En la biología molecular, los motivos lineales cortos ( SLiM ), los motivos lineales o minimotivos son tramos cortos de secuencia de proteínas que median la interacción proteína-proteína . [1] [2]
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La primera definición fue dada por Tim Hunt : [3]
"Las secuencias de muchas proteínas contienen motivos cortos conservados que participan en las actividades de reconocimiento y dirección, a menudo separados de otras propiedades funcionales de la molécula en la que se encuentran. Estos motivos son lineales, en el sentido de que no se requiere una organización tridimensional. para unir segmentos distantes de la molécula para formar la unidad reconocible. La conservación de estos motivos varía: algunos están muy conservados mientras que otros, por ejemplo, permiten sustituciones que retienen sólo un cierto patrón de carga a través del motivo ".
Atributos
Los SLiM están generalmente situados en regiones intrínsecamente desordenadas [4] (más del 80% de los SLiM conocidos), sin embargo, tras la interacción con un socio estructurado, a menudo se induce una estructura secundaria . La mayoría de los SLiM anotados constan de 3 a 11 aminoácidos contiguos , con un promedio de poco más de 6 residuos. Sin embargo, solo unos pocos residuos de hotspot (en promedio 1 hotspot por cada 3 residuos en el motivo) contribuyen con la mayor parte de la energía libre de unión y determinan la mayor parte de la afinidad y especificidad de la interacción. Aunque la mayoría de los motivos no tienen preferencia posicional, se requiere que varios de ellos estén localizados en los extremos de la proteína para que sean funcionales. [5] [6] El atributo clave que define los SLiM, que tiene un número limitado de residuos que contactan directamente con el socio vinculante, tiene dos consecuencias principales. Primero, solo unas pocas o incluso una sola mutación pueden resultar en la generación de un motivo funcional, con mutaciones adicionales de residuos flanqueantes que permiten afinidad y especificidad. [7] Esto da como resultado que los SLiM tengan una mayor propensión a evolucionar de manera convergente , lo que facilita su proliferación, como lo demuestra su conservación y una mayor incidencia en eucariotas superiores . [8] Se ha planteado la hipótesis de que esto podría aumentar y reestructurar la conectividad del interactoma . En segundo lugar, los SLiM tienen una afinidad relativamente baja por sus compañeros de interacción (generalmente entre 1 y 150 μM), lo que hace que estas interacciones sean transitorias y reversibles y, por lo tanto, ideales para mediar en procesos dinámicos como la señalización celular . Además, esto significa que estas interacciones se pueden modular fácilmente mediante modificaciones postraduccionales que cambian las propiedades estructurales y fisicoquímicas del motivo. Además, las regiones de alta densidad funcional pueden mediar el cambio molecular por medio de motivos superpuestos (por ejemplo, las colas C-terminales de las subunidades beta de la integrina ), o pueden permitir interacciones de alta avidez por múltiples motivos de baja afinidad (por ejemplo, múltiples motivos de unión a AP2 en Eps15 ). [6] [9] [10]
Función
SLiM funciona en casi todas las vías debido a su papel fundamental en la función reguladora, la interacción proteína-proteína y la transducción de señales. SLiM actúa como módulos de interacción que son reconocidos por biomoléculas adicionales. La mayoría de los socios de interacción conocidos de SLiM son dominios de proteínas globulares, aunque también se han caracterizado los SLiM que reconocen otras regiones intrínsecamente desordenadas, ARN y lípidos. Los SLiM se pueden dividir ampliamente en dos clases de alto nivel, sitios de modificación y sitios de unión de ligandos.
Sitios de modificación Los sitios de
modificación SLiM abarcan sitios con determinante de especificidad intrínseca que son reconocidos y modificados por el sitio activo de un dominio catalítico de una enzima. Estos SLiM incluyen muchos sitios clásicos de modificación postraduccional (PTM), sitios de escisión proteolítica reconocidos por proteasas y enlaces reconocidos por isomerasas.
- Adición de restos : los SLiM a menudo se dirigen a la adición de pequeños grupos químicos (por ejemplo, fosforilación ), proteínas (por ejemplo, SUMOilación ) u otros restos (por ejemplo, adición de restos postraduccionales ).
- Escisión proteolítica -SLiMs pueden actuar como sitios de reconocimiento de endo-peptidasas dando como resultado la escisión irreversible del péptido en el SLiM.
- Modificaciones estructurales : los SLiM pueden ser reconocidos por isomerasas que dan como resultado la isomerización cis-trans de la estructura del péptido.
Sitios de unión de
ligandos Los SLiM de sitios de unión de ligandos reclutan compañeros de unión a las proteínas que contienen SLiM, a menudo mediando interacciones transitorias o actuando de manera cooperativa para producir complejos más estables. Los SLiM de ligandos a menudo son fundamentales para la formación de complejos de múltiples proteínas dinámicos, sin embargo, más comúnmente median interacciones reguladoras que controlan la estabilidad, localización o estado de modificación de una proteína.
- Formación de complejos : los SLiM de ligandos a menudo funcionan como interfaces simples que reclutan proteínas para formar complejos de múltiples proteínas (p. Ej., El motivo LxCxE de unión al retinoblastoma) o actúan como agregadores en proteínas de andamio (p. Ej ., Secuencias ricas en prolina de unión al dominio SH3 ).
- Localización : un gran número de SLiM actúan como códigos postales que son reconocidos por la maquinaria de transporte celular que media la reubicación de la proteína que los contiene al compartimento subcelular correcto (por ejemplo, señales de localización nuclear (NLS) y señales de exportación nuclear (NES))
- Estado de modificación : muchas clases de SLiM de ligandos reclutan enzimas para su sustrato uniéndose a sitios que son distintos del sitio activo de la enzima. Estos sitios, conocidos como motivos de acoplamiento, actúan como determinantes de especificidad adicionales para estas enzimas y disminuyen la probabilidad de eventos de modificación fuera del objetivo.
- Estabilidad : un subconjunto de motivos de acoplamiento reclutan ubiquitina ligasa E3 en sus sustratos. La poliubiquitinación resultante se dirige al sustrato para la destrucción proteosómica.
Papel en la enfermedad
Varias enfermedades se han relacionado con mutaciones en SLiM. Por ejemplo, una causa del síndrome de Noonan es una mutación en la proteína Raf-1 que anula la interacción con las proteínas 14-3-3 mediada por los correspondientes motivos lineales cortos y, por tanto, desregula la actividad de la quinasa Raf-1 . [11] El síndrome de Usher es la causa más frecuente de sordoceguera hereditaria en humanos [12] y puede ser causado por mutaciones en dominios PDZ en Harmonin o en los correspondientes motivos de interacción PDZ en la proteína SANS. [13] Por último, el síndrome de Liddle se ha relacionado con mutaciones activadoras autosómicas dominantes en el motivo de interacción WW en las subunidades β- (SCNNB_HUMA) y γ- (SCNNG_HUMA) del canal de sodio epitelial ENaC . [14] Estas mutaciones anulan la unión a la ubiquitina ligasa NEDD4 , inhibiendo así la degradación del canal y prolongando la vida media de ENaC , lo que finalmente resulta en un aumento de la reabsorción de Na + , extensión del volumen plasmático e hipertensión. [15]
Los virus a menudo imitan los SLiM humanos para secuestrar e interrumpir la maquinaria celular de un huésped, [16] [17] agregando así funcionalidad a sus genomas compactos sin necesidad de nuevas proteínas codificadas por virus. De hecho, muchos motivos se descubrieron originalmente en virus, como el motivo LxCxE de unión al retinoblastoma y el dominio tardío de PTAP de unión al dominio UEV. Los tiempos de generación cortos y las altas tasas de mutación de los virus, en asociación con la selección natural, han dado lugar a múltiples ejemplos de mimetismo de SLiM del huésped en cada paso del ciclo de vida viral (el motivo de unión de Src PxxP en Nef modula la replicación, la unión de dominio de WW PPxY media incipiente en el virus del Ébola, un motivo de unión de la cadena ligera de Dynein en el virus de la rabia es vital para la infección del huésped). El alcance del mimetismo de SLiM humano es sorprendente con muchas proteínas virales que contienen varios SLiM funcionales, por ejemplo, la proteína de adenovirus E1A.
Las bacterias patógenas también imitan los motivos del huésped (además de tener sus propios motivos), sin embargo, no en la misma medida que los virus parásitos obligados. E. Coli inyecta una proteína, EspF (U), que imita un elemento autoinhibidor de N-WASP en la célula huésped para activar los factores de nucleación de actina WASP. [18] El motivo KDEL de la bacteria codificada por la toxina del cólera media la entrada celular de la toxina del cólera. [19]
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Potencial como pistas para el diseño de fármacos
Las interacciones proteína-proteína mediadas por motivos lineales se han mostrado prometedoras en los últimos años como nuevos objetivos farmacológicos. [20] Las historias de éxito incluyen el análogo del motivo MDM2 Nutlin-3 y la integrina dirigida a RGD-mimético Cilengitide : Nutlin-3 antagoniza la interacción del dominio SWIB de MDM2 con p53 estabilizando así p53 e induciendo la senescencia en las células cancerosas. [21] Cilengitide inhibe la señalización dependiente de integrinas , lo que provoca el desensamblaje del citoesqueleto , el desprendimiento celular y la inducción de apoptosis en células endoteliales y de glioma . [22] [23] Además, los péptidos que se dirigen a los dominios adaptadores Grb2 y Crk SH2 / SH3 también están bajo investigación. [24] [25]
En la actualidad, no hay medicamentos en el mercado que se dirijan especialmente a los sitios de fosforilación , sin embargo, varios medicamentos se dirigen al dominio de la quinasa . Esta táctica se ha mostrado prometedora en los tratamientos de diversas formas de cáncer. [17] Por ejemplo, Stutnet® es un inhibidor de la tirosina quinasa del receptor (RTK) para el tratamiento del cáncer gastrointestinal, Gleevec® se dirige especialmente a bcr-abl y Sprycel® es un inhibidor de tirosina quinasa de base amplia cuyos objetivos incluyen Bcr-Abl y Src . La escisión es otro proceso dirigido por el reconocimiento de motivos con las proteasas responsables de la escisión de un buen objetivo farmacológico. Por ejemplo, Tritace® , Vasotec® , Accupril® y Lotensin® son inhibidores de enzimas convertidoras de angiotensina miméticos de sustrato . Otros fármacos que se dirigen a las modificaciones postraduccionales incluyen Zovirax® , un inhibidor de miristoilación antiviral e inhibidores de la farnysil transferasa que bloquean la modificación de la lipidación en un motivo de caja CAAX.
Lectura adicional recomendada: [17] [26]
Recursos de motivos computacionales
Bases de datos
Los SLiM generalmente se describen mediante expresiones regulares en la literatura de motivos con los residuos importantes definidos en base a una combinación de evidencia experimental, estructural y evolutiva. Sin embargo, el cribado de alto rendimiento, como la presentación de fagos, ha experimentado un gran aumento en la información disponible para muchas clases de motivos, lo que les permite describirse con logotipos de secuencias . [27] Varios repositorios diversos actualmente conservan los datos de motivos disponibles. En términos de alcance, el recurso Eukaryotic Linear Motif (ELM) [28] y MiniMotif Miner (MnM) [29] representan las dos bases de datos de motivos más grandes, ya que intentan capturar todos los motivos de la literatura disponible. También existen varias bases de datos más específicas y especializadas, PepCyber [30] y ScanSite [31] se centran en subconjuntos más pequeños de motivos, unión de fosfopéptidos y dominios de señalización importantes, respectivamente. PDZBase [32] se centra únicamente en los ligandos del dominio PDZ. MEROPS [33] y CutDB [34] seleccionan los datos de eventos proteolíticos disponibles, incluida la especificidad de la proteasa y los sitios de escisión. Ha habido un gran aumento en el número de publicaciones que describen interacciones mediadas por motivos durante la última década y, como resultado, queda por curar una gran cantidad de la literatura disponible. Un trabajo reciente ha creado la herramienta MiMosa [35] para acelerar el proceso de anotación y fomentar descripciones de motivos semánticamente robustas. [36]
Herramientas de descubrimiento
Los SLiM son cortos y degenerados y, como resultado, el proteoma está plagado de péptidos de ocurrencia estocástica que se asemejan a motivos funcionales. Los socios celulares biológicamente relevantes pueden distinguir fácilmente motivos funcionales, sin embargo, las herramientas computacionales aún tienen que alcanzar un nivel de sofisticación en el que el descubrimiento de motivos se pueda lograr con altas tasas de éxito.
Las herramientas de descubrimiento de motivos se pueden dividir en dos categorías principales, el descubrimiento de una instancia novedosa de la clase de motivos funcionales conocidos y el descubrimiento de la clase de motivos funcionales; sin embargo, todas utilizan un conjunto limitado y superpuesto de atributos para discriminar los verdaderos y falsos positivos. Los principales atributos discriminatorios utilizados en el descubrimiento de motivos son:
- Accesibilidad: el motivo debe ser accesible para el socio de encuadernación. Se pueden utilizar herramientas de predicción de trastornos intrínsecos (como IUPred o GlobPlot), bases de datos de dominio (como Pfam y SMART ) y datos estructurales derivados experimentalmente (de fuentes como PDB ) para comprobar la accesibilidad de instancias de motivo predichas.
- Conservación: la conservación de un motivo se correlaciona fuertemente con la funcionalidad y muchos motivos experimentales se ven como islas de fuerte restricción en regiones de conservación débil. La alineación de proteínas homólogas se puede utilizar para calcular la métrica de conservación de un motivo.
- Propiedades fisicoquímicas - Ciertas propiedades intrínsecas de residuos o tramos de aminoácidos son fuertes discriminadores de funcionalidad, por ejemplo, la propensión de una región de desorden a sufrir una transición de desorden a orden.
- Enriquecimiento en agrupaciones de proteínas similares: Motif a menudo evoluciona de manera convergente para llevar a cabo tareas similares en diferentes proteínas, como mediar la unión a una pareja específica o dirigirse a proteínas a una localización subcelular particular. A menudo, en tales casos, esta agrupación del motivo ocurre con más frecuencia de lo esperado por casualidad y puede detectarse mediante la búsqueda de motivos enriquecidos.
Instancias de motivos funcionales novedosos
El recurso Eukaryotic Linear Motif (ELM) [28] y MiniMotif Miner (MnM) [29] proporcionan servidores para buscar nuevos ejemplos de motivos funcionales conocidos en secuencias de proteínas. SLiMSearch permite búsquedas similares a una escala de todo el proteoma. [37]
Clase de motivos funcionales novedosos
Más recientemente se han desarrollado métodos computacionales que pueden identificar nuevos motivos lineales cortos de novo. [38] Las herramientas basadas en interactomas se basan en la identificación de un conjunto de proteínas que probablemente compartan una función común, como unirse a la misma proteína o ser escindidas por la misma peptidasa. Dos ejemplos de este tipo de software son DILIMOT y SLiMFinder. [39] [40] Anchor y α-MoRF-Pred usan propiedades fisicoquímicas para buscar péptidos similares a motivos en regiones desordenadas (denominadas MoRF , entre otras). ANCHOR [41] identifica tramos de regiones intrínsecamente desordenadas que no pueden formar interacciones intracadena favorables para plegarse sin energía estabilizadora adicional aportada por un compañero de interacción globular. α-MoRF-Pred [42] utiliza la propensión inherente de muchos SLiM a sufrir un trastorno para ordenar la transición al unirse para descubrir tramos de formación α-helicoidales dentro de regiones desordenadas. MoRFPred [43] y MoRFchibi SYSTEM [44] [45] [46] son predictores basados en SVM que utilizan múltiples características que incluyen propiedades fisicoquímicas de secuencia local, largos tramos de regiones desordenadas y conservación en sus predicciones. SLiMPred [47] es un método basado en redes neuronales para el descubrimiento de novo de SLiM a partir de la secuencia de proteínas. La información sobre el contexto estructural del motivo (estructura secundaria predicha, motivos estructurales, accesibilidad al disolvente y desorden) se utiliza durante el proceso predictivo. Es importante destacar que no se requieren conocimientos previos sobre la proteína (es decir, no se requiere información evolutiva o experimental).
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enlaces externos
- Recurso de laboratorio de Pawsons sobre dominios de enlace de motivos
Bases de datos SLiM
- Base de datos de motivos lineales eucariotas
- Minero MiniMotif
- PepCyber
- ScanSite
Herramientas de descubrimiento SLiM
- ANCLA
- DiLiMot
- Base de datos de motivos lineales eucariotas
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