La ribonucleótido reductasa ( RNR ), también conocida como ribonucleótido difosfato reductasa ( rNDP ), es una enzima que cataliza la formación de desoxirribonucleótidos a partir de ribonucleótidos . [1] Cataliza esta formación eliminando el grupo 2'-hidroxilo del anillo de ribosa de los nucleósidos difosfatos. Esta reducción produce desoxirribonucleótidos. [2] A su vez, los desoxirribonucleótidos se utilizan en la síntesis de ADN . La reacción catalizada por RNR se conserva estrictamente en todos los organismos vivos. [3]Además, el RNR juega un papel crítico en la regulación de la tasa total de síntesis de ADN, de modo que el ADN a la masa celular se mantenga en una proporción constante durante la división celular y la reparación del ADN . [4] Una característica algo inusual de la enzima RNR es que cataliza una reacción que procede a través de un mecanismo de acción de radicales libres . [5] [6] Los sustratos para RNR son ADP , GDP , CDP y UDP . El dTDP (difosfato de desoxitimidina) es sintetizado por otra enzima ( timidilato quinasa ) de dTMP (monofosfato de desoxitimidina).
ribonucleósido-difosfato reductasa | ||||||||
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Identificadores | ||||||||
CE no. | 1.17.4.1 | |||||||
No CAS. | 9047-64-7sy | |||||||
Bases de datos | ||||||||
IntEnz | Vista IntEnz | |||||||
BRENDA | Entrada BRENDA | |||||||
FÁCIL | NiceZyme vista | |||||||
KEGG | Entrada KEGG | |||||||
MetaCyc | camino metabólico | |||||||
PRIAM | perfil | |||||||
Estructuras PDB | RCSB PDB PDBe PDBsum | |||||||
Ontología de genes | AmiGO / QuickGO | |||||||
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Estructura
Las ribonucleótidos reductasas se dividen en tres clases. Las enzimas RNR de clase I se construyen a partir de subunidades alfa grandes y subunidades beta pequeñas que se asocian para formar un tetrámero heterodimérico activo . Al reducir los NDP a 2'-dNDP, la enzima cataliza la síntesis de novo de desoxirribonucleótidos (dNTP), que son precursores de la síntesis de ADN y esenciales para la proliferación celular . [7] Los RNR de clase II producen un radical 5'-desoxiadenosilo por escisión homolítica del enlace C-Co en la adenosilcobalamina. Además, los RNR de Clase III contienen un radical glicilo estable. [8]
Los seres humanos portan RNR de clase I. La subunidad alfa está codificada por el gen RRM1, mientras que hay dos isoformas de la subunidad beta, codificadas por los genes RRM2 y RRM2B:
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Cada monómero alfa de Clase I consta de tres dominios : [9]
- un dominio principalmente helicoidal que comprende los 220 residuos N-terminales ,
- una segunda gran estructura α / β de diez hebras que comprende 480 residuos,
- y una tercera estructura α / β pequeña de cinco cadenas que comprende 70 residuos.
En Pfam , el segundo dominio se ha interpretado como dos dominios separados:
- un dominio N-terminal todo alfa más corto,
- y un dominio C-terminal de barril más largo.
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La subunidad beta de Clase I generalmente contiene un centro de di-metal y un radical tirosilo estable . En los seres humanos, la subunidad beta se basa en un cofactor de di-hierro. En E. coli , el radical tirosilo está ubicado en la posición 122 (Y122) proporcionando el radical estable para las subunidades de Clase I RNR2. [13] En A. aegypti , este radical tirosilo se encuentra en la posición 184 (Y184). [14] El radical tirosilo está profundamente enterrado dentro de la proteína en un ambiente hidrofóbico, ubicado cerca del centro de hierro que se utiliza en la estabilización de un radical tirosilo. La estructura de dos hierros con enlaces μ-oxo está dominada por ligandos que sirven como sitios de unión al hierro: cuatro carboxilatos [ aspartato (D146), glutamato (E177, E240 y E274)] y dos histidinas (H180 y H277). [14] La asociación ocurre entre el C-terminal de RNR2 y el C-terminal de RNR1. [9] La actividad enzimática depende de la asociación de las subunidades RNR1 y RNR2. El sitio activo consiste en los grupos ditiol activos del RNR1 así como el centro diférrico y el radical tirosilo de la subunidad RNR2.
Otros residuos de RNR2, como aspartato (D273), triptófano (W48) y tirosina (Y356) estabilizan aún más el radical tirosilo del sitio activo, lo que permite la transferencia de electrones. [9] Estos residuos ayudan en la transferencia del electrón radical de la tirosina (Y122) de RNR2 a la cisteína (C439) de RNR1. La transferencia de electrones comienza en la tirosina RNR2 (Y122) y continúa en RNR2 hasta el triptófano (W48), que está separado de la tirosina RNR1 (Y731) por 2,5 nanómetros . La transferencia de electrones de RNR2 a RNR1 se produce a través de la tirosina (Y356 a Y731) y continúa a través de la tirosina (Y730) a la cisteína (C439) en el sitio activo. [15] Las mutaciones dirigidas al sitio de la estructura primaria RNR indican que todos los residuos citados anteriormente participan en la transferencia a larga distancia del radical libre al sitio activo. [9]
En los mosquitos A. aegypti , RNR1 retiene la mayoría de los residuos de aminoácidos cruciales, incluidos el aspartato (D64) y la valina (V292 o V284), que son necesarios en la regulación alostérica ; residuos de prolina (P210 y P610), leucina (L453 y L473) y metionina (M603) que se encuentran en el sitio activo hidrófobo; residuos de cisteína (C225, C436 y C451) que participan en la eliminación de un átomo de hidrógeno y la transferencia del electrón radical en el sitio activo; residuos de cisteína (C225 y C436), asparagina (N434) y glutamato (E441) que se unen al sustrato de ribonucleótido; residuos de tirosina (Y723 e Y743) que dictan la transferencia de radicales; y residuos de cisteína (C838 y C841) que se utilizan en la regeneración de grupos ditiol en el sitio activo. [14]
Función
La enzima ribonucleótido reductasa (RNR) cataliza la síntesis de novo de dNDP. [16] La catálisis de los ribonucleósidos 5'-difosfatos (NDP) implica una reducción en el carbono 2 'de la ribosa 5-fosfato para formar los 2'-desoxirribonucleósidos 5'-difosfatos reducidos con 2'-desoxi derivado (dNDP). Esta reducción se inicia con la generación de un radical libre. Después de una sola reducción, la RNR requiere electrones donados de los grupos ditiol de la proteína tiorredoxina . La regeneración de la tiorredoxina se produce cuando el fosfato de dinucleótido de nicotinamida y adenina ( NADPH ) proporciona dos átomos de hidrógeno que se utilizan para reducir los grupos disulfuro de la tiorredoxina.
Tres clases de RNR tienen mecanismos similares para la reducción de NDP, pero difieren en el dominio que genera el radical libre, el metal específico en la estructura de metaloproteína y los donantes de electrones. Todas las clases usan química de radicales libres. [9] Las reductasas de clase I utilizan un centro de hierro con conversión de ferroso a férrico para generar un radical libre de tirosilo. La reducción de los sustratos de NDP se produce en condiciones aeróbicas. Las reductasas de clase I se dividen en IA y IB debido a diferencias en la regulación. Las reductasas de clase IA se distribuyen en eucariotas , eubacterias , bacteriófagos y virus . Las reductasas de clase IB se encuentran en eubacterias. Las reductasas de clase IB también pueden utilizar un radical generado con la estabilización de un centro de manganeso binuclear . Las reductasas de clase II generan el radical libre 5'-desoxiadenosilo a partir de la cobalamina (coenzima B12) y tienen una estructura más simple que las reductasas de clase I y III. La reducción de NDP o ribonucleótidos 5'-trifosfatos (NTP) se produce en condiciones aeróbicas o anaeróbicas. Las reductasas de clase II se distribuyen en arqueobacterias , eubacterias y bacteriófagos. Las reductasas de clase III utilizan un radical de glicina generado con la ayuda de una S-adenosil metionina y un centro de azufre de hierro. La reducción de NTP se limita a condiciones anaeróbicas. Las reductasas de clase III se distribuyen en arqueobacterias, eubacterias y bacteriófagos. [9] [14] Los organismos no se limitan a tener una clase de enzimas. Por ejemplo, E. coli tiene RNR tanto de clase I como de clase III.
Mecanismo de reducción catalítica
El mecanismo que se acepta actualmente para la reducción de ribonucleótidos a desoxirribonucleótidos se describe en el siguiente esquema. El primer paso implica la abstracción del 3'-H del sustrato 1 por el radical Cys439. Posteriormente, la reacción implica la eliminación de una molécula de agua del carbono C-2 'del ribonucleótido, catalizada por Cys225 y Glu441. En el tercer paso hay una transferencia de átomo de hidrógeno de Cys225 al carbono C-2 'del radical 2'-cetilo 3, después de la transferencia previa de protones de Cys462 a Cys225. Al final de esta etapa, se obtienen un puente disulfuro aniónico radical y el intermedio 4 de cetona de capa cerrada. Este intermedio se ha identificado durante la conversión de varios análogos de sustrato sustituidos en 2 ', así como con el sustrato natural [17] que interactúa con mutantes enzimáticos. El siguiente paso es la oxidación del puente disulfuro aniónico, con la reducción concomitante del sustrato, generando 5. La densidad de espín cambia de los átomos de azufre al átomo C-3 'del sustrato, con transferencia simultánea de protones de Glu441 al carbono C -3 '. El último paso es el reverso del primer paso e implica una transferencia de hidrógeno de Cys439 a C-3 ', regenerando el radical inicial y dando como resultado el producto final 6.
Los modelos teóricos de algunos pasos de estos mecanismos utilizando el modelo completo de la proteína R1 se pueden encontrar en los estudios realizados por Cerqueira et al. . [18] [19]
Regulación
El RNR de clase I comprende subunidades RNR1 y RNR2, que pueden asociarse para formar un tetrámero heterodimérico. [5] RNR1 contiene ambos sitios alostéricos, que median la regulación de la actividad y especificidad del sustrato. [11] Dependiendo de la configuración alostérica, uno de los cuatro ribonucleótidos se une al sitio activo.
La regulación de RNR está diseñada para mantener cantidades equilibradas de dNTP. La unión de moléculas efectoras aumenta o disminuye la actividad de RNR. Cuando el ATP se une al sitio de actividad alostérica, activa RNR. Por el contrario, cuando dATP se une a este sitio, desactiva RNR. [9] Además de controlar la actividad, el mecanismo alostérico también regula la especificidad del sustrato y asegura que la enzima produzca una cantidad igual de cada dNTP para la síntesis de ADN. [9] En todas las clases, la unión de ATP o dATP al sitio alostérico induce la reducción de citidina 5'-difosfato (CDP) y uridina 5'-difosfato (UDP); 2'-desoxiguanosina 5'-trifosfato (dGTP) induce la reducción de adenosina 5'-difosfato (ADP); y 2'-desoxitimidina 5'-trifosfato (dTTP) induce la reducción de guanosina 5'-difosfato (GDP) (Figura 1).
Las reductasas de clase IB no son inhibidas por dATP porque carecen de aproximadamente 50 aminoácidos N-terminales requeridos para el sitio de actividad alostérica. [20] Además, es importante que la actividad de la ribonucleótido reductasa esté bajo control transcripcional y postranscripcional porque la síntesis de ADN libre de daños se basa en un grupo equilibrado de desoxirribonucleótidos. [21] Las células eucariotas con reductasas de clase IA tienen un mecanismo de control negativo para desactivar la síntesis de dNTP a medida que se acumulan. Este mecanismo protege a la célula de los efectos tóxicos y mutagénicos que pueden surgir de la sobreproducción de dNTP porque los cambios en las reservas de dNTP equilibradas provocan daños en el ADN y muerte celular. [22] [23] Aunque la sobreproducción de dNTP o un suministro desequilibrado de ellos puede llevar a una incorporación incorrecta de nucleótidos en el ADN, el suministro de dNTP puede permitir la reparación del ADN. p53R2 es una pequeña subunidad de la ribonucleótido reductasa que puede inducir dicha reparación. Los cambios dentro de este homólogo de R2 inducido por p53 pueden causar el agotamiento del ADN mitocondrial y, en consecuencia, p53R2 es un factor importante en el suministro de dNTP. [24]
RNR puede utilizar el morpheein modelo de regulación alostérica . [25]
Inhibidores de RNR1 y RNR2
Generalmente, los inhibidores de RNR de clase I se pueden dividir en tres grupos principales: inhibidores de la traducción, que bloquean la síntesis de la enzima; inhibidores de dimerización que evitan la asociación de las dos subunidades RNR (R1 y R2); e inhibidores catalíticos que inactivan la subunidad R1 y / o la subunidad R2. [18]
El RNR de clase I puede inhibirse mediante péptidos similares al extremo C-terminal de RNR2. Estos péptidos pueden competir con RNR2 por unirse a RNR1 y, como resultado, RNR1 no forma un complejo enzimáticamente activo con RNR2. [26] [27] Aunque el extremo C-terminal de las proteínas RNR2 es diferente entre especies, RNR2 puede interactuar con RNR1 entre especies. [28] Cuando el extremo C-terminal de RNR2 de ratón se reemplazó con los residuos de aminoácidos de RNR2 C-terminal de E. coli (7 o 33), la subunidad quimérica de RNR2 todavía se une a las subunidades de RNR1 de ratón. Sin embargo, carecen de actividad enzimática debido probablemente a la eliminación de residuos implicados en la transferencia del electrón del radical libre desde la subunidad RNR2 a la RNR1. [27]
Los péptidos pequeños pueden inhibir específicamente que las subunidades RNR2 se unan con RNR1 cuando comparten una similitud significativa con el extremo C-terminal normal de RNR2. [29] Esta inhibición de la unión de RNR2 a RNR1 se ha probado con éxito en el virus del herpes simple (VHS) RNR. Cuando se utilizó un oligómero de 7 aminoácidos (GAVVNDL) truncado del extremo C-terminal de la subunidad RNR2 en ensayos de competición, se impidió que el RNR2 normal formara un complejo enzimáticamente activo con RNR1. [30] También se han utilizado con éxito otros inhibidores de péptidos pequeños similares al extremo C-terminal de RNR2 para inhibir la actividad enzimática RNR del VHS y, por tanto, la replicación del VHS. [31] En modelos de ratones de queratitis estromal y neovascularización corneal ( enfermedad ocular por VHS ), se informó que un pequeño análogo C-terminal de RNR2 BILD 1263 inhibe la RNR y es eficaz para prevenir estas enfermedades. [32] En algunos casos, aunque es posible que el tratamiento con pequeños análogos C-terminales no detenga la propagación de la enfermedad, aún pueden ayudar en la curación. En el VHS resistente al aciclovir (PAAr5), se ha informado que un inhibidor peptídico pequeño BILD 1633 es de 5 a 10 veces más potente que BILD 1263 contra la infección cutánea por PAAr5. [33] Un enfoque de terapia combinada (BILD 1633 y aciclovir) es más eficaz para curar lesiones tópicas en ratones. Estos datos sugieren que los inhibidores de péptidos pequeños que compiten con RNR2 por unirse a RNR1 son útiles para prevenir la propagación del HSV.
El galio inhibe el RNR2 sustituyendo el Fe 3+ en el sitio activo. El maltolato de galio es una forma de galio biodisponible por vía oral que aprovecha esta actividad inhibidora para tratar el cáncer, las infecciones y otras enfermedades. [34]
Los fármacos hidroxiurea [35] y gadolinio motexafina interfieren con la acción de esta enzima. [36]
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enlaces externos
- Ribonucleótido + reductasas en los títulos de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- La base de datos de ribonucleótido reductasa (RNRdb)