Las secuencias señal de recombinación son secuencias conservadas de ADN no codificante que son reconocidas por el complejo enzimático RAG1 / RAG2 durante la recombinación V (D) J en células B y células T inmaduras . [1] Las secuencias de señales de recombinación guían el complejo enzimático hacia los segmentos de los genes V, D y J que se recombinarán durante la formación de las regiones variables de las cadenas pesada y ligera en los receptores de células T y las moléculas de inmunoglobulina . [1]
Estructura
Los RSS se componen de secuencias de heptámero altamente conservadas (7 pares de bases), secuencias espaciadoras y secuencias conservadas de no nombres (9 pares de bases) que son adyacentes a las secuencias V, D y J en la región de la cadena pesada del ADN y la V y Secuencias J en la región del ADN de la cadena ligera . [1] [2] Las secuencias espaciadoras están ubicadas entre secuencias heptámeras y no américas y exhiben variedad de pares de bases, pero siempre tienen una longitud de 12 pares de bases o 23 pares de bases. [3] Las secuencias de heptamer suelen ser CAC AGTG y los nonámeros suelen ser ACAA AA ACC . Los nucleótidos en negrita están más conservados. [3] El complejo enzimático RAG1 / RAG2 sigue la regla 12-23 al unir los segmentos V, D y J, emparejando los RSS espaciadores de 12 pb con los espaciadores RSS de 23 pb. [1] [2] Esto evita que dos genes diferentes que codifican la misma región se recombinen (por ejemplo, recombinación VV). [1] Las RSS están ubicadas entre los segmentos V, D y J del ADN de la línea germinal de los linfocitos B y T en maduración y se cortan permanentemente del producto de ARNm de Ig final después de que se completa la recombinación V (D) J. [1]
Función
El complejo enzimático RAG1 / RAG2 reconoce las secuencias de heptámero que flanquean las regiones codificantes V y J y corta su extremo 5 ', liberando el ADN intermedio entre las regiones codificantes V y J. [1] En la región de codificación de la cadena pesada del ADN, el complejo enzimático RAG1 / RAG2 reconoce los RSS que flanquean los segmentos D y J y los une, formando un bucle que contiene el ADN intermedio. [1] [4] El complejo RAG1 / RAG2 luego introduce una muesca en el extremo 5 'de los heptámeros RSS adyacentes a las regiones codificantes en los segmentos D y J, eliminando permanentemente el bucle de ADN interviniente y creando una cadena doble rotura que es reparada por las enzimas recombinasas VDJ. [1] [4] Este proceso se repite para la unión de V a DJ. [1] En el reordenamiento de cadenas ligeras, solo se juntan los segmentos V y J. [1]
Enfermedades y trastornos relacionados
cRSS
Las RSS crípticas son secuencias de genes que se asemejan a las RSS auténticas y, en ocasiones, el complejo enzimático RAG1 / RAG2 las confunde con ellas. [3] La recombinación de un RSS con un cRSS puede provocar translocaciones cromosómicas , que pueden provocar cáncer. [3]
El síndrome de Omenn
Algunos bebés que nacen con SCIDS autosómico recesivo carecen de copias funcionales de los genes que codifican el complejo enzimático RAG1 / RAG2 debido a mutaciones sin sentido . [5] [6] Estos bebés producirán un complejo enzimático RAG1 / RAG2 no funcional que no puede reconocer las RSS y, por lo tanto, no puede iniciar la recombinación V (D) J de manera efectiva. [5] [6] Este trastorno se caracteriza por una falta de funcionamiento de las células B y T. [1] [5]
Referencias
- ^ a b c d e f g h i j k l Owen, Judith A .; Punt, Jenni; Stranford, Sharon A. (2013). Inmunología de Kuby . Nueva York: WH Freeman and Company. págs. 233-235.
- ^ a b Schatz, David G .; Oettinger, Marjorie A .; Schlissel, Mark S. (1992). "Recombinación V (D) J: Regulación y Biología Molecular". Revisión anual de inmunología . 10 : 359–383. doi : 10.1146 / annurev.immunol.10.1.359 .
- ^ a b c d Roth, David B. (2014). "Recombinación V (D) J: mecanismo, errores y fidelidad" . Espectro de microbiología . 2 (6): 1–11. doi : 10.1128 / microbiolspec.MDNA3-0041-2014 . ISBN 9781555819200. PMC 5089068 . PMID 26104458 .
- ^ a b Rodgers, Karla (2017). "Riquezas en RAG: revelando la recombinasa V (D) J a través de estructuras de alta resolución" . Tendencias en Ciencias Bioquímicas . 42 (1): 72–84. doi : 10.1016 / j.tibs.2016.10.003 . PMC 5182142 . PMID 27825771 .
- ^ a b c Buckley, Rebecca H. (2004). "Defectos moleculares en la inmunodeficiencia combinada grave humana y enfoques para la reconstitución inmune". Revisión anual de inmunología . 22 : 625–655. doi : 10.1146 / annurev.immunol.22.012703.104614 . PMID 15032591 .
- ^ a b Elnour, Ibtisam B; Ahmed, Shakeel; Halim, Kamel; Nirmala, V (2007). "Síndrome de Omenn: un raro trastorno de inmunodeficiencia primaria" . Revista médica de la Universidad Sultan Qaboos . 7 : 1–6. PMC 3074865 . PMID 21748095 .