El dominio SH2 ( S rc H omología 2 ) es un dominio proteico conservado estructuralmente contenido en la oncoproteína Src [2] y en muchas otras proteínas transductoras de señales intracelulares . [3] Los dominios SH2 permiten que las proteínas que contienen esos dominios se acoplen a residuos de tirosina fosforilados en otras proteínas. Los dominios SH2 se encuentran comúnmente en proteínas adaptadoras que ayudan en la transducción de señales de las vías del receptor tirosina quinasa . [4]
![]() Estructura cristalográfica del dominio SH2. La estructura consta de una gran hoja beta (verde) flanqueada por dos hélices alfa (naranja y azul). [1] | ||||||||
Identificadores | ||||||||
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Símbolo | SH2 | |||||||
Pfam | PF00017 | |||||||
InterPro | IPR000980 | |||||||
INTELIGENTE | SH2 | |||||||
PROSITE | PDOC50001 | |||||||
SCOP2 | 1sha / SCOPe / SUPFAM | |||||||
CDD | cd00173 | |||||||
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Fondo
SH2 se conserva mediante la señalización de la proteína tirosina quinasa, que se une a la fosfotirosina (pTyr). [5] En el proteoma humano, la clase de dominios de reconocimiento selectivo de pTyr está representada por dominios SH2. Los dominios N-terminales SH2 de la tirosina quinasa citoplasmática evolucionaron al comienzo de la evolución con la aparición de la fosforilación de tirosina . Al principio se suponía que estos dominios sirven como sustrato para su quinasa diana . [6]
Las interacciones proteína-proteína juegan un papel importante en el crecimiento y desarrollo celular. Los dominios modulares, que son las subunidades de una proteína, moderan estas interacciones proteicas identificando secuencias de péptidos cortas. Estas secuencias de péptidos determinan los socios de unión de cada proteína. Uno de los dominios más destacados es el dominio SH2. Los dominios SH2 juegan un papel vital en la comunicación celular. Su longitud es de aproximadamente 100 aminoácidos y se encuentra dentro de 111 proteínas humanas. [7] En cuanto a su estructura, contiene 2 hélices alfa y 7 hebras beta . La investigación ha demostrado que tiene una alta afinidad por los residuos de tirosina fosforilados y se sabe que identifica una secuencia de 3-6 aminoácidos dentro de un motivo peptídico .
Unión y fosforilación
Los dominios SH2 típicamente se unen a un residuo de tirosina fosforilado en el contexto de un motivo peptídico más largo dentro de una proteína diana, y los dominios SH2 representan la clase más grande de dominios de reconocimiento de pTyr conocidos. [8] [9]
La fosforilación de residuos de tirosina en una proteína ocurre durante la transducción de señales y es llevada a cabo por tirosina quinasas . De esta manera, la fosforilación de un sustrato por tirosina quinasas actúa como un interruptor para desencadenar la unión a una proteína que contiene el dominio SH2. Muchas tirosina que contienen motivos lineales cortos que se unen a dominios SH2 se conservan en una amplia variedad de eucariotas superiores. [10] La íntima relación entre las tirosina quinasas y los dominios SH2 está respaldada por su emergencia coordinada durante la evolución eucariota.
Diversidad
Los dominios SH2 no están presentes en la levadura y aparecen en el límite entre protozoos y animales en organismos como la ameba social Dictyostelium discoideum . [11]
Un examen bioinformático detallado de los dominios SH2 de humanos y ratones revela 120 dominios SH2 contenidos en 115 proteínas codificadas por el genoma humano, [12] que representan una rápida tasa de expansión evolutiva entre los dominios SH2.
Se ha resuelto un gran número de estructuras de dominio SH2 y se han eliminado muchas proteínas SH2 en ratones.
Función
La función de los dominios SH2 es reconocer específicamente el estado fosforilado de los residuos de tirosina, permitiendo así que las proteínas que contienen el dominio SH2 se localicen en los sitios fosforilados en tirosina. Este proceso constituye el evento fundamental de la transducción de señales a través de una membrana, en la que una señal en el compartimento extracelular es "detectada" por un receptor y se convierte en el compartimento intracelular a una forma química diferente, es decir, la de una tirosina fosforilada. La fosforilación de tirosina conduce a la activación de una cascada de interacciones proteína-proteína mediante la cual las proteínas que contienen el dominio SH2 se reclutan en sitios fosforilados en tirosina. Este proceso inicia una serie de eventos que eventualmente resultan en patrones alterados de expresión génica u otras respuestas celulares. El dominio SH2, que se identificó por primera vez en las oncoproteínas Src y Fps, tiene una longitud de aproximadamente 100 residuos de aminoácidos. Funciona como un módulo regulador de las cascadas de señalización intracelular al interactuar con alta afinidad por los péptidos diana que contienen fosfotirosina de una manera específica de secuencia y estrictamente dependiente de la fosforilación.
Aplicaciones
Los dominios SH2 y otros dominios de unión se han utilizado en ingeniería de proteínas para crear ensamblajes de proteínas. Los ensamblajes de proteínas se forman cuando varias proteínas se unen entre sí para crear una estructura más grande (llamada ensamblaje supramolecular). Utilizando técnicas de biología molecular , se han creado proteínas de fusión de enzimas específicas y dominios SH2, que pueden unirse entre sí para formar conjuntos de proteínas.
Dado que los dominios SH2 requieren fosforilación para que se produzca la unión, el uso de enzimas quinasa y fosfatasa les da a los investigadores el control sobre si se formarán o no ensamblajes de proteínas. Se han desarrollado y utilizado dominios SH2 de alta afinidad para aplicaciones de ensamblaje de proteínas. [13]
El objetivo de la mayoría de la formación de ensamblajes de proteínas es aumentar la eficiencia de las vías metabólicas a través de la co-localización enzimática. [14] Otras aplicaciones de los ensamblajes de proteínas mediadas por el dominio SH2 han sido en la formación de estructuras fractales de alta densidad, que tienen amplias propiedades de captura molecular. [15]
Ejemplos de
Las proteínas humanas que contienen este dominio incluyen:
- ABL1 ; ABL2
- BCAR3 ; BLK ; BLNK ; BMX ; BTK
- CHN2 ; CISH ; CRK ; CRKL ; CSK
- DAPP1
- FER ; FES ; FGR ; FRK ; FYN
- GRAP ; GRAP2 ; GRB10 ; GRB14 ; GRB2 ; GRB7
- HCK ; HSH2D
- INPP5D ; INPPL1 ; ITK ; JAK2 ; LCK ; LCP2 ; LYN
- MATK ; NCK1 ; NCK2
- PIK3R1 ; PIK3R2 ; PIK3R3 ; PLCG1 ; PLCG2 ; PTK6 ; PTPN11 ; PTPN6 ; RASA1
- SH2B1 ; SH2B2 ; SH2B3 ; SH2D1A ; SH2D1B ; SH2D2A ; SH2D3A ; SH2D3C ; SH2D4A ; SH2D4B ; SH2D5 ; SH2D6 ; SH3BP2 ; SHB ; SHC1 ; SHC3 ; SHC4 ; SHD ; ELLA
- SLA ; SLA2
- SOCS1 ; SOCS2 ; SOCS3 ; SOCS4 ; SOCS5 ; SOCS6 ; SOCS7
- SRC ; SRMS
- STAT1 ; STAT2 ; STAT3 ; STAT4 ; STAT5A ; STAT5B ; STAT6
- SUPT6H ; SYK
- TEC ; TENC1 ; TNS ; TNS1 ; TNS3 ; TNS4 ; TXK
- VAV1 ; VAV2 ; VAV3
- SÍ1 ; ZAP70
Ver también
- Los dominios de unión a fosfotirosina también se unen a tirosinas fosforiladas
- Anthony Pawson , descubridor del dominio SH2
- Sitio web de dominio SH2 creado por el laboratorio del Dr. Nash
Referencias
- ^ PDB : 1lkk ; Tong L, Warren TC, King J, Betageri R, Rose J, Jakes S (marzo de 1996). "Estructuras cristalinas del dominio p56lck SH2 humano en complejo con dos péptidos de fosfotirosilo cortos a una resolución de 1,0 A y 1,8 A". Revista de Biología Molecular . 256 (3): 601–10. doi : 10.1006 / jmbi.1996.0112 . PMID 8604142 .
- ^ Sadowski I, Stone JC, Pawson T (diciembre de 1986). "Un dominio no catalítico conservado entre las proteínas tirosina quinasas citoplasmáticas modifica la función quinasa y la actividad transformadora del virus del sarcoma de Fujinami P130gag-fps" . Biología Molecular y Celular . 6 (12): 4396–408. doi : 10.1128 / mcb.6.12.4396 . PMC 367222 . PMID 3025655 .
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