La proteína surfactante A2 (SP-A2) , también conocida como proteína A2 asociada al surfactante pulmonar (PSP-A2) es una proteína que en humanos está codificada por el gen SFTPA2 . [3] [4]
Resumen
La proteína codificada por este gen (SP-A2) se sintetiza principalmente en las células alveolares pulmonares tipo II (ver neumocito tipo II ), como parte de un complejo de lípidos y proteínas conocido como surfactante pulmonar . La función de este complejo es reducir la tensión superficial en el alvéolo y prevenir el colapso durante la espiración . El componente proteico del surfactante ayuda en la modulación de la respuesta inmune innata y los procesos inflamatorios. [5]
SP-A2 es miembro de una subfamilia de lectinas de tipo C llamadas colectinas . Junto con la (proteína tensioactiva A1) SP-A1, son las proteínas más abundantes de tensioactivo pulmonar . SP-A2 se une a los carbohidratos que se encuentran en la superficie de varios microorganismos y ayuda en la defensa contra patógenos respiratorios. [6] [7] [8]
La homeostasis de los surfactantes es fundamental para la respiración (y por lo tanto la supervivencia) en el bebé prematuro , pero también para mantener la salud pulmonar y la función pulmonar normal durante toda la vida. Las alteraciones cuantitativas y / o cualitativas en la composición y / o función del tensioactivo están asociadas con enfermedades respiratorias. [9] [10] [11] [12]
Expresión SFTPA2
El pulmón es el sitio principal de síntesis de SFTPA2, pero la expresión de ARNm de SFTPA2 también se ha detectado en la tráquea , próstata , páncreas , timo , colon , ojo , glándula salival y otros tejidos. Si bien la mayoría de estos tejidos expresan transcripciones de SFTPA2 y SFTPA1, solo se encontró expresión de SFTPA2 en la tráquea y la próstata. [13] Utilizando anticuerpos monoclonales específicos para la proteína Surfactante A , la proteína se puede detectar en neumocitos alveolares pulmonares tipo II , células Club y macrófagos alveolares , pero no se observó inmunorreactividad extrapulmonar SP-A. [13]
Gene
SFTPA2 se encuentra en el brazo largo del cromosoma 10 , cerca de SFTPA1. El gen SFTPA2 tiene una longitud de 4556 pares de bases y un 94% es similar a SFTPA1. La estructura de SFTPA2 consta de cuatro exones codificantes (I-IV) y varios exones 5'UTR no traducidos (A, B, B ', C, C', D, D '). [14] [15] La expresión de SFTPA2 está regulada por factores celulares que incluyen proteínas, ARN pequeños ( microARN ), glucocorticoides , etc. Su expresión también está regulada por factores epigenéticos y ambientales . [dieciséis]
Las diferencias en la secuencia del gen SFTPA2 en la región codificante determinan las variantes genéticas o los haplotipos de SP-A entre los individuos. [15] Se han identificado y caracterizado más de 30 variantes de SFTPA2 (y SFTPA1) en la población. Las variantes de SFTPA2 son el resultado de cambios de nucleótidos en los codones de los aminoácidos 9, 91, 140 y 223. Tres de estos no modifican la secuencia de la proteína SP-A2 (aminoácidos 9, 91 y 223), mientras que el resto da como resultado un amino ácido sustitución (amino ácido 140). Seis variantes de SP-A2 (1A, 1A 0 , 1A 1 , 1A 2 , 1A 3 , 1A 5 ) se encuentran en mayor frecuencia en la población general. La variante más frecuente es 1A 0 . [17] [18]
Estructura
SP-A2 es una proteína de 248 aminoácidos que generalmente se encuentra en grandes estructuras oligoméricas . El monómero SP-A2 maduro es una proteína de 35 kDa que se diferencia de SP-A1 en cuatro aminoácidos en la región codificante. La estructura de los monómeros SP-A2 consta de cuatro dominios: un N-terminal, un dominio similar al colágeno, una región del cuello y un dominio de reconocimiento de carbohidratos. El dominio de reconocimiento de carbohidratos C-terminal (CRD) permite la unión a varios tipos de microorganismos y moléculas. [17] [18] Las diferencias de aminoácidos que distinguen entre los genes SFTPA2 y SFTPA1 y entre sus variantes correspondientes se encuentran en el dominio similar al colágeno. Las diferencias de aminoácidos que distinguen entre las variantes de SFTPA2 se encuentran tanto en el reconocimiento de carbohidratos como en los dominios similares al colágeno. [17] [19]
Los monómeros SP-A2 se agrupan con otros monómeros SP-A2 o SP-A1 en subunidades estructurales triméricas de 105 kDa. Seis de estas estructuras se agrupan en estructuras de 630 kDa que se asemejan a ramos de flores. Estos oligómeros contienen un total de dieciocho monómeros SP-A2 y / o SP-A1. [17]
Funciones
- Unión de patógenos , alérgenos y otras moléculas.
- Incremento de la fagocitosis y quimiotaxis de macrófagos alveolares
- Inducción de la proliferación de células inmunes.
- Estimulación de la producción de citocinas proinflamatorias.
- Modulación de la generación de especies reactivas de oxígeno.
- Sirviendo como hormona en el parto.
- Mantener la estructura de la mielina tubular (una forma extracelular de tensioactivo)
Inmunidad innata
El papel de SFTPA2 en la inmunidad innata se ha estudiado ampliamente. SP-A tiene la capacidad de unirse y aglutinar bacterias , hongos , virus y otros antígenos no biológicos . Algunas de las funciones por las cuales tanto SFTPA2 como SFTPA1 contribuyen a la inmunidad innata incluyen:
- opsonización de bacterias para fagocitosis por macrófagos alveolares
- Reclutamiento de monocitos y neutrófilos al sitio de inflamación / infección.
- mejora de los mecanismos de destrucción de patógenos: fagocitosis , liberación de especies reactivas de oxígeno , liberación de óxido nítrico
- control de la producción de citocinas por las células inmunes
- transición de la inmunidad innata a la inmunidad adaptativa (por interacción con receptores de superficie celular de las células dendríticas para permitir la presentación de antígenos )
Las agresiones ambientales como la contaminación del aire y la exposición a altas concentraciones de ozono y material particulado pueden afectar la expresión y función de SP-A, a través de mecanismos que involucran la regulación epigenética de la expresión de SFTPA2. [20]
Significación clínica
La deficiencia en los niveles de SP-A se asocia con el síndrome de dificultad respiratoria infantil en bebés prematuros con insuficiencia en el desarrollo de la producción de surfactante e inmadurez estructural en los pulmones. [21] Se han encontrado alteraciones de los niveles relativos de SP-A1 y SP-A2 en BALF de pacientes con fibrosis quística , [22] asma , [23] e infección . [22]
Las variantes genéticas, los SNP , los haplotipos y otras variaciones genéticas de SFTPA2 se han asociado con la enfermedad pulmonar aguda y crónica en varias poblaciones de recién nacidos, niños y adultos. [9] Las mutaciones de SFTPA2 también se asociaron con la fibrosis pulmonar a través de mecanismos que implican la inestabilidad de las proteínas y el estrés del retículo endoplásmico . [24] También se ha encontrado metilación de secuencias promotoras de SFTPA2 y SFTPA1 en tejido de cáncer de pulmón. [25] [26]
Variantes de transcripción de ARNm de SFTPA2
ID de variante | Empalme 5'UTR | Codificación | Secuencia 3'UTR | ID de GenBank |
---|---|---|---|---|
ABD1A | ABD | 1A | 1A | HQ021432 |
ABD1A 0 | ABD | 1A 0 | 1A 0 | HQ021421 |
ABD1A 1 | ABD | 1A 1 | 1A 1 | HQ021422 |
ABD1A 2 | ABD | 1A 2 | 1A 2 | HQ021423 |
ABD1A 3 | ABD | 1A 3 | 1A 3 | HQ021424 |
ABD1A 5 | ABD | 1A 5 | 1A 5 | HQ021425 |
ABD'1A | ABD ' | 1A | 1A | HQ021426 |
ABD'1A 0 | ABD ' | 1A 0 | 1A 0 | HQ021427 |
ABD'1A 1 | ABD ' | 1A 1 | 1A 1 | HQ021428 |
ABD'1A 2 | ABD ' | 1A 2 | 1A 2 | HQ021429 |
ABD'1A 3 | ABD ' | 1A 3 | 1A 3 | HQ021430 |
ABD'1A 5 | ABD ' | 1A 5 | 1A 5 | HQ021431 |
SFTPA2 | ABD ' | 1A 2 | 1A 0 | NM_001098668.2 |
Regulación genética
La expresión génica de SFTPA2 está regulada a diferentes niveles, incluida la transcripción génica , el procesamiento postranscripcional, la estabilidad y la traducción (biología) del ARNm maduro. [4] Una de las características importantes de los ARNm de la proteína A del surfactante humano es que tienen una región no traducida de cinco primos variables (5'UTR) generada a partir de la variación de empalme de los exones A, B, C y D. [27] [28] Se han identificado al menos 10 formas de 5'UTR de SFTPA2 y SFTPA1 humanos que difieren en la secuencia de nucleótidos , la longitud y la cantidad relativa. [29] La mayoría de las 5'UTR específicas de SFTPA2 incluyen el exón B. Se ha demostrado que esta secuencia de 30 nucleótidos de longitud mejora tanto la transcripción de genes como la traducción de proteínas (biología) , y desempeña un papel clave en la regulación diferencial de la expresión de SFTPA2 y SFTPA1. [30] Tanto ABD como ABD 'son las formas más representadas entre las transcripciones de SFTPA2 (~ 49% cada una), [29] y el trabajo experimental ha demostrado que esta secuencia puede estabilizar el ARNm, mejorar la traducción y activar la traducción eucariota independiente del casquete . [31] [32] [33] [34] El exón B de SFTPA2 también se une a proteínas específicas (p. Ej., 14-3-3 ) que pueden mejorar la traducción, de una manera específica de secuencia y estructura secundaria. [33] Si bien se ha demostrado que las diferencias en el 5'UTR regulan tanto la transcripción como la traducción, [30] se ha demostrado que los polimorfismos en el 3'UTR de las variantes de SP-A2 afectan principalmente y de manera diferencial la eficiencia de traducción [32] a través de mecanismos que implican la unión de proteínas [35] y / o [microARN]. [32] El impacto de esta regulación en los niveles de proteína relativa de SFTPA2 puede contribuir a las diferencias individuales en la susceptibilidad a la enfermedad pulmonar. [22] [23] Las agresiones ambientales y los contaminantes también afectan la expresión de SFTPA2. La exposición de las células pulmonares al material particulado afecta el empalme de los exones 5'UTR de las transcripciones de SFTPA2. Los contaminantes y las infecciones virales también afectan los mecanismos de traducción de SFTPA2 (ver traducción eucariota , traducción (biología) ). [31] [36]
Notas
Ver también
- Tensioactivo pulmonar
- Proteína A surfactante
- Recoger en
Referencias
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