La reacción de Sandmeyer es una reacción química que se utiliza para sintetizar haluros de arilo a partir de sales de aril diazonio utilizando sales de cobre como reactivos o catalizadores. [1] [2] [3] Es un ejemplo de sustitución aromática nucleofílica radical. La reacción de Sandmeyer proporciona un método mediante el cual se pueden realizar transformaciones únicas en benceno, como halogenación , cianación , trifluorometilación e hidroxilación .
Reacción de Sandmeyer | |
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Lleva el nombre de | Traugott Sandmeyer |
Tipo de reacción | Reacción de sustitución |
Identificadores | |
Portal de química orgánica | reacción de Sandmeyer |
ID de ontología RSC | RXNO: 0000021 |
La reacción fue descubierta en 1884 por el químico suizo Traugott Sandmeyer , cuando intentó sintetizar fenilacetileno a partir de cloruro de bencenodiazonio y acetiluro cuproso . En cambio, el producto principal que aisló fue el cloruro de fenilo. [4] En los tiempos modernos, la reacción de Sandmeyer se refiere a cualquier método para la sustitución de un grupo amino aromático mediante la preparación de su sal de diazonio seguida de su desplazamiento con un nucleófilo en presencia de sales catalíticas de cobre (I). (Debido al bajo costo de las sales de cobre, a menudo se emplea una cantidad estequiométrica para una mejor reactividad incluso cuando la catálisis es posible). Las reacciones de Sandmeyer más comúnmente empleadas son las reacciones de cloración, bromación, cianación e hidroxilación usando CuCl, CuBr, CuCN y Cu 2 O, respectivamente. Más recientemente, se ha desarrollado la trifluorometilación de las sales de diazonio y se la denomina reacción de "tipo Sandmeyer". Las sales de diazonio también reaccionan con boronatos, yoduro, tioles , agua, ácido hipofosforoso y otros, [5] y la fluoración se puede llevar a cabo utilizando aniones tetrafluoroborato ( reacción de Balz-Schiemann ). Sin embargo, dado que estos procesos no requieren un catalizador metálico, no suelen denominarse reacciones de Sandmeyer. En numerosas variantes que se han desarrollado, también se han empleado otras sales de metales de transición, que incluyen cobre (II), hierro (III) y cobalto (III). [6] Debido a su amplia aplicabilidad sintética, la reacción de Sandmeyer, junto con otras transformaciones de compuestos de diazonio, es complementaria a la sustitución aromática electrofílica .
Condiciones y mecanismo de reacción
El ácido nitroso se prepara típicamente in situ a partir de ácido y nitrito de sodio . Después de dos pasos de protonación , se pierde un equivalente de agua para formar el ion nitrosonio . El ion nitrosonio actúa luego como un electrófilo en una reacción con una amina aromática (o heterocíclica ), como la anilina , para formar una sal de diazonio, pasando por un intermedio nitrosamina . [5] Las condiciones de reacción típicas son las siguientes: [7] [8]
Cloración: ArN _ { 2 } + Cl - , CuCl, HCl (36% ac.), 50 - 100ºC; bromación: ArN 2 + HSO 4 - , CuBr, HBr (48% ac.), 50 - 100ºC; cianación: ArN 2 + Cl - , CuCN, KCN, H 2 O, benceno, 0 ° C; hidroxilación: Cu 2 O, Cu (NO 3 ) 2 , H 2 O, 25 ° C.
La reacción de Sandmeyer es un ejemplo de sustitución aromática nucleofílica radical (S RN Ar). El mecanismo radical de la reacción de Sandmeyer está respaldado por la detección de subproductos de biarilo . [9] La sustitución del grupo diazo aromático por un halógeno o pseudohalógeno se inicia mediante un mecanismo de transferencia de un electrón catalizado por cobre (I) para formar un radical arilo con pérdida de nitrógeno gaseoso. [10] [11] [12] [9] El areno sustituido se forma posiblemente por transferencia directa de Cl, Br, CN u OH de una especie de cobre (II) al radical arilo para producir el areno sustituido y regenerar el cobre. (I) catalizador. En una propuesta alternativa, un intermedio de cobre (III) transitorio, formado a partir del acoplamiento del radical arilo con la especie de cobre (II), se somete a una rápida eliminación reductora para producir el producto y regenerar el cobre (I). [13] [14] [15] Sin embargo, la evidencia de tal intermedio de organocobre es débil y en su mayoría circunstancial, [16] [17] y la ruta exacta puede depender del sustrato y las condiciones de reacción. Estas posibilidades se muestran a continuación.
generación del ion nitrosonio
Formación del ion bencendiazonio
Transferencia de un solo electrón
Aplicaciones sintéticas
Se han desarrollado variaciones en la reacción de Sandmeyer para adaptarse a múltiples aplicaciones sintéticas. Estas reacciones proceden típicamente a través de la formación de una sal de aril diazonio seguida de una reacción con una sal de cobre (I) para producir un areno sustituido de acuerdo con el esquema siguiente.
A continuación se proporcionan algunos ejemplos de las aplicaciones sintéticas de la reacción de Sandmeyer.
Halogenación
Uno de los usos más importantes de la reacción de Sandmeyer es la formación de haluros de arilo. El disolvente de elección para la síntesis de yoduros de arilo es diyodometano , [18] [19] mientras que para la síntesis de bromuros de arilo , bromoformo se utiliza. Para la síntesis de cloruros de arilo , el cloroformo es el disolvente de elección. [20] La síntesis de (+) - curcuphenol, un compuesto bioactivo que muestra actividad antifúngica y anticancerosa, emplea la reacción de Sandmeyer para sustituir un grupo amina por un grupo bromo. [21]
Un protocolo de bromación emplea una mezcla de Cu (I) / Cu (II) con cantidades adicionales del ligando bidentado fenantrolina y el catalizador de transferencia de fase dibenzo-18-corona-6 para convertir una sal de tetrafluoroborato de aril diazonio en un bromuro de arilo. [22]
La reacción de Balz-Schiemann usa tetrafluoroborato y entrega el producto sustituido con haluro, fluorobenceno , que no se obtiene mediante el uso de fluoruros de cobre . Esta reacción muestra motivos característicos de la reacción de Sandmeyer. [23]
Cianacion
Otro uso de la reacción de Sandmeyer es la cianación que permite la formación de benzonitrilos , una clase importante de compuestos orgánicos. Un intermedio clave en la síntesis del fármaco antipsicótico, Fluanxol , se sintetiza mediante una cianación a través de la reacción de Sandmeyer. [24]
La reacción de Sandmeyer también se ha empleado en la síntesis de neoamphimedine, un compuesto que se sugiere que se dirige a la topoisomerasa II como fármaco contra el cáncer. [25]
Trifluorometilación
Se ha demostrado que las reacciones de tipo Sandmeyer se pueden utilizar para generar compuestos de arilo funcionalizados por grupos sustituyentes trifluorometilo. Este proceso de trifluorometilación proporciona propiedades químicas únicas con una amplia variedad de aplicaciones prácticas. En particular, los productos farmacéuticos con grupos CF 3 tienen una estabilidad metabólica , lipofilicidad y biodisponibilidad mejoradas . Las reacciones de trifluorometilación de tipo Sandmeyer presentan condiciones de reacción suaves y una mayor tolerancia del grupo funcional en relación con los métodos anteriores de trifluorometilación. [26] [27] A continuación se presenta un ejemplo de una reacción de trifluorometilación de tipo Sandmeyer. [28]
Hidroxilación
La reacción de Sandmeyer también se puede utilizar para convertir aril aminas en fenoles procediendo a la formación de una sal de aril diazonio como se muestra a continuación. [8] En presencia de catalizador de cobre, esta reacción tiene lugar fácilmente a temperatura ambiente. El procedimiento informado por Cohen y colaboradores requiere óxido cuproso junto con un exceso de nitrato cúprico en agua neutra. Esto contrasta con el procedimiento clásico (conocido con el nombre alemán Verkochung , Verkochung ), que requiere hervir la sal de diazonio en ácido acuoso, un proceso que se cree que involucra el catión arilo en lugar del radical y se sabe que genera otros compuestos nucleófilos. adición de productos secundarios además del producto de hidroxilación deseado.
Triazeno
El tratamiento con un segundo equivalente de anilina daría un triazeno . Compare, por ejemplo, Diminazene (Berenil) y cloruro de isometamidium .
Referencias
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enlaces externos
- http://www.name-reaction.com/sandmeyer-reaction