El receptor de células T ( TCR ) es un complejo proteico que se encuentra en la superficie de las células T , o linfocitos T, [1] que es responsable de reconocer fragmentos de antígeno como péptidos unidos a moléculas del complejo principal de histocompatibilidad (MHC). La unión entre el TCR y los péptidos antigénicos es de afinidad relativamente baja y está degenerada : es decir, muchos TCR reconocen el mismo péptido antigénico y muchos péptidos antigénicos son reconocidos por el mismo TCR. [2]
Cadena CD3 zeta y familia FCER1G | ||||||||
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Identificadores | ||||||||
Símbolo | TCR_zetazeta | |||||||
Pfam | PF11628 | |||||||
InterPro | IPR021663 | |||||||
Superfamilia OPM | 166 | |||||||
Proteína OPM | 2hac | |||||||
Membranome | 26 | |||||||
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Locus alfa del receptor de células T | |
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Identificadores | |
Símbolo | TRA |
Alt. simbolos | TCRA, TRA @ |
Gen NCBI | 6955 |
HGNC | 12027 |
OMIM | 186880 |
Otros datos | |
Lugar | Chr. 14 q11.2 |
Locus beta del receptor de células T | |
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Identificadores | |
Símbolo | TRB |
Alt. simbolos | TCRB, TRB @ |
Gen NCBI | 6957 |
HGNC | 12155 |
OMIM | 186930 |
Otros datos | |
Lugar | Chr. 7 q34 |
Locus delta del receptor de células T | |
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Identificadores | |
Símbolo | TRD |
Alt. simbolos | TCRD, TRD @, TCRDV1 |
Gen NCBI | 6964 |
HGNC | 12252 |
Otros datos | |
Lugar | Chr. 14 q11.2 |
Locus gamma del receptor de células T | |
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Identificadores | |
Símbolo | TRG |
Alt. simbolos | TCRG, TRG @ |
Gen NCBI | 6965 |
HGNC | 12271 |
Otros datos | |
Lugar | Chr. 7 p14 |
El TCR se compone de dos cadenas de proteínas diferentes (es decir, es un hetero dímero ). En los seres humanos, en el 95% de las células T, el TCR consta de una cadena alfa (α) y una cadena beta (β) (codificadas por TRA y TRB , respectivamente), mientras que en el 5% de las células T el TCR consta de gamma y delta. (γ / δ) cadenas (codificadas por TRG y TRD , respectivamente). Esta proporción cambia durante la ontogenia y en estados de enfermedad (como la leucemia ). También difiere entre especies. Se han cartografiado ortólogos de los 4 loci en varias especies. [3] [4] Cada locus puede producir una variedad de polipéptidos con regiones constantes y variables. [3]
Cuando el TCR interactúa con el péptido antigénico y el MHC (péptido / MHC), el linfocito T se activa mediante la transducción de señales , es decir, una serie de eventos bioquímicos mediados por enzimas asociadas, correceptores, moléculas adaptadoras especializadas y transcripción activada o liberada. factores . Basado en el mecanismo de activación del receptor inicial, el TCR pertenece a la familia de receptores fosforilados de tirosina no catalíticos (NTR). [5]
Historia
En 1982, el premio Nobel James P. Allison descubrió por primera vez el receptor de células T. [6] Luego, Tak Wah Mak [7] y Mark M. Davis [8] identificaron los clones de ADNc que codifican el TCR humano y de ratón respectivamente en 1984. Estos hallazgos permitieron la entidad y estructura del elusivo TCR, conocido antes como el " Santo Grial de la Inmunología ", que se revelará. Esto permitió a científicos de todo el mundo realizar estudios sobre el TCR, lo que condujo a importantes estudios en los campos de CAR-T , inmunoterapia del cáncer e inhibición de puntos de control .
Características estructurales
El TCR es una proteína heterodimérica anclada a membrana unida por disulfuro que normalmente consta de las cadenas alfa (α) y beta (β) altamente variables expresadas como parte de un complejo con las moléculas invariantes de la cadena CD3 . Las células T que expresan este receptor se denominan células T α: β (o αβ), aunque una minoría de las células T expresan un receptor alternativo, formado por cadenas variables gamma (γ) y delta (δ), denominadas células T γδ . [9]
Cada cadena está compuesta por dos dominios extracelulares: región variable (V) y región constante (C), ambos dominios de la superfamilia de inmunoglobulinas (IgSF) formando láminas β antiparalelas . La región constante está próxima a la membrana celular, seguida de una región transmembrana y una cola citoplasmática corta, mientras que la región variable se une al complejo péptido / MHC.
El dominio variable tanto de la cadena α como de la cadena β de TCR tiene cada uno tres regiones hipervariables o determinantes de la complementariedad (CDR). También hay un área adicional de hipervariabilidad en la cadena β (HV4) que normalmente no contacta con el antígeno y, por lo tanto, no se considera una CDR. [ cita requerida ]
Los residuos en estos dominios variables están ubicados en dos regiones del TCR, en la interfaz de las cadenas α y β y en la región marco de la cadena β que se cree que está próxima al complejo de transducción de señal CD3. [10] La CDR3 es la principal CDR responsable de reconocer el antígeno procesado , aunque también se ha demostrado que la CDR1 de la cadena alfa interactúa con la parte N-terminal del péptido antigénico, mientras que la CDR1 de la cadena β interactúa con la C-terminal parte del péptido.
Se cree que CDR2 reconoce el MHC. No se cree que CDR4 de la cadena β participe en el reconocimiento de antígenos, pero se ha demostrado que interactúa con superantígenos .
El dominio constante del TCR consta de secuencias de conexión cortas en las que un residuo de cisteína forma enlaces disulfuro, que forman un enlace entre las dos cadenas.
El TCR es un miembro de la superfamilia de las inmunoglobulinas , un gran grupo de proteínas involucradas en la unión, reconocimiento y adhesión; la familia lleva el nombre de anticuerpos (también llamados inmunoglobulinas). El TCR es similar a un medio anticuerpo que consta de una sola cadena pesada y una cadena ligera, excepto que la cadena pesada no tiene su fracción cristalizable (Fc). Las dos subunidades de TCR están trenzadas. Mientras que el anticuerpo usa su región Fc para unirse a los receptores Fc en los leucocitos, el TCR ya está acoplado a la membrana celular. Sin embargo, no es capaz de mediar en la transducción de señales debido a su cola citoplasmática corta, por lo que TCR aún requiere CD3 y zeta para llevar a cabo la transducción de señales en su lugar [ cita requerida ] , al igual que los anticuerpos requieren unirse a FcR para iniciar la transducción de señales. . De esta manera, la interacción MHC-TCR-CD3 para las células T es funcionalmente similar a la interacción antígeno (Ag) -inmunoglobulina (Ig) -FcR para los leucocitos mieloides, y la interacción Ag-Ig-CD79 para las células B.
Generación de la diversidad TCR
La generación de la diversidad de TCR es similar a la de los anticuerpos y receptores de antígenos de células B . Surge principalmente de la recombinación genética de los segmentos codificados por ADN en células T somáticas individuales por recombinación somática V (D) J usando recombinasas RAG1 y RAG2 . Sin embargo, a diferencia de las inmunoglobulinas , los genes TCR no sufren hipermutación somática y las células T no expresan citidina desaminasa inducida por activación (AID). El proceso de recombinación que crea diversidad en BCR ( anticuerpos ) y TCR es exclusivo de los linfocitos ( células T y B) durante las primeras etapas de su desarrollo en los órganos linfoides primarios ( timo para las células T, médula ósea para las células B).
Cada TCR recombinado posee una especificidad antigénica única , determinada por la estructura del sitio de unión al antígeno formado por las cadenas α y β en el caso de las células T αβ o cadenas γ y δ en el caso de las células T γδ. [11]
- La cadena alfa de TCR se genera mediante recombinación VJ , mientras que la cadena beta se genera mediante recombinación VDJ (ambas implican una unión aleatoria de segmentos génicos para generar la cadena TCR completa).
- Asimismo, la generación de la cadena gamma de TCR implica la recombinación de VJ, mientras que la generación de la cadena delta de TCR se produce mediante la recombinación de VDJ.
La intersección de estas regiones específicas (V y J para la cadena alfa o gamma; V, D y J para la cadena beta o delta) corresponde a la región CDR3 que es importante para el reconocimiento de péptido / MHC (ver más arriba).
Es la combinación única de los segmentos en esta región, junto con las adiciones de nucleótidos palindrómicas y aleatorias (denominadas respectivamente "P-" y "N-"), lo que explica la diversidad aún mayor de la especificidad del receptor de células T para los péptidos antigénicos procesados. .
Más adelante, durante el desarrollo, los bucles de CDR individuales de TCR pueden reeditarse en la periferia fuera del timo mediante la reactivación de recombinasas utilizando un proceso denominado revisión de TCR (edición) y cambiar su especificidad antigénica.
El complejo TCR
En la membrana plasmática, las cadenas α y β del receptor de TCR se asocian con seis proteínas adaptadoras adicionales para formar un complejo octamérico. El complejo contiene cadenas α y β, que forman el sitio de unión al ligando, y los módulos de señalización CD3 δ, CD3γ, CD3ε y CD3ζ en la estequiometría TCR α β - CD3εγ - CD3εδ - CD3ζζ. Los residuos cargados en el dominio transmembrana de cada subunidad forman interacciones polares que permiten un ensamblaje correcto y estable del complejo. [12] La cola citoplásmica del TCR es extremadamente corta, por lo tanto, las proteínas adaptadoras CD3 contienen los motivos de señalización necesarios para propagar la señal del TCR activado hacia la célula. Los motivos de señalización implicados en la señalización de TCR son residuos de tirosina en la cola citoplásmica de estas proteínas adaptadoras que pueden fosforilarse en caso de unión de TCR-pMHC. Los residuos de tirosina residen en una secuencia de aminoácidos específica de la firma Yxx (L / I) x6-8Yxx (L / I), donde Y, L, I indican residuos de tirosina, leucina e isoleucina, x denota cualquier aminoácido, el subíndice 6-8 indica una secuencia de 6 a 8 aminoácidos de longitud. Este motivo es muy común en los receptores activadores de la familia de receptores fosforilados de tirosina no catalíticos (NTR) y se denomina motivo de activación inmunorreceptor basado en tirosina (ITAM). [5] CD3δ, CD3γ y CD3ε contienen cada uno un único ITAM, mientras que CD3ζ contiene tres ITAM. En total, el complejo TCR contiene 10 ITAM. [12] Los ITAM fosforilados actúan como sitio de unión para los dominios SH2 de proteínas reclutadas adicionalmente.
Discriminación de antígenos
Cada célula T expresa TCR clonales que reconocen un péptido específico cargado en una molécula de MHC (pMHC), ya sea en MHC de clase II en la superficie de las células presentadoras de antígeno o MHC de clase I en cualquier otro tipo de célula. [13] Una característica única de las células T es su capacidad para discriminar entre péptidos derivados de células endógenas sanas y péptidos de células extrañas o anormales (por ejemplo, infectadas o cancerosas) en el cuerpo. [14] Las células presentadoras de antígenos no discriminan entre péptidos propios y extraños y por lo general expresan una gran cantidad de pMHC autoderivados en su superficie celular y solo unas pocas copias de cualquier pMHC extraño. Por ejemplo, se ha demostrado que las células infectadas con VIH tienen solo 8-46 pMHC específicos del VIH junto a 100000 pMHC totales por célula. [15] [16]
Debido a que las células T se someten a una selección positiva en el timo, existe una afinidad no despreciable entre el pMHC propio y el TCR; sin embargo, la señalización del receptor de células T no debe activarse por el propio pMHC de modo que las células T endógenas y sanas sean ignoradas. Sin embargo, cuando estas mismas células contienen incluso cantidades mínimas de pMHC derivado de patógenos, las células T deben activarse e iniciar respuestas inmunes. La capacidad de las células T para ignorar las células sanas pero responder cuando estas mismas células expresan una pequeña cantidad de pMHC extrañas se conoce como discriminación de antígenos. [17] [18]
Para ello, las células T tienen un grado muy alto de especificidad antigénica, a pesar de que la afinidad por el ligando péptido / MHC es bastante baja en comparación con otros tipos de receptores. [19] La afinidad, dada como la constante de disociación ( K d ), entre un TCR y un pMHC se determinó mediante resonancia de plasmón de superficie (SPR) en el rango de 1-100 μM, con una tasa de asociación ( k on ) de 1000-10000 M −1 s −1 y una tasa de disociación ( k off ) de 0,01 -0,1 s −1 . [20] En comparación, las citocinas tienen una afinidad de KD = 10-600 pM por su receptor. [21] Se ha demostrado que incluso un solo cambio de aminoácido en el péptido presentado que afecta la afinidad del pMHC por el TCR reduce la respuesta de las células T y no puede compensarse con una concentración más alta de pMHC. [22] Se ha observado una correlación negativa entre la tasa de disociación del complejo pMHC-TCR y la fuerza de la respuesta de las células T. [23] Eso significa que los pMHC que se unen al TCR durante más tiempo inician una activación más fuerte de la célula T. Además, las células T son muy sensibles. La interacción con un solo pMHC es suficiente para desencadenar la activación. [24] Además, la decisión de si una respuesta de las células T a un antígeno se toma rápidamente. Las células T escanean rápidamente pMHC en una célula presentadora de antígeno para aumentar la posibilidad de encontrar un pMHC específico. En promedio, las células T encuentran 20 APC por hora. [25]
Se han propuesto diferentes modelos para los mecanismos moleculares que subyacen a este proceso altamente específico y sensible de discriminación de antígenos. El modelo ocupacional simplemente sugiere que la respuesta de TCR es proporcional al número de pMHC unidos al receptor. Dado este modelo, una vida útil más corta de un péptido puede compensarse con una concentración más alta, de modo que la respuesta máxima de la célula T se mantenga igual. Sin embargo, esto no se puede ver en los experimentos y el modelo ha sido ampliamente rechazado. [23] La opinión más aceptada es que el TCR se dedica a la corrección cinética. El modelo de corrección cinética propone que una señal no se produce directamente al enlazar, pero una serie de pasos intermedios aseguran un retardo de tiempo entre el enlace y la salida de la señal. Dichos pasos intermedios de "corrección de pruebas" pueden ser múltiples rondas de fosforilación de tirosina. Estos pasos requieren energía y, por lo tanto, no ocurren de manera espontánea, solo cuando el receptor está unido a su ligando. De esta manera, solo los ligandos con alta afinidad que se unen al TCR durante un tiempo suficiente pueden iniciar una señal. Todos los pasos intermedios son reversibles, de modo que tras la disociación del ligando, el receptor vuelve a su estado original no fosforilado antes de que se una un nuevo ligando. [26] Este modelo predice que la respuesta máxima de las células T disminuye para pMHC con una vida útil más corta. Los experimentos han confirmado este modelo. [23] Sin embargo, el modelo cinético básico de corrección de pruebas tiene un equilibrio entre sensibilidad y especificidad. Aumentar el número de pasos de corrección de pruebas aumenta la especificidad pero reduce la sensibilidad del receptor. Por tanto, el modelo no es suficiente para explicar la alta sensibilidad y especificidad de los TCR que se han observado. (Altan Bonnet 2005) Se han propuesto varios modelos que amplían el modelo cinético de corrección de pruebas, pero la evidencia de los modelos sigue siendo controvertida. [14] [27] [28]
La sensibilidad al antígeno es mayor en las células T que experimentan antígenos que en las células T vírgenes. Las células T ingenuas pasan por el proceso de maduración de la avidez funcional sin cambios en la afinidad. Se basa en el hecho de que las células T efectoras y de memoria (experimentadas con antígenos) son menos dependientes de señales coestimuladoras y de una mayor concentración de antígeno que las células T vírgenes. [29]
Vía de señalización
La función esencial del complejo TCR es identificar el antígeno unido específico derivado de un patógeno potencialmente dañino y provocar una respuesta distinta y crítica. Al mismo tiempo, debe ignorar cualquier autoantígeno y tolerar antígenos inofensivos como los antígenos alimentarios. El mecanismo de transducción de señales por el cual una célula T provoca esta respuesta al entrar en contacto con su antígeno único se denomina activación de células T. Al unirse a pMHC, el TCR inicia una cascada de señalización, que involucra la activación del factor de transcripción y la remodelación del citoesqueleto que da como resultado la activación de las células T. Las células T activas secretan citocinas, experimentan una rápida proliferación, tienen actividad citotóxica y se diferencian en células efectoras y de memoria. Cuando se activa el TCR, las células T forman una sinapsis inmunológica que les permite permanecer en contacto con la célula presentadora de antígeno durante varias horas. [30] A nivel de población, la activación de las células T depende de la fuerza de la estimulación del TCR, la curva de dosis-respuesta del ligando a la producción de citocinas es sigmoidea. Sin embargo, la activación de las células T en un solo nivel celular se puede caracterizar por una respuesta similar a un interruptor digital, lo que significa que la célula T está completamente activada si el estímulo es mayor que un umbral dado; de lo contrario, la célula T permanece en su estado no activado. No hay un estado de activación intermedio. La sólida curva de dosis-respuesta sigmoidea a nivel de población resulta de que las células T individuales tienen umbrales ligeramente diferentes. [22]
Las células T necesitan tres señales para activarse por completo. La señal 1 es proporcionada por el receptor de células T cuando reconoce un antígeno específico en una molécula de MHC. La señal 2 proviene de receptores coestimuladores como CD28 , presentados en la superficie de otras células inmunes. Se expresa solo cuando una infección fue detectada por el sistema inmunológico innato, es una "señal indicadora de peligro". Este sistema de dos señales asegura que las células T solo respondan a patógenos dañinos y no a autoantígenos. Las citocinas proporcionan una tercera señal adicional , que regula la diferenciación de las células T en diferentes subconjuntos de células T efectoras. [30] Hay una miríada de moléculas involucradas en el complejo proceso bioquímico (llamado señalización transmembrana ) por el cual ocurre la activación de las células T. A continuación, se describe en detalle la cascada de señalización.
Activación del receptor
La activación inicial sigue el mecanismo común para todos los miembros de la familia de receptores NTR . Una vez que el TCR se une a un pMHC específico, los residuos de tirosina de los motivos de activación inmunorreceptores basados en tirosina (ITAM) en sus proteínas adaptadoras CD3 se fosforilan. Los residuos sirven como sitios de acoplamiento para las moléculas de señalización aguas abajo, que pueden propagar la señal. [31] [32] La fosforilación de los ITAM está mediada por la Src quinasa Lck . Lck se ancla a la membrana plasmática al asociarse con el correceptor CD4 o CD8 , según el subtipo de linfocitos T. El CD4 se expresa en las células T colaboradoras y en las células T reguladoras , y es específico del MHC de clase II . CD8, por otro lado, específico para MHC de clase I , se expresa en células T citotóxicas . La unión del correceptor al MHC acerca a Lck a los CD3 ITAM. Se ha demostrado que el 40% de Lck está activo incluso antes de que el TCR se una a pMHC y, por lo tanto, tiene la capacidad de fosforilar constantemente el TCR. [33] La señalización tónica de TCR se evita mediante la presencia de fosfatasa CD45 que elimina la fosforilación de los residuos de tirosina e inhibe la iniciación de la señal. Al unirse el equilibrio de la actividad quinasa a la actividad fosfatasa se altera, lo que conduce a un exceso de fosforilación y al inicio de la señal. Todavía se debate cómo se logra tal perturbación mediante la unión de TCR. Se han sugerido mecanismos que implican el cambio conformacional de TCR, agregación de TCR y segregación cinética . [31] La tirosina quinasa Fyn podría estar involucrada en la fosforilación de ITAM, pero no es esencial para la señalización de TCR. [34] [35]
Señalización proximal de TCR
Los ITAM fosforilados en las colas citoplásmicas de CD3 reclutan la proteína tirosina quinasa Zap70 que puede unirse a los residuos de tirosina fosforilados con su dominio SH2 . Esto acerca a Zap70 a Lck, lo que resulta en su fosforilación y activación por Lck. [36] Lck fosforila varias proteínas diferentes en la vía TCR. [37] Una vez activado, Zap70 es capaz de fosforilar múltiples residuos de tirosina de la proteína transmembrana LAT . LAT es una proteína de andamio asociada con la membrana. En sí mismo no tiene ninguna actividad catalítica, pero proporciona sitios de unión para las moléculas de señalización a través de residuos de tirosina fosforilados. LAT se asocia con otra proteína de andamiaje Slp-76 a través de la proteína adaptadora Grap2 , que proporciona sitios de unión adicionales. Juntos, LAT y Slp-76 proporcionan una plataforma para el reclutamiento de muchas moléculas de señalización descendentes. Al acercar estas moléculas de señalización, pueden ser activadas por Lck, Zap70 y otras quinasas. Por lo tanto, el complejo LAT / Slp76 actúa como un signalosoma altamente cooperativo. [36]
Las moléculas que se unen al complejo LAT / Slp76 incluyen: fosfolipasa C γ1 (PLCγ1), SOS a través de un adaptador Grb2 , Itk , Vav , Nck1 y Fyb . [36]
Transducción de señales al núcleo
PLCγ es una enzima muy importante en la vía, ya que genera moléculas de segundo mensajero . Es activado por la tirosina quinasa Itk que se recluta en la membrana celular al unirse al fosfatidilinositol (3,4,5) -trisfosfato (PIP3). PIP3 es producido por la acción de fosfoinositido 3-quinasa (PI-3K), que fosforila el fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato (PIP2) para producir PIP3. No se sabe que PI-3K es activado por el propio receptor de células T, pero hay evidencia de que CD28, un receptor coestimulador que proporciona la segunda señal, es capaz de activar PI-3K. La interacción entre PLCγ, Itk y PI-3K podría ser el punto en la ruta donde se integran la primera y la segunda señal. Solo si ambas señales están presentes, PLCγ se activa. [30] Una vez que PLCγ se activa por fosforilación, hidroliza PIP2 en dos moléculas mensajeras secundarias , a saber, el diacilglicerol unido a la membrana (DAG) y el 1,4,5-trifosfato de inositol soluble (IP3). [38]
Estas moléculas de segundo mensajero amplifican la señal de TCR y distribuyen la activación localizada previa a toda la célula y activan cascadas de proteínas que finalmente conducen a la activación de factores de transcripción . Los factores de transcripción implicados en la vía de señalización de las células T son NFAT , NF-κB y AP1 , un heterodímero de las proteínas Fos y Jun . Los tres factores de transcripción son necesarios para activar la transcripción del gen de la interleucina-2 (IL2). [30]
NFAT
La activación de NFAT depende de la señalización del calcio . El IP3 producido por PLC-γ ya no está unido a la membrana y se difunde rápidamente en la célula. La unión de IP3 a los receptores de los canales de calcio en el retículo endoplásmico (RE) induce la liberación de calcio (Ca 2+ ) en el citosol. La baja concentración resultante de Ca 2+ en el RE provoca la agrupación de STIM1 en la membrana del RE, lo que a su vez conduce a la activación de los canales CRAC de la membrana celular que permite que el calcio adicional fluya hacia el citosol desde el espacio extracelular. Por lo tanto, los niveles de Ca 2+ están fuertemente incrementados en la célula T. Este calcio citosólico se une a la calmodulina , induciendo un cambio conformacional de la proteína de modo que luego puede unirse y activar la calcineurina . La calcineurina, a su vez, desfosforila NFAT. En su estado desactivado, NFAT no puede ingresar al núcleo ya que su secuencia de localización nuclear (NLS) no puede ser reconocida por transportadores nucleares debido a la fosforilación por GSK-3 . Cuando se desfosforila por calcineurina, es posible la translocación de NFAT al núcleo. [30] Además, existe evidencia de que PI-3K a través de moléculas de señal recluta la proteína quinasa AKT en la membrana celular. AKT es capaz de desactivar GSK3 y de ese modo inhibir la fosforilación de NFAT, lo que podría contribuir a la activación de NFAT. [36]
NF-κB
La activación de NF-κB es iniciada por DAG, el segundo producto unido a la membrana de la hidrolización de PIP2 por PLCγ. DAG se une y recluta la proteína quinasa C θ (PKCθ) a la membrana donde puede activar la proteína de andamio unida a la membrana CARMA1 . CARMA1 luego sufre un cambio conformacional que le permite oligomerizar y unirse a las proteínas adaptadoras BCL10 , dominio CARD y MALT1 . Este complejo de múltiples subunidades se une a la ubiquitina ligasa TRAF6 . La ubiquitinación de TRAF6 sirve como andamio para reclutar NEMO , IκB quinasa (IKK) y TAK1. [30] TAK 1 fosforila IKK, que a su vez fosforila el inhibidor de NF-κB I-κB , lo que conduce a la ubiquitinación y posterior degradación de I-κB. I-κB bloquea el NLS de NF-κB evitando así su translocación al núcleo. Una vez que I-κB se degrada, no puede unirse a NF-κB y el NLS de NF-κB se vuelve accesible para la translocación nuclear. [30]
AP1
La activación de AP1 implica tres vías de señalización MAPK . Estas vías utilizan una cascada de fosforilación de tres proteínas quinasas de acción sucesiva para transmitir una señal. Las tres vías MAPK en las células T involucran quinasas de diferentes especificidades que pertenecen a cada una de las familias MAP3K , MAP2K , MAPK . La activación inicial la realiza la GTPasa Ras o Rac que fosforila la MAP3K. [30] Una cascada que involucra a las enzimas Raf , MEK1 , ERK da como resultado la fosforilación de Jun, el cambio conformacional permite que Jun se una a Fos y por lo tanto se forme AP-1. AP-1 luego actúa como factor de transcripción. Raf se activa a través del segundo mensajero DAG, SOS y Ras. DAG recluta, entre otras proteínas, la proteína liberadora de nucleótidos de guanina RAS ( RasGRP ), un factor de intercambio de nucleótidos de guanina (GEF), en la membrana. RasGRP activa la pequeña GTPasa Ras mediante el intercambio de difosfato de guanosina (GDP) unido a Ras por trifosfato de guanosina (GTP). Ras también puede ser activado por el factor de intercambio de nucleótidos de guanina SOS que se une al signalosom LAT. Luego, Ras inicia la cascada MAPK. [36] La segunda cascada de MAPK con MEKK1 , JNKK, JNK induce la expresión de proteínas de Jun. Otra cascada, que también involucra a MEKK1 como MAPK3, pero luego activando MKK3 / 6 y p38 induce la transcripción de Fos. La activación de MEKK1, además de ser activado por Ras, implica que Slp-76 reclute GEF Vav en el signalosom LAT, que luego activa la GTPase Rac. Rac y Ras activan MEKK1 y así inician la cascada MAPK. [36]
Ver también
- Coestimulación
- ImmTAC
- Multímero MHC
Referencias
- ^ Kindt TJ, Goldsby RA, Osborne BA, Kuby J (2007). Inmunología de Kuby . Macmillan. págs. 223–. ISBN 978-1-4292-0211-4. Consultado el 28 de noviembre de 2010 .
- ^ Sewell AK (septiembre de 2012). "¿Por qué las células T deben tener reactividad cruzada?" . Reseñas de la naturaleza. Inmunologia . 12 (9): 669–77. doi : 10.1038 / nri3279 . PMC 7097784 . PMID 22918468 .
- ^ a b Glusman G, Rowen L, Lee I, Boysen C, Roach JC, Smit AF, et al. (Septiembre de 2001). "Genómica comparativa de los loci del receptor de linfocitos T humanos y de ratón". La inmunidad . 15 (3): 337–49. doi : 10.1016 / s1074-7613 (01) 00200-x . PMID 11567625 .
- ^ Deakin JE, Parra ZE, Graves JA, Miller RD (2006). "Mapeo físico de los loci del receptor de células T (TRA @, TRB @, TRD @ y TRG @) en la zarigüeya (Monodelphis domestica)" . Investigación citogenética y genómica . 112 (3–4): 342K. doi : 10.1159 / 000089901 . PMID 16484802 .
- ^ a b Dushek O, Goyette J, van der Merwe PA (noviembre de 2012). "Receptores fosforilados de tirosina no catalíticos". Revisiones inmunológicas . 250 (1): 258–76. doi : 10.1111 / imr.12008 . PMID 23046135 . S2CID 1549902 .
- ^ Allison, JP; McIntyre, BW; Bloch, D (noviembre de 1982). "Antígeno tumoral específico del linfoma T murino definido con anticuerpo monoclonal". Revista de inmunología . 129 (5): 2293–300. PMID 6181166 .
- ^ Yanagi Y, Yoshikai Y, Leggett K, Clark SP, Aleksander I, Mak TW (8 de marzo de 1984). "Un clon de ADNc específico de células T humanas codifica una proteína que tiene una amplia homología con las cadenas de inmunoglobulina". Naturaleza . 308 (5955): 145–9. Código Bibliográfico : 1984Natur.308..145Y . doi : 10.1038 / 308145a0 . PMID 6336315 . S2CID 4229210 .
- ^ Hedrick SM, Cohen DI, Nielsen EA, Davis MM (8 de marzo de 1984). "Aislamiento de clones de ADNc que codifican proteínas asociadas a la membrana específicas de células T". Naturaleza . 308 (5955): 149–53. Código Bibliográfico : 1984Natur.308..149H . doi : 10.1038 / 308149a0 . PMID 6199676 . S2CID 4273688 .
- ^ Janeway Jr CA, Travers P, Walport M, et al. (2001). Inmunobiología: el sistema inmunológico en la salud y la enfermedad. 5ª edición . Glosario: Garland Science.
- ^ Kieke MC, Shusta EV, Boder ET, Teyton L, Wittrup KD, Kranz DM (mayo de 1999). "Selección de mutantes de receptor de células T funcionales de una biblioteca de presentación de superficie de levadura" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 96 (10): 5651–6. Código Bibliográfico : 1999PNAS ... 96.5651K . doi : 10.1073 / pnas.96.10.5651 . PMC 21915 . PMID 10318939 .
- ^ Janeway CA, Travers P, Walport M, et al. (2001). Inmunobiología: el sistema inmunológico en la salud y la enfermedad (5ª ed.). Capítulo 4, La generación de receptores de antígenos linfocitarios: Garland Science.Mantenimiento de CS1: ubicación ( enlace )
- ^ a b Call ME, Pyrdol J, Wiedmann M, Wucherpfennig KW (diciembre de 2002). "El principio organizador en la formación del complejo receptor de células T-CD3" . Celular . 111 (7): 967–79. doi : 10.1016 / s0092-8674 (02) 01194-7 . PMC 3420808 . PMID 12507424 .
- ^ Smith-Garvin JE, Koretzky GA, Jordan MS (2009). "Activación de células T" . Revisión anual de inmunología . 27 : 591–619. doi : 10.1146 / annurev.immunol.021908.132706 . PMC 2740335 . PMID 19132916 .
- ^ a b Feinerman O, Germain RN, Altan-Bonnet G (febrero de 2008). "Desafíos cuantitativos en la comprensión de la discriminación de ligandos por células T alfabeta" . Inmunología molecular . 45 (3): 619–31. doi : 10.1016 / j.molimm.2007.03.028 . PMC 2131735 . PMID 17825415 .
- ^ Yang H, Buisson S, Bossi G, Wallace Z, Hancock G, So C, et al. (Noviembre de 2016). "Eliminación de células latentemente infectadas por el VIH de sujetos suprimidos por terapia antirretroviral mediante receptores de células T inmuno-movilizadores diseñados" . Terapia molecular . 24 (11): 1913-1925. doi : 10.1038 / mt.2016.114 . PMC 5154472 . PMID 27401039 .
- ^ Blum JS, Wearsch PA, Cresswell P (2013). "Vías de procesamiento de antígenos" . Revisión anual de inmunología . 31 : 443–73. doi : 10.1146 / annurev-immunol-032712-095910 . PMC 4026165 . PMID 23298205 .
- ^ Evavold BD, Allen PM (mayo de 1991). "Separación de la producción de IL-4 de la proliferación de células Th por un ligando del receptor de células T alterado". Ciencia . 252 (5010): 1308–10. Código Bibliográfico : 1991Sci ... 252.1308E . doi : 10.1126 / science.1833816 . PMID 1833816 .
- ^ Kersh GJ, Allen PM (octubre de 1996). "Base estructural para el reconocimiento de linfocitos T de ligandos peptídicos alterados: un solo receptor de linfocitos T puede reconocer productivamente un gran continuo de ligandos relacionados" . La Revista de Medicina Experimental . 184 (4): 1259–68. doi : 10.1084 / jem.184.4.1259 . PMC 2192852 . PMID 8879197 .
- ^ Donermeyer DL, Weber KS, Kranz DM, Allen PM (noviembre de 2006). "El estudio de los TCR de alta afinidad revela la dualidad en el reconocimiento del antígeno por las células T: especificidad y degeneración" . Revista de inmunología . 177 (10): 6911–9. doi : 10.4049 / jimmunol.177.10.6911 . PMID 17082606 .
- ^ Cole DK, Pumphrey NJ, Boulter JM, Sami M, Bell JI, Gostick E y col. (Mayo de 2007). "La afinidad de unión a TCR humano se rige por la restricción de clase de MHC" . Revista de inmunología . 178 (9): 5727–34. doi : 10.4049 / jimmunol.178.9.5727 . PMID 17442956 .
- ^ Whitty A, Raskin N, Olson DL, Borysenko CW, Ambrose CM, Benjamin CD, Burkly LC (octubre de 1998). "Interacción de la afinidad entre los componentes del receptor de citocinas en la superficie celular" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 95 (22): 13165–70. Código bibliográfico : 1998PNAS ... 9513165W . doi : 10.1073 / pnas.95.22.13165 . PMC 23746 . PMID 9789059 .
- ^ a b Altan-Bonnet G, Germain RN (noviembre de 2005). "Modelado de discriminación de antígenos de células T basado en el control de retroalimentación de respuestas digitales ERK" . PLOS Biología . 3 (11): e356. doi : 10.1371 / journal.pbio.0030356 . PMC 1262625 . PMID 16231973 .
- ^ a b c Dushek O, Aleksic M, Wheeler RJ, Zhang H, Cordoba SP, Peng YC, et al. (Junio de 2011). "La potencia del antígeno y la máxima eficacia revelan un mecanismo de activación eficaz de las células T" . Señalización científica . 4 (176): ra39. doi : 10.1126 / scisignal.2001430 . PMC 4143974 . PMID 21653229 .
- ^ Huang J, Brameshuber M, Zeng X, Xie J, Li QJ, Chien YH, et al. (Noviembre de 2013). "Un ligando del complejo de histocompatibilidad principal péptido único desencadena la secreción de citocinas digitales en las células T CD4 (+)" . La inmunidad . 39 (5): 846–57. doi : 10.1016 / j.immuni.2013.08.036 . PMC 3846396 . PMID 24120362 .
- ^ Miller MJ, Hejazi AS, Wei SH, Cahalan MD, Parker I (enero de 2004). "La exploración del repertorio de células T es promovida por el comportamiento dinámico de las células dendríticas y la motilidad aleatoria de las células T en el ganglio linfático" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 101 (4): 998–1003. Código Bibliográfico : 2004PNAS..101..998M . doi : 10.1073 / pnas.0306407101 . PMC 327133 . PMID 14722354 .
- ^ McKeithan TW (mayo de 1995). "Revisión cinética en la transducción de señales del receptor de células T" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 92 (11): 5042–6. Código Bibliográfico : 1995PNAS ... 92.5042M . doi : 10.1073 / pnas.92.11.5042 . PMC 41844 . PMID 7761445 .
- ^ Dushek O, van der Merwe PA (abril de 2014). "Un modelo de reactivación inducida de discriminación de antígenos" . Tendencias en inmunología . 35 (4): 153–8. doi : 10.1016 / j.it.2014.02.002 . PMC 3989030 . PMID 24636916 .
- ^ Lever M, Maini PK, van der Merwe PA, Dushek O (septiembre de 2014). "Modelos fenotípicos de activación de células T" . Reseñas de la naturaleza. Inmunologia . 14 (9): 619–29. doi : 10.1038 / nri3728 . PMID 25145757 . S2CID 14274400 .
- ^ von Essen MR, Kongsbak M, Geisler C (2012). "Mecanismos detrás de la maduración de la avidez funcional en las células T" . Inmunología clínica y del desarrollo . 2012 : 163453. doi : 10.1155 / 2012/163453 . PMC 3351025 . PMID 22611418 .
- ^ a b c d e f g h Murphy, Kenneth M .; Weaver, Casey (22 de marzo de 2016). Inmunobiología de Janeway (Novena ed.). ISBN 978-0815345510.
- ^ a b van der Merwe PA, Dushek O (2011). "Mecanismos de activación del receptor de células T". Nature Reviews Immunology . 11 (1): 47–55. doi : 10.1038 / nri2887 . PMID 21127503 . S2CID 22423010 .
- ^ Abram CL, Lowell CA (marzo de 2007). "El papel en expansión de las vías de señalización basadas en ITAM en las células inmunes". STKE de la ciencia . 2007 (377): re2. doi : 10.1126 / stke.3772007re2 . PMID 17356173 . S2CID 44314604 .
- ^ Nika K, Soldani C, Salek M, Paster W, Gray A, Etzensperger R, et al. (Junio de 2010). "La quinasa Lck constitutivamente activa en las células T impulsa la transducción de la señal del receptor de antígeno" . La inmunidad . 32 (6): 766–77. doi : 10.1016 / j.immuni.2010.05.011 . PMC 2996607 . PMID 20541955 .
- ^ Tang Q, Subudhi SK, Henriksen KJ, Long CG, Vives F, Bluestone JA (mayo de 2002). "La quinasa de la familia Src Fyn media las señales inducidas por antagonistas de TCR" . Revista de inmunología . 168 (9): 4480–7. doi : 10.4049 / jimmunol.168.9.4480 . PMID 11970992 .
- ^ Salmond RJ, Filby A, Qureshi I, Caserta S, Zamoyska R (marzo de 2009). "La señalización proximal del receptor de células T a través de las quinasas de la familia Src, Lck y Fyn, influye en la activación, diferenciación y tolerancia de las células T". Revisiones inmunológicas . 228 (1): 9-22. doi : 10.1111 / j.1600-065X.2008.00745.x . PMID 19290918 . S2CID 46343285 .
- ^ a b c d e f Huse M (mayo de 2009). "La red de señalización del receptor de células T" . Revista de ciencia celular . 122 (Pt 9): 1269–73. doi : 10.1242 / jcs.042762 . PMID 19386893 .
- ^ "UniProtKB - P06239 (LCK_HUMAN)" . Uniprot . Consultado el 7 de mayo de 2020 .
- ^ Essen LO, Perisic O, Katan M, Wu Y, Roberts MF, Williams RL (febrero de 1997). "Mapeo estructural del mecanismo catalítico para una fosfolipasa C específica de fosfoinosítido de mamífero". Bioquímica . 36 (7): 1704-18. doi : 10.1021 / bi962512p . PMID 9048554 .
enlaces externos
- Grupo de células T - Universidad de Cardiff
- UMich Orientación de proteínas en membranas protein / pdbid-2hac - Dímero zeta-zeta del receptor de células T
- T-Cell + Receptor en la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU. Encabezados de temas médicos (MeSH)