Shishijimicin A es un antibiótico enediyne aislado de Didemnum proliferum . [1] Aislado en 2003 [2] es parte de la familia de agentes antibióticos antitumorales anillados de enediyne de 10 miembros , que incluye: namenamicin, esperamicina y caliqueamicina . Debido a su alta potencia de citotoxicidad , Shishjimicin A se está sometiendo actualmente a pruebas como un posible tratamiento contra el cáncer de conjugado anticuerpo-antibiótico (ADC) . Las pruebas de laboratorio indican que es "más de 1000 veces más tóxico para las células cancerosas que el taxol, un fármaco contra el cáncer", [3] también conocido como paclitaxel, un medicamento de quimioterapia frecuente. Como tal, teóricamente, solo sería necesaria la administración de una dosis minúscula de la molécula por cada tratamiento. Dado que el suministro de shishjimicina A es escaso y aún no se ha establecido el alcance total de sus efectos secundarios, todavía se necesitan más estudios biológicos y clínicos.
La síntesis total de shishjimicina A fue publicada por científicos de la Universidad de Rice en 2015, [4] dirigidos por KC Nicolaou . Utilizando la metodología del aislamiento previo de caliqueamicina , [5] se llevaron a cabo 21 pasos en total para la síntesis, [6] [7] que se describen brevemente a continuación:
El objetivo de la síntesis es crear dos compuestos intermedios complejos, tricloroacetimidato e hidroxi enediye. Estos se combinarán para producir shishjiimicin A. Aunque esta síntesis orgánica es desafiante, su mapeo permite una contribución futura a los esfuerzos de investigación. Actualmente se están estudiando otras mejoras de la reacción de acoplamiento. La practicidad y las variaciones de síntesis de la molécula compleja son esenciales para trabajar junto con las compañías farmacéuticas para desarrollar ensayos clínicos y opciones de tratamiento.
La shishijimicina A se une al surco menor del ADN bicatenario (DsDNA) y donde su resto β-carbolina se intercala en el ADN. [8] Las regiones enlazadoras no unidas del ADN en el proceso de interfase y metafase están abiertas a la unión mediante enlazadores como la shishijimicina A. Estas regiones carecen de proteínas histonas protectoras a lo largo del ciclo celular eucariota. Esta escisión de dsDNA visualizada y baja probabilidad de selección de secuencias por shishijimicina A puede atribuirse a sus propiedades citotóxicas. [8]
Shishijimicin A exhibe es citotóxico hacia células HeLa , donde los IC 50 valores están en el rango entre 1.8 a 6.9 pM. [9]