo". antagonismo competitivo "discutido a continuación.

La segunda forma de "antagonistas no competitivos" actúa en un sitio alostérico . [24] Estos antagonistas se unen a un sitio de unión claramente separado del agonista, ejerciendo su acción sobre ese receptor a través del otro sitio de unión. No compiten con los agonistas por unirse al sitio activo. Los antagonistas unidos pueden prevenir cambios conformacionales en el receptor necesarios para la activación del receptor después de que el agonista se une. [25] Ciclotiazida se ha demostrado que actúa como un antagonista no competitivo reversible de receptor mGluR1 . [26]

No competitivo

Los antagonistas no competitivos se diferencian de los antagonistas no competitivos en que requieren la activación del receptor por un agonista antes de que puedan unirse a un sitio de unión alostérico separado. Este tipo de antagonismo produce un perfil cinético en el que "la misma cantidad de antagonista bloquea mejor las concentraciones más altas de agonista que las concentraciones más bajas de agonista". [27] La memantina , utilizada en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer , es un antagonista no competitivo del receptor NMDA . [28]

Antagonistas silenciosos

Los antagonistas silenciosos son antagonistas de receptores competitivos que tienen una actividad intrínseca cero para activar un receptor. Son verdaderos antagonistas, por así decirlo. El término se creó para distinguir los antagonistas completamente inactivos de los agonistas parciales débiles o agonistas inversos.

Agonistas parciales

Los agonistas parciales se definen como fármacos que, en un receptor dado, pueden diferir en la amplitud de la respuesta funcional que provocan después de la ocupación máxima del receptor. Aunque son agonistas, los agonistas parciales pueden actuar como un antagonista competitivo en presencia de un agonista completo , ya que compite con el agonista completo por la ocupación del receptor, produciendo así una disminución neta en la activación del receptor en comparación con la observada con el agonista completo. solo. [29] [30]Clínicamente, su utilidad se deriva de su capacidad para mejorar los sistemas deficientes y, al mismo tiempo, bloquear la actividad excesiva. La exposición de un receptor a un nivel alto de un agonista parcial asegurará que tenga un nivel de actividad débil y constante, ya sea que su agonista normal esté presente en niveles altos o bajos. Además, se ha sugerido que el agonismo parcial previene los mecanismos reguladores adaptativos que se desarrollan con frecuencia después de la exposición repetida a potentes agonistas o antagonistas completos. [31] [32] Por ejemplo , la buprenorfina , un agonista parcial del receptor opioide μ , se une con una actividad débil similar a la morfina y se usa clínicamente como analgésico en el manejo del dolor y como alternativa a la metadona.en el tratamiento de la dependencia de opioides. [33]

Agonistas inversos

Un agonista inverso puede tener efectos similares a los de un antagonista, pero provoca un conjunto distinto de respuestas biológicas posteriores. Los receptores constitutivamente activos que exhiben actividad intrínseca o basal pueden tener agonistas inversos, que no solo bloquean los efectos de agonistas de unión como un antagonista clásico, sino que también inhiben la actividad basal del receptor. Muchos fármacos previamente clasificados como antagonistas ahora están comenzando a reclasificarse como agonistas inversos debido al descubrimiento de receptores activos constitutivos. [34] [35] Los antihistamínicos , originalmente clasificados como antagonistas de los receptores de histamina H 1 , se han reclasificado como agonistas inversos. [36]

Reversibilidad

Muchos antagonistas son antagonistas reversibles que, como la mayoría de los agonistas, se unirán y desvincularán de un receptor a velocidades determinadas por la cinética de receptor-ligando .

Los antagonistas irreversibles se unen covalentemente al receptor diana y, en general, no pueden eliminarse; La inactivación del receptor durante la duración de los efectos antagonistas está determinada por la tasa de renovación del receptor, la tasa de síntesis de nuevos receptores. La fenoxibenzamina es un ejemplo de un bloqueador alfa irreversible: se une permanentemente a los receptores adrenérgicos α , lo que evita que la adrenalina y la noradrenalina se unan. [37]La inactivación de los receptores normalmente da como resultado una depresión de la respuesta máxima de las curvas de respuesta a la dosis de agonista y se produce un desplazamiento a la derecha en la curva cuando hay una reserva de receptor similar a la de los antagonistas no competitivos. Un paso de lavado en el ensayo normalmente distinguirá entre fármacos antagonistas no competitivos e irreversibles, ya que los efectos de los antagonistas no competitivos son reversibles y se restaurará la actividad del agonista. [22]

Los antagonistas competitivos irreversibles también implican competencia entre el agonista y el antagonista del receptor, pero la velocidad de enlace covalente difiere y depende de la afinidad y reactividad del antagonista. [15] Para algunos antagonistas, puede haber un período distinto durante el cual se comportan de manera competitiva (independientemente de la eficacia basal) y se asocian y disocian libremente del receptor, determinado por la cinética del ligando-receptor.. Pero, una vez que ha tenido lugar la unión irreversible, el receptor se desactiva y se degrada. En cuanto a los antagonistas no competitivos y los antagonistas irreversibles en ensayos funcionales con fármacos antagonistas competitivos irreversibles, puede haber un desplazamiento en la curva logarítmica concentración-efecto hacia la derecha, pero, en general, se obtienen tanto una disminución de la pendiente como un máximo reducido . [15]

Ver también

  • Inhibidor de enzimas
  • Inhibidor del receptor del factor de crecimiento
  • Modulador selectivo del receptor

Referencias

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enlaces externos

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