La metátesis de cierre de anillo ( RCM ) es una variación ampliamente utilizada de la metátesis de olefinas en química orgánica para la síntesis de varios anillos insaturados a través de la metátesis intramolecular de dos alquenos terminales , que forman el cicloalqueno como los isómeros E o Z y etileno volátil . [1] [2]
Metátesis de cierre de anillo | |
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Tipo de reacción | Reacción de formación de anillo |
Identificadores | |
Portal de química orgánica | metátesis-cierre-anillo |
ID de ontología RSC | RXNO: 0000245 |
Los tamaños de anillo que se sintetizan con mayor frecuencia están entre 5 y 7 átomos; [3] sin embargo, las síntesis reportadas incluyen macroheterociclos de 45 a 90 miembros. [4] [5] [6] Estas reacciones son catalizadas por metales y proceden a través de un intermedio de metalaciclobutano . [7] Fue publicado por primera vez por Dider Villemin en 1980 describiendo la síntesis de un precursor de Exaltolide, [8] y luego fue popularizado por Robert H. Grubbs y Richard R. Schrock , quienes compartieron el Premio Nobel de Química , junto con Yves Chauvin. , en 2005 por su trabajo combinado en metátesis de olefinas . [9][10] El RCM es uno de los favoritos entre los químicos orgánicos debido a su utilidad sintética en la formación de anillos, a los que anteriormente era difícil acceder de manera eficiente, y su amplio alcance de sustrato. [11] Dado que el único subproducto importante es el etileno , estas reacciones también pueden considerarse económicas atómicas , una preocupación cada vez más importante en el desarrollo de la química verde . [7]
Hay varias revisiones publicadas sobre metátesis de cierre de anillo. [2] [3] [12] [13]
Historia
El primer ejemplo de metátesis de cierre de anillo fue informado por Dider Villemin en 1980 cuando sintetizó un precursor de Exaltolide usando una ciclación de metátesis catalizada por WCl 6 / Me 4 Sn con un rendimiento del 60-65% dependiendo del tamaño del anillo (A) . [8] En los meses siguientes, Jiro Tsuji informó de una reacción de metátesis similar que describe la preparación de un macrólido catalizado por WCl 6 y dimetiltitanoceno (Cp 2 TiMe 2 ) con un modesto 17,9% de rendimiento (B) . [14] Tsuji describe la reacción de metátesis de olefinas como "... potencialmente útil en la síntesis orgánica" y aborda la necesidad de desarrollar un catalizador más versátil para tolerar varios grupos funcionales.
En 1987, Siegfried Warwel y Hans Kaitker publicaron una síntesis de macrociclos simétricos a través de una dimerización por metátesis cruzada de cicloolefinas de partida para producir dienos C 14 , C 18 y C 20 con un rendimiento del 58-74%, así como C 16 en un 30%. rendimiento, usando Re 2 O 7 sobre Al 2 O 3 y Me 4 Sn para la activación del catalizador. [15]
Después de una década desde su descubrimiento inicial, Grubbs y Fu publicaron dos informes influyentes en 1992 que detallaban la síntesis de heterociclos O y N a través de RCM utilizando catalizadores de alquilideno de molibdeno de Schrock, que habían demostrado ser más robustos y tolerantes a grupos funcionales que los catalizadores de cloruro de tungsteno. [16] [17] La ruta sintética permitió el acceso a dihidropiranos con alto rendimiento (89-93%) a partir de materiales de partida fácilmente disponibles. [16] Además, la síntesis de pirrolinas sustituidas , tetrahidropiridinas y amidas se ilustraron con un rendimiento moderado a alto (73-89%). [17] La fuerza impulsora de la reacción de ciclación se atribuyó a la favorabilidad entrópica al formar dos moléculas por una molécula de material de partida. La pérdida de la segunda molécula, el etileno , un gas muy volátil, impulsa la reacción hacia adelante según el principio de Le Châtelier . [dieciséis]
En 1993, Grubbs y otros no solo publicaron un informe sobre la síntesis de carbociclo usando un catalizador de molibdeno, [18] sino que también detallaron el uso inicial de un nuevo complejo de rutenio carbeno para reacciones de metátesis, que luego se convirtió en un catalizador popular debido a su extraordinaria utilidad. Los catalizadores de rutenio no son sensibles al aire y la humedad, a diferencia de los catalizadores de molibdeno. [19] Los catalizadores de rutenio, mejor conocidos como catalizadores de Grubbs , así como los catalizadores de molibdeno, o catalizadores de Schrock , todavía se utilizan hoy en día para muchas reacciones de metátesis, incluido el RCM. En general, se demostró que las reacciones RCM catalizadas por metales eran muy efectivas en las reacciones de formación de enlaces CC y resultarían de gran importancia en la síntesis orgánica , la biología química , la ciencia de los materiales y varios otros campos para acceder a una amplia variedad de insaturados y altamente funcionalizados. análogos cíclicos. [2] [3]
Mecanismo
Mecanismo general
El mecanismo para la metátesis de olefinas catalizadas por metales de transición se ha investigado ampliamente durante los últimos cuarenta años. [20] La RCM experimenta una vía mecanicista similar a la de otras reacciones de metátesis de olefinas , como la metátesis cruzada (CM), la polimerización por metátesis con apertura de anillo (ROMP) y la metátesis de dieno acíclico (ADMET) . [21] Dado que todos los pasos del ciclo catalítico se consideran reversibles, es posible que algunas de estas otras vías se crucen con RCM dependiendo de las condiciones de reacción y los sustratos. [12] En 1971, Chauvin propuso la formación de un intermedio de metalaciclobutano a través de una cicloadición [2 + 2] [21] [22] que luego se ciclorevierte para producir el mismo alqueno y especies catalíticas (una vía no productiva), o producir una nueva especies catalíticas y un alquilideno (una vía productiva). [23] Este mecanismo se ha vuelto ampliamente aceptado entre los químicos y sirve como modelo para el mecanismo RCM. [24]
La iniciación se produce mediante la sustitución del ligando de alqueno del catalizador por sustrato. Este proceso se produce mediante la formación de un nuevo alquilideno a través de una ronda de cicloadición y cicloreversión [2 + 2] . La asociación y disociación de un ligando de fosfina también se produce en el caso de los catalizadores de Grubbs. [25] En una reacción RCM, el alquilideno se somete a una cicloadición [2 + 2] intramolecular con el segundo alqueno terminal reactivo en la misma molécula, en lugar de una adición intermolecular de una segunda molécula de material de partida, una reacción secundaria de competencia común que puede conducir a la polimerización [26] La cicloreversión del intermedio de metalaciclobutano forma el producto RCM deseado junto con una especie [M] = CH 2 , o alquilideno , que vuelve a entrar en el ciclo catalítico. Si bien la pérdida de etileno volátil es una fuerza impulsora de RCM, [24] también se genera por reacciones de metátesis competidoras y, por lo tanto, no puede considerarse la única fuerza impulsora de la reacción. [2]
Termodinámica
La reacción puede estar bajo control cinético o termodinámico dependiendo de las condiciones exactas de reacción, catalizador y sustrato. Los anillos comunes, cicloalquenos de 5 a 7 miembros, tienen una alta tendencia a la formación y a menudo están bajo un mayor control termodinámico debido a la preferencia entalpica de los productos cíclicos, como lo muestran Illuminati y Mandolini sobre la formación de anillos de lactona . [27] Los anillos más pequeños, entre 5 y 8 átomos, son más favorecidos termodinámicamente que los anillos medianos a grandes debido a la menor tensión del anillo . La deformación del anillo surge de ángulos de unión anormales que dan como resultado un mayor calor de combustión en relación con la contraparte lineal. [27] Si el producto RCM contiene una olefina deformada, la polimerización se vuelve preferible a través de la polimerización por metátesis con apertura de anillo de la olefina recién formada. [28] Los anillos medianos en particular tienen una mayor tensión de anillo, en parte debido a mayores interacciones transanulares de lados opuestos del anillo, pero también a la incapacidad de orientar la molécula de tal manera que se eviten las interacciones torpes penalizantes . [27] [29] Se puede considerar que RCM tiene un sesgo cinético si los productos no pueden volver a entrar en el ciclo catalítico o interconvertirse a través de un equilibrio. Una distribución de producto cinética podría conducir a la mayoría de productos RCM o puede conducir a oligómeros y polímeros, que a menudo son desfavorecidos. [2]
Equilibrio
Con el advenimiento de catalizadores más reactivos, el RCM de equilibrio se observa con bastante frecuencia, lo que puede conducir a una mayor distribución del producto. El mecanismo se puede ampliar para incluir las diversas reacciones de equilibrio en competencia, así como para indicar dónde se forman varios productos secundarios a lo largo de la ruta de reacción, como los oligómeros. [30]
Aunque la reacción todavía está bajo control termodinámico, se forma un producto cinético inicial , que puede ser dimerización u oligomerización del material de partida, al comienzo de la reacción como resultado de una mayor reactividad del catalizador. El aumento de la actividad del catalizador también permite que los productos olefínicos vuelvan a entrar en el ciclo catalítico mediante la adición de alqueno no terminal al catalizador. [2] [31] [32] Debido a la reactividad adicional en las olefinas deformadas, se observa una distribución de equilibrio de los productos; sin embargo, este equilibrio puede perturbarse mediante una variedad de técnicas para revertir las proporciones del producto a favor del producto RCM deseado. [33] [34]
Dado que la probabilidad de que los grupos reactivos de la misma molécula se encuentren entre sí es inversamente proporcional al tamaño del anillo, la cicloadición intramolecular necesaria se vuelve cada vez más difícil a medida que aumenta el tamaño del anillo. Esta relación significa que la RCM de anillos grandes a menudo se realiza con una dilución alta (0,05 - 100 mM) (A) [2] [35] para reducir las reacciones intermoleculares ; mientras que el RCM de anillos comunes se puede realizar a concentraciones mayores, incluso ordenado en casos raros. [36] [37] La reacción de equilibrio puede conducirse a los productos termodinámicos deseados aumentando la temperatura (B) , para disminuir la viscosidad de la mezcla de reacción y, por lo tanto, aumentar el movimiento térmico, así como aumentar o disminuir el tiempo de reacción (C) . [30] [38]
También se ha demostrado que la elección del catalizador (D) es crítica para controlar la formación del producto. A continuación se muestran algunos de los catalizadores que se utilizan habitualmente en la metátesis de cierre de anillo. [11] [39] [40] [41]
Alcance de la reacción
Sustrato de alqueno
La metátesis de cierre de anillo ha demostrado su utilidad en la síntesis de anillos de 5-30 miembros, [42] policiclos y heterociclos que contienen átomos como N , O , S , P e incluso Si . [2] [3] [43] [44] Debido a la tolerancia del grupo funcional de las reacciones RCM modernas, la síntesis de compuestos estructuralmente complejos que contienen una variedad de grupos funcionales como epóxidos , cetonas , alcoholes , éteres , aminas , amidas y muchos otros pueden lograrse más fácilmente que los métodos anteriores. Los heterociclos de oxígeno y nitrógeno dominan debido a su abundancia en productos naturales y farmacéuticos. A continuación se muestran algunos ejemplos (el alqueno rojo indica un enlace CC formado a través de RCM). [3]
Además de terminales alquenos , tri- y tetrasustituidos alquenos se han utilizado en las reacciones RCM para proporcionar sustituido productos de olefinas cíclicas. [32] La metátesis de cierre de anillo también se ha utilizado para ciclar anillos que contienen un alquino para producir un nuevo alqueno terminal , o incluso para someterse a una segunda ciclación para formar bicicletas. Este tipo de reacción se conoce más formalmente como metátesis de cierre de anillo enino . [7] [45]
Selectividad E / Z
En las reacciones RCM, dos posibles geométricas isómeros , ya sea E- o Z- isómero , se pueden formar. La estereoselectividad depende del catalizador, la deformación del anillo y el dieno de partida. En anillos más pequeños, los isómeros Z predominan como el producto más estable que refleja la minimización de la deformación del anillo. [46] En macrociclos, la E- isómero a menudo se obtiene como resultado del sesgo termodinámico en las reacciones RCM como E- isómeros son más estables en comparación con Z- isómeros . Como tendencia general, los catalizadores de rutenio NHC (carbeno N-heterocíclico) favorecen la selectividad de E para formar el isómero trans. Esto se debe en parte al choque estérico entre los sustituyentes, que adoptan una configuración trans como la conformación más estable en el intermedio metalaciclobutano, para formar el isómero E- . [21] La síntesis de isómeros Z estereopuros se lograba previamente mediante metátesis de alquinos de cierre de anillo . Sin embargo, en 2013 Grubbs informó sobre el uso de un catalizador de rutenio quelante para producir macrociclos Z en alta selectividad. La selectividad se atribuye al aumento del choque estérico entre los ligandos del catalizador y el intermedio de metalaciclobutano que se forma. Las interacciones estéricas aumentadas en el estado de transición conducen a la olefina Z en lugar de la olefina E , porque el estado de transición requerido para formar el isómero E está muy desfavorecido. [47]
Cocatalizador
Los aditivos también se utilizan para revertir las preferencias conformacionales, aumentar la concentración de reacción y quelar grupos altamente polares, como ésteres o amidas , que pueden unirse al catalizador. [2] El isopropóxido de titanio (Ti (O i Pr) 4 ) se usa comúnmente para quelar grupos polares para prevenir el envenenamiento del catalizador y, en el caso de un éster, el ácido de Lewis de titanio se une al oxígeno del carbonilo. Una vez que el oxígeno se quela con el titanio, ya no puede unirse al metal rutenio del catalizador, lo que daría como resultado la desactivación del catalizador. Esto también permite que la reacción se lleve a cabo a una concentración eficaz más alta sin dimerización del material de partida. [48]
Otro ejemplo clásico es el uso de un ácido de Lewis voluminoso para formar el isómero E de un éster sobre el isómero Z preferido para la ciclolactonización de anillos medios. En un estudio, se agregó la adición de tris (2,6-difenilfenóxido) de aluminio (ATPH) para formar una lactona de 7 miembros. El aluminio metálico se une con el oxígeno del carbonilo forzando a los grupos difenilfenóxido voluminosos a estar muy cerca del compuesto éster. Como resultado, el éster adopta el isómero E para minimizar las interacciones estéricas que penalizan. Sin el ácido de Lewis , solo se observó el anillo dímero de 14 miembros. [49]
Al orientar la molécula de tal manera que los dos alquenos reactivos estén muy próximos, se minimiza el riesgo de metátesis cruzada intermolecular .
Limitaciones
Muchas reacciones de metátesis con catalizadores de rutenio se ven obstaculizadas por la isomerización no deseada del doble enlace recién formado, y se cree que los responsables son los hidruros de rutenio que se forman como reacción secundaria. En un estudio [50] se encontró que la isomerización se suprime en la reacción RCM del dialiléter con aditivos específicos capaces de eliminar estos hidruros . Sin un aditivo, el producto de reacción es 2,3-dihidrofurano y no el 2,5-dihidrofurano esperado (junto con la formación de gas etileno ). Los captadores de radicales , como TEMPO o fenol , no suprimen la isomerización ; sin embargo, los aditivos como la 1,4-benzoquinona o el ácido acético previenen con éxito la isomerización no deseada . Ambos aditivos son capaces de oxidar los hidruros de rutenio lo que puede explicar su comportamiento.
Otro problema común asociado con RCM es el riesgo de degradación del catalizador debido a la alta dilución requerida para algunas ciclizaciones. La alta dilución también es un factor limitante en las aplicaciones industriales debido a la gran cantidad de desechos generados por reacciones a gran escala a baja concentración. [2] Se han realizado esfuerzos para aumentar la concentración de la reacción sin comprometer la selectividad. [51]
Aplicaciones sintéticas
La metátesis de cierre de anillo se ha utilizado históricamente en numerosas síntesis orgánicas y sigue utilizándose hoy en día en la síntesis de una variedad de compuestos. Los siguientes ejemplos son solo representativos de la amplia utilidad de RCM, ya que existen numerosas posibilidades. Para obtener ejemplos adicionales, consulte los numerosos artículos de revisión. [2] [3] [13] [42]
La metátesis de cierre de anillo es importante en la síntesis total . Un ejemplo es su uso en la formación del anillo de 12 miembros en la síntesis de la floresolida de ciclofano de origen natural . La floresolida B se aisló de una ascidia del género Apidium y mostró citotoxicidad contra las células tumorales KB. En 2005, KC Nicolaou y otros completaron una síntesis de ambos isómeros a través de una metátesis de cierre de anillo de etapa tardía utilizando el catalizador de Grubbs de segunda generación para producir una mezcla de isómeros E y Z (1: 3 E / Z ) con un rendimiento del 89%. . Aunque hay un centro proquiral , el producto es racémico . Floresolide es un atropisómero como las nuevas formas de anillo (debido a restricciones estéricas en el estado de transición) que pasan a través de la parte delantera del carbonilo del grupo en y no la parte de atrás. El grupo carbonilo luego bloquea el anillo permanentemente en su lugar. A continuación, se separaron los isómeros E / Z y luego se eliminó el grupo protector de nitrobenzoato de fenol en la etapa final mediante carbonato de potasio para producir el producto final y el isómero Z no natural . [52]
En 1995, Robert Grubbs y otros destacaron la posible estereoselectividad con RCM. El grupo sintetizó un dieno con un enlace de hidrógeno interno que formaba un giro β. El enlace de hidrógeno estabilizó el precursor del macrociclo colocando ambos dienos en estrecha proximidad, preparados para la metátesis. Después de someter una mezcla de diastereoisómeros a las condiciones de reacción, solo se obtuvo un diastereoisómero del giro β de olefina. A continuación, se repitió el experimento con péptidos ( S, S, S ) y ( R, S, R ) . Solo el diastereoisómero ( S, S, S ) fue reactivo, lo que ilustra la configuración necesaria para que sea posible el cierre del anillo. La configuración absoluta del producto de olefina imita la del péptido disulfuro de Balaram. [53]
La deformación del anillo en anillos de 8-11 átomos ha demostrado ser un desafío para RCM; sin embargo, hay muchos casos en los que se han sintetizado estos sistemas cíclicos. [3] En 1997, Fürstner informó sobre una síntesis fácil para acceder a la cetolactona de jazmín ( E / Z ) a través de un paso final de RCM. En ese momento, no se había formado ningún anillo previo de 10 miembros mediante RCM, y las síntesis anteriores a menudo eran largas, lo que implicaba una macrolactonización para formar el decanólido. Al agregar el dieno y el catalizador durante un período de 12 horas al tolueno a reflujo, Fürstner pudo evitar la oligomerización y obtener ambos isómeros E / Z con un rendimiento del 88%. El CH 2 Cl 2 favoreció la formación del isómero Z en una relación 1: 2,5 ( E / Z ), mientras que el tolueno sólo proporcionó una mezcla 1: 1,4 ( E / Z ). [54]
En 2000, Alois Fürstner informó sobre una síntesis de ocho pasos para acceder al (-) - balanol utilizando RCM para formar un heterociclo intermedio de 7 miembros. El balanol es un metabolito aislado de erticiullium balanoides y muestra una acción inhibidora de la proteína quinasa C (PKC) . En la etapa de metátesis de cierre del anillo, se usó un complejo de rutenio indenilideno como precatalizador para proporcionar el anillo de 7 miembros deseado con un rendimiento del 87%. [55]
En 2002, Stephen F. Martin y otros informaron sobre la síntesis de 24 pasos de manzamina A con dos pasos de metátesis de cierre de anillo para acceder al alcaloide policíclico . [56] El producto natural se aisló de esponjas marinas frente a la costa de Okinawa. La manzamina es un buen objetivo debido a su potencial como compuesto antitumoral. El primer paso de RCM fue formar el anillo D de 13 miembros como únicamente el isómero Z con un rendimiento del 67%, un contraste único con el isómero E favorecido habitual de la metátesis. Después de más transformaciones, se usó el segundo RCM para formar el anillo E de 8 miembros con un rendimiento del 26% usando un catalizador estequiométrico de Grubbs de primera generación. La síntesis destaca la capacidad de reacciones de metátesis de tolerancia de grupos funcionales, así como la capacidad de acceder a moléculas complejas de diferentes tamaños de anillo. [56]
En 2003, Danishefsky y otros informaron sobre la síntesis total de (+) - migrastatina , un macrólido aislado de Streptomyces que inhibía la migración de células tumorales. [57] El macrólido contiene un heterociclo de 14 miembros que se formó a través de RCM. La reacción de metátesis produjo la migrastatina protegida con un rendimiento del 70% como solo el isómero ( E, E, Z ). Se informa que esta selectividad surge de la preferencia por que el catalizador de rutenio se añada primero a la olefina menos impedida y luego se cicle a la olefina más accesible. La desprotección final del silil éter produjo (+) - migrastatina . [57]
En general, la metátesis de cierre de anillo es una reacción muy útil para obtener fácilmente compuestos cíclicos de diferente tamaño y composición química; sin embargo, tiene algunas limitaciones, como alta dilución, selectividad e isomerización no deseada.
Ver también
- Metátesis de olefinas
- Polimerización por metátesis con apertura de anillo
- Metátesis de alcanos
- Metátesis de alquinos
- Metátesis de Enyne
Referencias
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enlaces externos
- Metátesis de cierre de anillo en organic-chemistry.org
- Metátesis de cierre de anillo Sigma-Aldrich en sigmaaldrich.com
- La reacción de la metátesis de olefinas Notas del grupo de Andrew Myers