El metilfenidato , vendido bajo la marca Ritalin entre otros, es un fármaco estimulante que se utiliza para tratar el trastorno por déficit de atención / hiperactividad (TDAH) y la narcolepsia . Es un medicamento de primera línea para el TDAH. Puede tomarse por vía oral o aplicarse sobre la piel, y las diferentes formulaciones tienen diferentes duraciones de efecto. [1]
Datos clinicos | |
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Pronunciación | / ˌ m ɛ theta əl f ɛ n ɪ d eɪ t , - f i - / |
Nombres comerciales | Ritalin, Concerta, Medikinet y otros |
AHFS / Drugs.com | Monografía |
MedlinePlus | a682188 |
Datos de licencia |
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Categoría de embarazo |
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Responsabilidad por dependencia | Alto [1] |
Responsabilidad por adicción | Alto [2] |
Vías de administración | Por vía oral , transdérmica [1] |
Clase de droga | Estimulante del SNC |
Código ATC | |
Estatus legal | |
Estatus legal |
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Datos farmacocinéticos | |
Biodisponibilidad | Aprox. 30% (rango: 11 a 52%) |
Enlace proteico | 10–33% |
Metabolismo | Hígado (80%) principalmente mediado por CES1A1 |
Vida media de eliminación | 2-3 horas [3] |
Excreción | Orina (90%) |
Identificadores | |
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Número CAS | |
PubChem CID | |
IUPHAR / BPS | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
CHEBI | |
CHEMBL | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
Tarjeta de información ECHA | 100.003.662 |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 14 H 19 N O 2 |
Masa molar | 233,311 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
Punto de fusion | 74 ° C (165 ° F) [4] |
Punto de ebullición | 136 ° C (277 ° F) [4] |
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(verificar) |
Los efectos secundarios comunes del metilfenidato incluyen dificultad para dormir, disminución del apetito, ansiedad y pérdida de peso. Los efectos secundarios más graves pueden incluir psicosis , erecciones prolongadas , abuso de sustancias y problemas cardíacos. También se incluye el abuso. [1] Los síntomas de abstinencia incluyen debilidad y fatiga, disforia, anhedonia y pérdida de motivación. Se cree que el metilfenidato actúa bloqueando la recaptación de dopamina y noradrenalina por las neuronas . [5] [6] El metilfenidato es un estimulante del sistema nervioso central (SNC) de las clases fenetilamina y piperidina . [1] [7]
El metilfenidato se sintetizó por primera vez en 1944 y fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en 1955. [1] [8] Fue vendido originalmente por la empresa suiza CIBA , ahora Novartis Corporation . [8] Se estima que en 2013, se tomaron 2.400 millones de dosis de metilfenidato en todo el mundo. [9] En 2018, fue el 45º medicamento recetado con más frecuencia en los Estados Unidos, con más de 17 millones de recetas. [10] [11] Está disponible como medicamento genérico . [1]
Usos
El metilfenidato se usa con mayor frecuencia para tratar el TDAH y la narcolepsia. [12]
desorden hiperactivo y deficit de atencion
El metilfenidato se utiliza para el tratamiento del trastorno por déficit de atención con hiperactividad . [13] La adición de la terapia de modificación del comportamiento puede tener beneficios adicionales sobre el resultado del tratamiento. [14] [15] La dosis puede variar y se ajusta al efecto. [16] [17]
Los beneficios a corto plazo y la rentabilidad del metilfenidato están bien establecidos. [18] [19] Varias revisiones han establecido la seguridad y eficacia de los estimulantes para las personas con TDAH durante varios años. [20] [21] [22] Una revisión de 2018 encontró evidencia tentativa de que puede causar efectos adversos graves y no graves en los niños. [23] La magnitud precisa de las mejoras en los síntomas del TDAH y la calidad de vida que produce el tratamiento con metilfenidato sigue siendo incierta en noviembre de 2015. [24] La Organización Mundial de la Salud, sin embargo, no agregó el metilfenidato a la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud. ya que encontraron que la evidencia de beneficios versus daños no estaba clara en el TDAH. [25]
Aproximadamente el 70% de los que usan metilfenidato ven mejoras en los síntomas del TDAH. [26] [27] Los niños con TDAH que usan medicamentos estimulantes generalmente tienen mejores relaciones con sus compañeros y miembros de la familia, [20] [26] se desempeñan mejor en la escuela, se distraen menos e impulsan y tienen períodos de atención más prolongados . [20] [26] Las personas con TDAH tienen un mayor riesgo de trastornos por uso de sustancias sin tratamiento, y los medicamentos estimulantes reducen este riesgo. [28] [29] Algunos estudios sugieren que dado que el diagnóstico de TDAH está aumentando significativamente en todo el mundo, el uso del fármaco puede causar más daño que beneficio en algunas poblaciones que utilizan metilfenidato como "fármaco de estudio". [30] Esto se aplica a las personas que potencialmente pueden estar experimentando un problema diferente y reciben un diagnóstico erróneo de TDAH. [30] Las personas en esta categoría pueden experimentar efectos secundarios negativos del medicamento que empeoran su condición y les dificulta recibir la atención adecuada, ya que los proveedores que los rodean pueden creer que los medicamentos son suficientes. [30] El metilfenidato no está aprobado para niños menores de seis años. [31] [32] El metilfenidato de liberación inmediata se usa a diario junto con la forma de acción más prolongada para lograr el control de los síntomas durante todo el día. [17] [33] : 722
Narcolepsia
La narcolepsia , un trastorno crónico del sueño caracterizado por una abrumadora somnolencia diurna y un sueño incontrolable, se trata principalmente con estimulantes. El metilfenidato se considera eficaz para aumentar la vigilia , la vigilancia y el rendimiento. [34] El metilfenidato mejora las medidas de somnolencia en pruebas estandarizadas , como la Prueba de latencia múltiple del sueño (MSLT), pero el rendimiento no mejora a niveles comparables a los de las personas sanas. [35]
Otros usos médicos
El metilfenidato también se puede recetar para uso no indicado en la etiqueta en casos de trastorno bipolar y trastorno depresivo mayor resistentes al tratamiento . [36] También puede mejorar la depresión en varios grupos, incluidos los pacientes con accidente cerebrovascular , cáncer y VIH positivos . [37] Sin embargo, el uso de estimulantes como el metilfenidato en casos de depresión resistente al tratamiento es controvertido. [38] Los estimulantes pueden tener menos efectos secundarios que los antidepresivos tricíclicos en los ancianos y los enfermos. [39] En personas con cáncer terminal , el metilfenidato se puede usar para contrarrestar la somnolencia inducida por opioides , aumentar los efectos analgésicos de los opioides, tratar la depresión y mejorar la función cognitiva. [40] Una revisión de 2018 encontró evidencia de baja calidad que respalda su uso para tratar la apatía como se observa en la enfermedad de Alzheimer, además de leves beneficios para la cognición y el rendimiento cognitivo. [41]
Mejorando el desempeño
Una revisión de 2015 encontró que las dosis terapéuticas de anfetamina y metilfenidato dan como resultado mejoras modestas en la cognición , incluida la memoria de trabajo , la memoria episódica y el control inhibitorio , en adultos sanos normales; [42] [43] Se sabe que los efectos de mejora de la cognición de estos fármacos se producen a través de la activación indirecta tanto del receptor de dopamina D 1 como del adrenoceptor α 2 en la corteza prefrontal . [42] El metilfenidato y otros estimulantes del TDAH también mejoran la relevancia de la tarea y aumentan la excitación. [44] [45] Los estimulantes como la anfetamina y el metilfenidato pueden mejorar el desempeño en tareas difíciles y aburridas, [44] [45] [46] y algunos estudiantes los utilizan como ayuda para estudiar y tomar exámenes. [30] [47] Basado en estudios sobre el uso de estimulantes ilícitos autoinformado, el uso para mejorar el rendimiento en lugar del uso como droga recreativa , es la razón principal por la que los estudiantes usan estimulantes. [48]
Las dosis excesivas de metilfenidato, por encima del rango terapéutico, pueden interferir con la memoria de trabajo y el control cognitivo . [44] [45] Al igual que la anfetamina y el bupropión , el metilfenidato aumenta la resistencia y la resistencia en los seres humanos principalmente a través de la inhibición de la recaptación de dopamina en el sistema nervioso central. [49] Similar a la pérdida de mejora cognitiva cuando se usan grandes cantidades, grandes dosis de metilfenidato pueden inducir efectos secundarios que afectan el rendimiento deportivo, como rabdomiólisis e hipertermia . [50] Si bien la literatura sugiere que podría mejorar la cognición, la mayoría de los autores están de acuerdo en que usar el fármaco como ayuda para el estudio cuando no existe un diagnóstico de TDAH no mejora en realidad el GPA . [30] Además, se ha sugerido que los estudiantes que usan la droga para estudiar pueden automedicarse para problemas subyacentes potencialmente más profundos. [30]
Contraindicaciones
El metilfenidato está contraindicado para las personas que utilizan inhibidores de la monoaminooxidasa (p. Ej., Fenelzina y tranilcipromina ), o para las personas con agitación, tics , glaucoma o hipersensibilidad a cualquier ingrediente contenido en los productos farmacéuticos de metilfenidato. [51]
La Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU . (FDA) le otorga al metilfenidato una categoría de embarazo de C, y se recomienda a las mujeres que solo usen el medicamento si los beneficios superan los riesgos potenciales. [52] No se han realizado suficientes estudios en humanos para demostrar de manera concluyente un efecto del metilfenidato en el desarrollo fetal . [53] En 2018, una revisión concluyó que no ha sido teratogénico en ratas y conejos, y que "no es un teratógeno humano importante". [54]
Efectos adversos
Los efectos adversos más comunes incluyen pérdida de apetito , sequedad de boca , ansiedad / nerviosismo , náuseas e insomnio . Los efectos adversos gastrointestinales pueden incluir dolor abdominal y pérdida de peso . Los efectos adversos del sistema nervioso pueden incluir acatisia (agitación / inquietud), irritabilidad , discinesia (tics), letargo (somnolencia / fatiga) y mareos . Los efectos adversos cardíacos pueden incluir palpitaciones , cambios en la presión arterial y la frecuencia cardíaca (generalmente leves) y taquicardia (frecuencia cardíaca rápida). [56] Los fumadores con TDAH que toman metilfenidato pueden aumentar su dependencia de la nicotina y fumar con más frecuencia que antes de comenzar a usar metilfenidato, con un aumento de los antojos de nicotina y un aumento promedio de 1.3 cigarrillos por día. [57] Los efectos adversos oftalmológicos pueden incluir visión borrosa y ojos secos, con informes menos frecuentes de diplopía y midriasis . [58]
Existe alguna evidencia de reducciones leves de la altura con el tratamiento prolongado en niños. [59] Esto se ha estimado en 1 centímetro (0,4 pulgadas) o menos por año durante los primeros tres años con una disminución total de 3 centímetros (1,2 pulgadas) durante 10 años. [60] [61]
A veces se informa hipersensibilidad (que incluye erupción cutánea , urticaria y fiebre ) cuando se usa metilfenidato transdérmico. El parche de Daytrana tiene una tasa mucho más alta de reacciones cutáneas que el metilfenidato oral. [62]
El metilfenidato puede empeorar la psicosis en personas psicóticas y, en casos muy raros, se ha asociado con la aparición de nuevos síntomas psicóticos. [63] Debe usarse con extrema precaución en personas con trastorno bipolar debido a la posible inducción de manía o hipomanía . [64] Ha habido informes muy raros de ideación suicida , pero algunos autores afirman que la evidencia no respalda un vínculo. [59] Ocasionalmente se informa logorrea . Muy raramente se informan trastornos de la libido , desorientación y alucinaciones . El priapismo es un evento adverso muy raro que puede ser potencialmente grave. [sesenta y cinco]
Los estudios encargados por la USFDA de 2011 indican que en niños, adultos jóvenes y adultos no existe una asociación entre los eventos cardiovasculares adversos graves ( muerte súbita , ataque cardíaco y accidente cerebrovascular ) y el uso médico de metilfenidato u otros estimulantes del TDAH. [66]
Debido a que algunos efectos adversos solo pueden surgir durante el uso crónico de metilfenidato, se recomienda una vigilancia constante de los efectos adversos. [67]
Una revisión Cochrane de 2018 encontró que el metilfenidato podría estar asociado con efectos secundarios graves como problemas cardíacos, psicosis y muerte; la certeza de la evidencia se indicó como muy baja y el riesgo real podría ser mayor. [68]
Sobredosis
Los síntomas de una sobredosis aguda moderada de metilfenidato surgen principalmente de una sobreestimulación del sistema nervioso central ; Estos síntomas incluyen: vómitos , náuseas , agitación , temblores , hiperreflexia , espasmos musculares, euforia , confusión, alucinaciones, delirio , hipertermia , sudoración, rubor , dolor de cabeza, taquicardia , palpitaciones , arritmias cardíacas , hipertensión , midriasis y sequedad de las membranas mucosas. . [50] [69] Una sobredosis grave puede incluir síntomas como hiperpirexia , toxidrome simpaticomimético , convulsiones , paranoia , estereotipia (un trastorno de movimientos repetitivos), degradación muscular rápida , coma y colapso circulatorio . [50] [69] [70] Una sobredosis de metilfenidato rara vez es fatal con la atención adecuada. [70] Después de la inyección de comprimidos de metilfenidato en una arteria , se han informado reacciones tóxicas graves que implican la formación de abscesos y necrosis . [71]
El tratamiento de una sobredosis de metilfenidato generalmente implica la administración de benzodiazepinas , con antipsicóticos , agonistas de los receptores adrenérgicos α y propofol como terapias de segunda línea. [70]
Adicción y dependencia
Acumulación de ΔFosB por uso excesivo de drogas |
El metilfenidato es un estimulante con un riesgo de adicción y dependencia similar a la anfetamina . Tiene una responsabilidad moderada entre las drogas adictivas ; [74] [75] en consecuencia, la adicción y la dependencia psicológica son posibles y probables cuando el metilfenidato se usa en dosis altas como droga recreativa. [75] [76] Cuando se usan por encima del rango de dosis médicas, los estimulantes se asocian con el desarrollo de psicosis estimulante . [77] Al igual que con todas las drogas adictivas, la sobreexpresión de ΔFosB en neuronas espinosas medianas de tipo D1 en el núcleo accumbens está implicada en la adicción al metilfenidato. [76] [78]
El metilfenidato ha mostrado algunos beneficios como terapia de reemplazo para las personas adictas y dependientes de la metanfetamina . [79] El metilfenidato y la anfetamina se han investigado como un reemplazo químico para el tratamiento de la adicción a la cocaína [80] [81] [82] [83] de la misma manera que la metadona se usa como droga de reemplazo para la dependencia física de la heroína . Su eficacia en el tratamiento de la adicción a la cocaína o psicoestimulantes, o la dependencia psicológica no ha sido probada y se necesitan más investigaciones. [84]
Mecanismos biomoleculares
El metilfenidato tiene el potencial de inducir euforia debido a su efecto farmacodinámico (es decir, inhibición de la recaptación de dopamina ) en el sistema de recompensa del cerebro . [78] En dosis terapéuticas, los estimulantes del TDAH no activan suficientemente el sistema de recompensa, o la vía de recompensa en particular, en la medida necesaria para causar aumentos persistentes en la expresión del gen ΔFosB en las neuronas espinosas medianas de tipo D1 del núcleo accumbens; [75] [78] [85] en consecuencia, cuando se toma según las indicaciones en las dosis que se recetan comúnmente para el tratamiento del TDAH, el uso de metilfenidato carece de la capacidad de causar una adicción . [75] [78] [85] Sin embargo, cuando se usa metilfenidato en dosis recreativas suficientemente altas a través de una vía de administración biodisponible (p. Ej., Insuflación o administración intravenosa ), en particular para el uso del fármaco como euforizante , el ΔFosB se acumula en el núcleo accumbens. [75] [78] Por lo tanto, como cualquier otra droga adictiva, el uso recreativo regular de metilfenidato en dosis altas eventualmente da lugar a una sobreexpresión de ΔFosB en neuronas de tipo D1 que posteriormente desencadena una serie de cascadas de señalización mediadas por la transcripción genética que inducen una adicción. [78] [85] [86]
Interacciones
El metilfenidato puede inhibir el metabolismo de los anticoagulantes de vitamina K , ciertos anticonvulsivos y algunos antidepresivos ( antidepresivos tricíclicos e inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina ). La administración concomitante puede requerir ajustes de dosis, posiblemente asistidos por el control de las concentraciones plasmáticas del fármaco. [87] Hay varios informes de casos de síndrome serotoninérgico inductor de metilfenidato con la administración concomitante de antidepresivos. [88] [89] [90] [91]
Cuando el metilfenidato se ingiere conjuntamente con el etanol , se forma un metabolito llamado etilfenidato mediante transesterificación hepática , [92] [93] similar a la formación hepática de cocaetileno a partir de cocaína y etanol. La potencia reducida del etilfenidato y su formación menor significa que no contribuye al perfil farmacológico a dosis terapéuticas e incluso en casos de sobredosis las concentraciones de etilfenidato siguen siendo insignificantes. [94] [93]
La coingestión de alcohol (etanol) también aumenta los niveles plasmáticos de d-metilfenidato en sangre hasta en un 40%. [95]
La toxicidad hepática por metilfenidato es extremadamente rara, pero la evidencia limitada sugiere que la ingesta de agonistas β-adrenérgicos con metilfenidato puede aumentar el riesgo de toxicidad hepática. [96]
Farmacología
Farmacodinamia
Transportador de neurotransmisores | Medida (unidades) | dl-MPH | d-MPH | l-MPH |
---|---|---|---|---|
DAT | K yo ( nM ) | 121 | 161 | 2250 |
IC 50 ( nM ) | 20 | 23 | 1600 | |
NETO | K yo (nM) | 788 | 206 | > 10000 |
IC 50 (nM) | 51 | 39 | 980 | |
SERT | K yo (nM) | > 10000 | > 10000 | > 6700 |
IC 50 (nM) | - | > 10000 | > 10000 | |
GPCR | Medida (unidades) | dl-MPH | d-MPH | l-MPH |
5-HT 1A | K yo ( nM ) | 5000 | 3400 | > 10000 |
IC 50 ( nM ) | 10000 | 6800 | > 10000 | |
5-HT 2B | K yo (nM) | > 10000 | 4700 | > 10000 |
IC 50 (nM) | > 10000 | 4900 | > 10000 |
El metilfenidato actúa principalmente como inhibidor de la recaptación de noradrenalina-dopamina (NDRI). Es un derivado de bencilpiperidina y fenetilamina que también comparte parte de su estructura básica con las catecolaminas .
El metilfenidato es un psicoestimulante y aumenta la actividad del sistema nervioso central mediante la inhibición de la recaptación de los neurotransmisores noradrenalina y dopamina . Como sugieren los modelos de TDAH, se asocia con deficiencias funcionales en algunos de los sistemas neurotransmisores del cerebro , en particular los que involucran a la dopamina en las vías mesocortical y mesolímbica y la norepinefrina en la corteza prefrontal y el locus coeruleus . [100] Los psicoestimulantes como el metilfenidato y la anfetamina pueden ser eficaces para tratar el TDAH porque aumentan la actividad de los neurotransmisores en estos sistemas. Cuando se detiene la recaptación de esos neurotransmisores, su concentración y sus efectos en la sinapsis aumentan y duran más, respectivamente. Por lo tanto, el metilfenidato se denomina inhibidor de la recaptación de noradrenalina-dopamina. [94] Al aumentar los efectos de la noradrenalina y la dopamina, el metilfenidato aumenta la actividad del sistema nervioso central y produce efectos como un mayor estado de alerta, una reducción de la fatiga y una mejor atención. [100] [101]
El metilfenidato es más activo para modular los niveles de dopamina (DA) y, en menor medida, norepinefrina (NE). [102] El metilfenidato se une y bloquea los transportadores de dopamina (DAT) y los transportadores de noradrenalina (NET). [103] Existe variabilidad entre el bloqueo de DAT y la dopamina extracelular, lo que lleva a la hipótesis de que el metilfenidato amplifica la actividad de la dopamina basal , lo que conduce a la falta de respuesta en aquellos con baja actividad de DA basal. [104] En promedio, el metilfenidato provoca un aumento de 3 a 4 veces en la dopamina y norepinefrina en el cuerpo estriado y la corteza prefrontal . [105] Los estudios de imágenes por resonancia magnética (IRM) sugieren que el tratamiento a largo plazo con estimulantes del TDAH (específicamente, anfetamina y metilfenidato) disminuye las anomalías en la estructura y función del cerebro que se encuentran en los sujetos con TDAH. [106] [107] [108]
Tanto la anfetamina como el metilfenidato son fármacos predominantemente dopaminérgicos , aunque sus mecanismos de acción son distintos. El metilfenidato actúa como un inhibidor de la recaptación de norepinefrina, la dopamina, mientras que la anfetamina es tanto un agente de liberación y recaptación de inhibidor de la dopamina y la norepinefrina. El mecanismo de acción del metilfenidato en la liberación de dopamina y norepinefrina es fundamentalmente diferente de la mayoría de los otros derivados de fenetilamina , ya que se cree que el metilfenidato aumenta la tasa de activación neuronal , [109] [110] [111] [112] mientras que la anfetamina reduce la tasa de activación, pero causa liberación de monoaminas al invertir el flujo de las monoaminas a través de transportadores de monoaminas a través de un conjunto diverso de mecanismos, incluida la activación de TAAR1 y la modulación de la función VMAT2 , entre otros mecanismos. [113] [114] [115] La diferencia en el mecanismo de acción entre el metilfenidato y la anfetamina da como resultado que el metilfenidato inhiba los efectos de la anfetamina sobre los transportadores de monoamina cuando se administran conjuntamente. [113]
El metilfenidato tiene afinidad de unión al transportador de dopamina y al transportador de norepinefrina , y los enantiómeros de dextrometilfenidato muestran una afinidad prominente por el transportador de norepinefrina . Tanto el enantiómero dextrorrotario como el levorrotario mostraron afinidad por el receptor de los subtipos serotoninérgicos 5HT 1A y 5HT 2B , aunque no se observó unión directa al transportador de serotonina . [99] Un estudio posterior confirmó la unión del d-treo-metilfenidato ( dexmetilfenidato ) al receptor 5HT 1A , pero no se encontró actividad significativa en el receptor 5HT 2B . [116]
El metilfenidato puede proteger a las neuronas de los efectos neurotóxicos de la enfermedad de Parkinson y el trastorno por consumo de metanfetamina . [117] El mecanismo hipotético de neuroprotección es mediante la inhibición de las interacciones metanfetamina-DAT y mediante la reducción de la dopamina citosólica, lo que conduce a una disminución de la producción de especies reactivas de oxígeno relacionadas con la dopamina . [117]
Los enantiómeros dextrorrotarios son significativamente más potentes que los enantiómeros levorotarios y, por lo tanto, algunos medicamentos solo contienen dexmetilfenidato. [102] La dosis diaria máxima estudiada de metilfenidato de OROS parece ser de 144 mg / día. [118]
Farmacocinética
El metilfenidato administrado por vía oral tiene una biodisponibilidad de 11 a 52% con una duración de acción de 2 a 4 horas para liberación instantánea (es decir, Ritalin), de 3 a 8 horas para liberación sostenida (es decir, Ritalin SR) y de 8 a 12 horas para liberación prolongada (es decir, Concerta). La vida media del metilfenidato es de 2 a 3 horas, según el individuo. El tiempo máximo de plasma se alcanza aproximadamente a las 2 horas. [3] El metilfenidato tiene una unión a proteínas plasmáticas baja del 10-33% y un volumen de distribución de 2,65 l / kg. [119]
El dextrometilfenidato es mucho más biodisponible que el levometilfenidato cuando se administra por vía oral y es el principal responsable de la psicoactividad del metilfenidato racémico . [3]
Contrariamente a lo esperado, tomar metilfenidato con una comida acelera la absorción . [120] Los efectos de una comida rica en grasas sobre la C max observada difieren entre algunas formulaciones de liberación prolongada, con formulaciones combinadas de IR / ER y OROS que muestran niveles reducidos de C max [121] mientras que las formulaciones líquidas de liberación prolongada mostraron niveles aumentados de C max cuando se administra con una comida rica en grasas. [122]
El metilfenidato es metabolizado en ácido ritalínico por CES1A1 , enzimas en el hígado. El dextrometilfenidato se metaboliza selectivamente a un ritmo más lento que el levometilfenidato. [123] El 97% del fármaco metabolizado se excreta en la orina y entre el 1 y el 3% se excreta en las heces. Una pequeña cantidad, menos del 1%, del fármaco se excreta en la orina en su forma inalterada. [119]
Química
Son posibles cuatro isómeros de metilfenidato, ya que la molécula tiene dos centros quirales . Se distingue un par de isómeros treo y un par de eritro , de los cuales principalmente el d-treo-metilfenidato exhibe los efectos farmacológicamente deseados. [102] [124] Los diastereoisómeros eritro son aminas presoras , una propiedad que no se comparte con los diastereómeros treo. Cuando se introdujo por primera vez el fármaco, se vendió como una mezcla 4: 1 de diastereoisómeros eritro: treo, pero luego se reformuló para contener solo los diastereómeros treo. "TMP" se refiere a un producto treo que no contiene diastereoisómeros eritro, es decir, (±) treo-metilfenidato. Dado que los isómeros treo se favorecen energéticamente, es fácil epimerizar cualquiera de los isómeros eritro no deseados. El fármaco que contiene solo metilfenidato dextrorrotatorio a veces se denomina d-TMP, aunque este nombre solo se usa en raras ocasiones y se lo conoce con mucha más frecuencia como dexmetilfenidato , d-MPH o d-treo-metilfenidato. Se ha publicado una revisión sobre la síntesis de clorhidrato de (2 R , 2 ' R ) - (+) - treo- metilfenidato enantioméricamente puro . [125]
Detección en fluidos biológicos
La concentración de metilfenidato o ácido ritalínico , su principal metabolito , puede cuantificarse en plasma, suero o sangre total para monitorear el cumplimiento en quienes reciben el fármaco terapéuticamente, para confirmar el diagnóstico en posibles víctimas de intoxicación o para ayudar en la investigación forense en un caso de sobredosis fatal. [128]
Historia
El metilfenidato se fabricó por primera vez en 1944, [129] y se identificó como estimulante en 1954. [130]
El metilfenidato fue sintetizado por el químico de Ciba (ahora Novartis ), Leandro Panizzon. Llamó a la droga en honor a su esposa Margarita, apodada Rita, quien usaba Ritalin para compensar la presión arterial baja. [131]
Originalmente se comercializaba como una mezcla de dos racematos , 80% (±) -eritro y 20% (±) -treo. Los estudios posteriores de los racematos mostraron que la actividad estimulante central está asociada con el treo racemato y se centraron en la separación e interconversión del isómero eritro en el isómero treo más activo. [132] [133] [134]
El metilfenidato se utilizó por primera vez para aliviar el coma, la narcolepsia y la depresión inducidos por barbitúricos . [135] Más tarde se utilizó para tratar los déficits de memoria en los ancianos. [136] A partir de la década de 1960, se usó para tratar a niños con TDAH basado en trabajos anteriores que comenzaron con los estudios del psiquiatra estadounidense Charles Bradley [137] sobre el uso de drogas psicoestimulantes, como la bencedrina , con los entonces llamados "niños inadaptados" . [138] La producción y prescripción de metilfenidato aumentó significativamente en la década de 1990, especialmente en los Estados Unidos, a medida que el diagnóstico de TDAH se entendió mejor y se aceptó de manera más generalizada dentro de las comunidades médicas y de salud mental. [139]
En 2000, ALZA Corporation recibió la aprobación de la FDA de EE. UU. Para comercializar "Concerta", una forma de liberación prolongada de metilfenidato. [140]
sociedad y Cultura
Nombres
El metilfenidato se produce en Estados Unidos , Suiza , Canadá , México , España , Suecia , Pakistán e India . También se vende en la mayoría de países del mundo (aunque en volúmenes mucho menores que en Estados Unidos). [141] : 8–9 Las marcas comerciales del metilfenidato incluyen Ritalin (en honor a Rita, la esposa del descubridor de la molécula), Rilatin (en Bélgica para evitar un conflicto de nombre comercial con la compañía farmacéutica RIT), Concerta, [142] Medikinet, Adaphen, Addwize, Artige, Attenta, Cognil, Equasym, Inspiral, Methylin, Penid, Phenida, Prohiper y Tradea. [141] : 8–9 Numerosas empresas farmacéuticas de todo el mundo producen formas genéricas.
Formas disponibles
El metilfenidato está disponible en numerosas formas, y un médico determinará la formulación adecuada del medicamento para prescribir según el historial del paciente, la experiencia del médico en el tratamiento de otros pacientes con productos de metilfenidato y el precio o la disponibilidad del producto. Las formas actualmente disponibles incluyen una variedad de tabletas y cápsulas, un sistema transdérmico de matriz a base de adhesivo ( parche transdérmico ) y una suspensión oral (jarabe líquido).
El enantiómero dextrorrotario de metilfenidato, conocido como dexmetilfenidato, se vende como genérico y bajo las marcas Focalin y Attenade tanto en forma de liberación inmediata como de liberación prolongada. En algunas circunstancias, se puede prescribir en lugar de metilfenidato, sin embargo, no tiene ventajas significativas sobre el metilfenidato en dosis equipotentes, por lo que a veces se considera un ejemplo de un fármaco de hoja perenne . [143]
Liberación inmediata
El metilfenidato estaba disponible originalmente como una formulación de mezcla racémica de liberación inmediata con el nombre comercial Ritalin de Novartis, aunque ahora hay una variedad de genéricos disponibles, algunos con otros nombres comerciales. Las marcas genéricas incluyen Ritalina, Rilatine, Attenta, Medikinet, Metadate, Methylin, Penid, Tranquilyn y Rubifen.
Liberación prolongada
Los productos de metilfenidato de liberación prolongada incluyen:
Nombres de marca) | Nombres genéricos [a] | Duración | Forma de dosificación |
---|---|---|---|
Aptensio XR ( Estados Unidos ); Biphentin ( CA ) | actualmente no disponible | 12 horas [b] | Cápsula XR |
Concerta ( EE.UU. / CA ); Concerta XL ( Reino Unido ) | metilfenidato ER ( EE.UU. / CA ); [c] metilfenidato ER-C ( CA ) [d] | 12 horas [152] | Tableta OROS |
Quillivant XR ( EE . UU. ) | actualmente no disponible | 12 horas [152] | suspensión oral |
Daytrana ( Estados Unidos ) | actualmente no disponible | 11 horas [153] | parche transdérmico |
CD de metadatos ( EE . UU. ); Equasym XL ( Reino Unido ) | metilfenidato ER ( EE . UU. ) [e] | 8-10 horas [152] | Cápsula CD / XL |
QuilliChew ER ( EE . UU. ) | actualmente no disponible | 8 horas [154] | tableta masticable |
Ritalin LA ( EE . UU. ); Medikinet XL ( Reino Unido ) | metilfenidato ER ( EE . UU. ) [f] | 8 horas [152] | Cápsula ER |
Ritalin SR ( EE.UU. / CA / Reino Unido ); Rubifen SR ( Nueva Zelanda ) | Metadate ER ( EE . UU. ); [g] Methylin ER ( EE . UU. ); [h] metilfenidato SR ( EE . UU./CA ) [i] | 5 a 8 horas [152] | Tableta CR |
|
Los comprimidos de Concerta están marcados con las letras "ALZA" y seguidos por: "18", "27", "36" o "54", en relación con la dosis en mg. Aproximadamente el 22% de la dosis es de liberación inmediata, [155] y el 78% restante de la dosis se libera entre 10 y 12 horas después de la ingestión, con un aumento inicial durante las primeras 6 a 7 horas y una disminución posterior del fármaco liberado. [156]
Las cápsulas de Ritalin LA están marcadas con las letras "NVR" (abreviatura: Novartis) y seguidas de: "R20", "R30" o "R40", según la dosis (mg). Ritalin LA [56] proporciona dos dosis estándar: la mitad de la dosis total se libera inmediatamente y la otra mitad cuatro horas después. En total, cada cápsula es eficaz durante unas ocho horas.
Las cápsulas de CD de metadatos contienen dos tipos de perlas; El 30% son de liberación inmediata y el otro 70% son de liberación sostenida uniformemente. [157]
Quillivant XR es una suspensión oral de liberación prolongada (después de la reconstitución con agua): 25 mg por 5 ml (5 mg / ml). Fue diseñado, patentado y fabricado por Pfizer . El medicamento viene en varios tamaños, desde 60 ml hasta 180 ml (después de la reconstitución). Cada frasco se envía con el medicamento en forma de polvo que contiene aproximadamente un 20% de metilfenidato de liberación instantánea y un 80% de metilfenidato de liberación prolongada, al que el farmacéutico debe agregar agua en una cantidad correspondiente al volumen total previsto del frasco. El frasco debe agitarse vigorosamente durante diez segundos antes de la administración mediante la jeringa oral incluida para garantizar la proporción adecuada. [158]
Parche de piel
Un parche cutáneo de metilfenidato se vende bajo la marca Daytrana en los Estados Unidos. Fue desarrollado y comercializado por Noven Pharmaceuticals y aprobado en los EE. UU. En 2006. También se lo conoce como sistema transdérmico de metilfenidato (MTS). Está aprobado como tratamiento una vez al día en niños, de 6 a 17 años, con TDAH. Se prescribe principalmente como tratamiento de segunda línea cuando las formas orales no se toleran bien o si las personas tienen dificultades para cumplirlas. La presentación original de la FDA de Noven indicó que debe usarse durante 12 horas. Cuando la FDA rechazó la presentación, solicitaron evidencia de que un período de tiempo más corto era seguro y efectivo, Noven proporcionó dicha evidencia y fue aprobada por un período de 9 horas. [159]
El metilfenidato administrado por vía oral está sujeto a un metabolismo de primer paso , mediante el cual el isómero levo se metaboliza ampliamente. Al eludir este metabolismo de primer paso, las concentraciones relativas de l-treo-metilfenidato son mucho más altas con la administración transdérmica (50-60% de las de dexmetilfenidato en lugar de aproximadamente 14-27%). [160]
Se ha encontrado que se produce una concentración sérica máxima de metilfenidato de 39 nanogramos / ml entre 7,5 y 10,5 horas después de la administración. [161] Sin embargo, el inicio del efecto máximo es de 2 horas y los efectos clínicos permanecen hasta 2 horas después de que se retira el parche. La absorción aumenta cuando el parche transdérmico se aplica sobre piel inflamada o piel que ha estado expuesta al calor. La absorción dura aproximadamente 9 horas después de la aplicación (sobre piel normal, no expuesta al calor y sin inflamación). El 90% del medicamento se excreta en la orina en forma de metabolitos y fármaco inalterado. [161]
Costo
Las tabletas de liberación prolongada de marca más caras pueden venderse por hasta $ 12.40 por dosis diaria definida, según una fuente de 2016. [162]
Hay dos razones principales para esta diferencia de precio:
- Las formulaciones genéricas son menos costosas que las formulaciones de marca.
- Las tabletas de liberación inmediata son menos costosas que las tabletas de liberación prolongada de 8 horas, que son mucho menos costosas que las tabletas de liberación prolongada de 12 horas.
Estatus legal
- A nivel internacional, el metilfenidato es un fármaco de la Lista II según el Convenio sobre Sustancias Sicotrópicas . [163]
- En los Estados Unidos , el metilfenidato está clasificado como una sustancia controlada de la Lista II , la designación utilizada para sustancias que tienen un valor médico reconocido pero que presentan un alto potencial de uso indebido.
- En el Reino Unido , el metilfenidato es una sustancia controlada de 'Clase B'. La posesión sin receta conlleva una sentencia de hasta 5 años o una multa ilimitada, o ambas; el suministro de metilfenidato es de 14 años o una multa ilimitada, o ambos. [164]
- En Canadá , el metilfenidato está incluido en el Anexo III de la Ley de Sustancias y Drogas Controladas y es ilegal poseerlo sin receta médica, y la posesión ilegal se castiga con hasta tres años de prisión o (mediante condena sumaria ) con hasta un año de prisión y / o multas de hasta dos mil dólares. La posesión ilegal con fines de trata se castiga con hasta diez años de prisión o (mediante condena sumaria) con hasta dieciocho meses de prisión. [165]
- En Nueva Zelanda , el metilfenidato es una "sustancia controlada de clase B2". La posesión ilegal se castiga con una pena de prisión de seis meses y la distribución con una pena de 14 años.
- En Australia , el metilfenidato es una sustancia controlada de "Lista 8". [166] Dichos medicamentos deben guardarse en una caja fuerte con llave hasta que sean dispensados y la posesión sin receta se castiga con multas y prisión.
- En Rusia , el metilfenidato es una sustancia psicotrópica controlada de la Lista I sin valor médico reconocido. El Comité Constante de Fiscalización de Drogas del Ministerio de Salud de Rusia ha incluido el metilfenidato y sus derivados en la Lista Nacional de Estupefacientes, Sustancias Psicotrópicas y Sus Precursores y el Gobierno prohibió el uso de metilfenidato el 25 de octubre de 2014 [167].
- En Suecia , el metilfenidato es una sustancia controlada de la Lista II con un valor médico reconocido. La posesión sin receta médica se castiga con hasta tres años de prisión. [168]
- En Francia , el metilfenidato está cubierto por el programa de "narcóticos", las condiciones de prescripción y distribución están restringidas con prescripción hospitalaria para el tratamiento inicial y las consultas anuales. [169]
- En la India , el metilfenidato es un medicamento de la lista X y está controlado por la Regla de Medicamentos y Cosméticos de 1945. Solo se dispensa con receta médica. [170] Legalmente, 2 gramos de metilfenidato se clasifican como una cantidad pequeña y 50 gramos como una cantidad grande o comercial. [171]
- En Hong Kong , el metilfenidato está controlado por el programa 1 de la Ordenanza sobre drogas peligrosas (cap. 134). [172]
Controversia
El metilfenidato ha sido objeto de controversia en relación con su uso en el tratamiento del TDAH. La prescripción de medicamentos psicoestimulantes a los niños para reducir los síntomas del TDAH ha sido un importante punto de crítica. [173] [ necesita una cita para verificar ] El argumento de que el metilfenidato actúa como una droga de entrada ha sido desacreditado por múltiples fuentes, [174] según las cuales el abuso es estadísticamente muy bajo y "la terapia estimulante en la infancia no aumenta el riesgo de drogas posteriores y trastornos por abuso de alcohol en etapas posteriores de la vida ". [175] Un estudio encontró que los medicamentos para el TDAH no estaban asociados con un mayor riesgo de consumo de cigarrillos y, de hecho, los tratamientos estimulantes como Ritalin parecían reducir este riesgo. [176] Las personas tratadas con estimulantes como el metilfenidato durante la infancia tenían menos probabilidades de tener trastornos por uso de sustancias en la edad adulta. [177]
Entre los países con las tasas más altas de uso de medicamentos con metilfenidato se encuentra Islandia, [178] donde las investigaciones muestran que la droga era la sustancia más comúnmente consumida entre las personas que se inyectan drogas . [179] El estudio involucró a 108 personas que se inyectan drogas y el 88% de ellas se había inyectado metilfenidato en los últimos 30 días y para el 63% de ellas, el metilfenidato fue la sustancia más preferida.
El tratamiento del TDAH mediante metilfenidato ha dado lugar a acciones legales, incluidas demandas por negligencia en relación con el consentimiento informado , información inadecuada sobre efectos secundarios, diagnósticos erróneos y uso coercitivo de medicamentos por parte de los sistemas escolares . [180]
Investigar
El metilfenidato puede resultar beneficioso como tratamiento de la apatía en pacientes con enfermedad de Alzheimer . [181] Puede ser útil para perder peso . [182]
El metilfenidato puede proporcionar una posible protección contra el daño de las neuronas de dopamina inducido por la metanfetamina y una posible protección contra la enfermedad de Parkinson . [117]
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Nuestros hallazgos sugieren que el metilfenidato puede estar asociado con una serie de eventos adversos graves, así como con una gran cantidad de eventos adversos no graves en los niños. Con respecto a los eventos adversos asociados con el tratamiento, nuestra revisión sistemática de ensayos clínicos aleatorios (ECA) no demostró un aumento en los eventos adversos graves, pero una alta proporción de participantes sufrió una variedad de eventos adversos no graves.
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Las acciones procognitivas de los psicoestimulantes solo se asocian con dosis bajas. Sorprendentemente, a pesar de casi 80 años de uso clínico, la neurobiología de las acciones procognitivas de los psicoestimulantes solo se ha investigado sistemáticamente recientemente. Los resultados de esta investigación demuestran sin ambigüedades que los efectos de mejora de la cognición de los psicoestimulantes implican la elevación preferencial de catecolaminas en la PFC y la activación posterior de los receptores de noradrenalina α2 y dopamina D1. ... Esta modulación diferencial de los procesos dependientes de PFC a través de la dosis parece estar asociada con la participación diferencial de los receptores α2 noradrenérgicos frente a los receptores α1. En conjunto, esta evidencia indica que en dosis bajas y clínicamente relevantes, los psicoestimulantes carecen de las acciones conductuales y neuroquímicas que definen esta clase de fármacos y, en cambio, actúan en gran medida como potenciadores cognitivos (mejorando la función dependiente de la PFC). Esta información tiene implicaciones clínicas potencialmente importantes, así como relevancia para la política de salud pública con respecto al uso clínico generalizado de psicoestimulantes y para el desarrollo de nuevos tratamientos farmacológicos para el trastorno por déficit de atención / hiperactividad y otras afecciones asociadas con la desregulación de la PFC.
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Específicamente, en un conjunto de experimentos limitados a diseños de alta calidad, encontramos una mejora significativa de varias habilidades cognitivas. ... Los resultados de este metanálisis ... confirman la realidad de los efectos de mejora cognitiva para los adultos sanos normales en general, al tiempo que indican que estos efectos son de tamaño modesto.
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Las dosis terapéuticas (relativamente bajas) de psicoestimulantes, como el metilfenidato y la anfetamina, mejoran el desempeño en las tareas de la memoria de trabajo tanto en sujetos normales como en aquellos con TDAH. La tomografía por emisión de positrones (PET) demuestra que el metilfenidato disminuye el flujo sanguíneo cerebral regional en la corteza prefrontal doroslateral y la corteza parietal posterior al tiempo que mejora el desempeño de una tarea de memoria de trabajo espacial. Esto sugiere que las redes corticales que normalmente procesan la memoria de trabajo espacial se vuelven más eficientes en respuesta al fármaco. ... [Se] cree ahora que la dopamina y la norepinefrina, pero no la serotonina, producen los efectos beneficiosos de los estimulantes sobre la memoria de trabajo. En dosis abusivas (relativamente altas), los estimulantes pueden interferir con la memoria de trabajo y el control cognitivo ... los estimulantes actúan no solo sobre la función de la memoria de trabajo, sino también sobre los niveles generales de excitación y, dentro del núcleo accumbens, mejoran la relevancia de las tareas. Por lo tanto, los estimulantes mejoran el rendimiento en tareas laboriosas pero tediosas ... a través de la estimulación indirecta de los receptores de dopamina y norepinefrina.
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El manejo de la sobredosis de anfetamina, dextroanfetamina y metilfenidato es en gran parte de apoyo, con un enfoque en la interrupción del síndrome simpaticomimético con el uso juicioso de benzodiazepinas. En los casos en que la agitación, el delirio y los trastornos del movimiento no responden a las benzodiazepinas, las terapias de segunda línea incluyen antipsicóticos como ziprasidona o haloperidol, agonistas de los receptores adrenérgicos alfa centrales como dexmedetomidina o propofol. ... Sin embargo, las muertes son raras con la atención adecuada
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Aunque la señal de ΔFosB tiene una vida relativamente larga, no es permanente. ΔFosB se degrada gradualmente y ya no se puede detectar en el cerebro después de 1 a 2 meses de abstinencia de la droga ... De hecho, ΔFosB es la adaptación de mayor duración que se sabe que ocurre en el cerebro adulto, no solo en respuesta a las drogas de abuso, sino a cualquier también otras perturbaciones (que no impliquen lesiones).
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Las isoformas de 35 a 37 kD ΔFosB se acumulan con la exposición crónica al fármaco debido a sus vidas medias extraordinariamente largas. ... Como resultado de su estabilidad, la proteína ΔFosB persiste en las neuronas durante al menos varias semanas después del cese de la exposición al fármaco. ... La sobreexpresión de ΔFosB en el núcleo accumbens induce NFκB
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La cocaína, [anfetamina] y la metanfetamina son los principales psicoestimulantes del abuso. También se abusa del fármaco relacionado metilfenidato, aunque es mucho menos potente. Estos fármacos provocan efectos subjetivos iniciales similares; las diferencias generalmente reflejan la vía de administración y otros factores farmacocinéticos. Dichos agentes también tienen importantes usos terapéuticos; la cocaína, por ejemplo, se usa como anestésico local (Capítulo 2), y las anfetaminas y el metilfenidato se usan en dosis bajas para tratar el trastorno por déficit de atención con hiperactividad y en dosis más altas para tratar la narcolepsia (Capítulo 12). A pesar de sus usos clínicos, estos medicamentos son un fuerte refuerzo y su uso a largo plazo en dosis altas está relacionado con una posible adicción, especialmente cuando se administran rápidamente o cuando se administran formas de alta potencia.
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A pesar de décadas de uso clínico de metilfenidato para el TDAH, se ha planteado la preocupación de que el tratamiento a largo plazo de niños con este medicamento pueda provocar el abuso y la adicción a las drogas. Sin embargo, el metanálisis de los datos disponibles sugiere que el tratamiento del TDAH con fármacos estimulantes puede tener un efecto protector significativo, reduciendo el riesgo de consumo de sustancias adictivas (36, 37). Los estudios con ratas jóvenes también han indicado que la exposición repetida al metilfenidato no conduce necesariamente a un comportamiento mejorado de búsqueda de drogas en la edad adulta (38). Sin embargo, el reciente aumento del uso de metilfenidato como potenciador cognitivo por parte del público en general ha vuelto a generar preocupación debido a su potencial de abuso y adicción (3, 6-10). Por lo tanto, aunque la administración oral de dosis clínicas de metilfenidato no se asocia con euforia o problemas de abuso, el uso no terapéutico de dosis altas o la administración intravenosa puede conducir a la adicción (39, 40).
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A pesar de la importancia de numerosos factores psicosociales, en su esencia, la adicción a las drogas implica un proceso biológico : la capacidad de la exposición repetida a una droga de abuso para inducir cambios en un cerebro vulnerable que impulsa la búsqueda y el consumo compulsivo de drogas, y la pérdida de control. sobre el consumo de drogas, que definen un estado de adicción. ... Una gran cantidad de literatura ha demostrado que tal inducción de ΔFosB en neuronas NAc de tipo D1 aumenta la sensibilidad de un animal al fármaco, así como las recompensas naturales y promueve la autoadministración del fármaco, presumiblemente a través de un proceso de refuerzo positivo ... Otro ΔFosB el objetivo es cFos: a medida que ΔFosB se acumula con la exposición repetida al fármaco, reprime el c-Fos y contribuye al cambio molecular mediante el cual ΔFosB se induce selectivamente en el estado crónico tratado con fármaco. 41 . ... Además, existe una creciente evidencia de que, a pesar de una variedad de riesgos genéticos de adicción en la población, la exposición a dosis suficientemente altas de una droga durante largos períodos de tiempo puede transformar a alguien que tiene una carga genética relativamente menor en un adicto.4
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La fuerte correlación entre la exposición crónica a fármacos y ΔFosB ofrece nuevas oportunidades para terapias dirigidas en adicciones (118) y sugiere métodos para analizar su eficacia (119). Durante las últimas dos décadas, la investigación ha progresado desde la identificación de la inducción de ΔFosB hasta la investigación de su acción posterior (38). Es probable que la investigación sobre ΔFosB avance hacia una nueva era: el uso de ΔFosB como biomarcador. ...
Conclusiones
ΔFosB es un factor de transcripción esencial implicado en las vías moleculares y conductuales de la adicción después de la exposición repetida a las drogas. Se conoce bien la formación de ΔFosB en múltiples regiones del cerebro y la vía molecular que conduce a la formación de complejos AP-1. El establecimiento de un propósito funcional para ΔFosB ha permitido una mayor determinación de algunos de los aspectos clave de sus cascadas moleculares, que involucran efectores como GluR2 (87,88), Cdk5 (93) y NFkB (100). Además, muchos de estos cambios moleculares identificados ahora están directamente relacionados con los cambios estructurales, fisiológicos y de comportamiento observados después de la exposición crónica a fármacos (60,95,97,102). Los estudios epigenéticos han abierto nuevas fronteras de investigación que investigan las funciones moleculares de ΔFosB, y los avances recientes han ilustrado la función de ΔFosB actuando sobre el ADN y las histonas, verdaderamente como un interruptor molecular (34). Como consecuencia de nuestra mejor comprensión de ΔFosB en la adicción, es posible evaluar el potencial adictivo de los medicamentos actuales (119), así como utilizarlo como un biomarcador para evaluar la eficacia de las intervenciones terapéuticas (121,122,124). Algunas de estas intervenciones propuestas tienen limitaciones (125) o están en su infancia (75). Sin embargo, se espera que algunos de estos hallazgos preliminares puedan conducir a tratamientos innovadores, que son muy necesarios en la adicción.
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VMAT2 es el transportador vesicular del SNC no solo para las aminas biogénicas DA, NE, EPI, 5-HT y HIS, sino también probablemente para las trazas de aminas TYR, PEA y tironamina (THYR) ... liberación de AMPH de DA a partir de las sinapsis requiere tanto una acción en VMAT2 para liberar DA al citoplasma como una liberación concertada de DA desde el citoplasma a través del "transporte inverso" a través de DAT.
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A pesar de los desafíos para determinar el pH de la vesícula sináptica, el gradiente de protones a través de la membrana de la vesícula es de fundamental importancia para su función. La exposición de vesículas de catecolaminas aisladas a protonóforos colapsa el gradiente de pH y redistribuye rápidamente el transmisor desde el interior hacia el exterior de la vesícula. ... La anfetamina y sus derivados, como la metanfetamina, son compuestos de base débil que son la única clase de fármacos ampliamente utilizados que se sabe que provocan la liberación del transmisor mediante un mecanismo no exocítico. Como sustratos tanto para DAT como para VMAT, las anfetaminas se pueden llevar al citosol y luego secuestrar en vesículas, donde actúan para colapsar el gradiente de pH vesicular.
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enlaces externos
- "Metilfenidato" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.