Las caliqueamicinas son una clase de antibióticos antitumorales enediyne derivados de la bacteria Micromonospora echinospora , [1] siendo la caliqueamicina γ1 la más notable. [2] Fue aislado originalmente a mediados de la década de 1980 del suelo calcáreo, o "fosas de caliche", ubicadas en Kerrville, Texas. La muestra fue recolectada por un científico que trabaja para Lederle Labs. [3] Es extremadamente tóxico para todas las células y, en 2000, se desarrolló y comercializó un inmunoconjugado N-acetil dimetilhidrazida caliqueamicina dirigido al antígeno CD33 como terapia dirigida contra la leucemia mieloide aguda (LMA) de cáncer de tumor no sólido . [4]Un segundo anticuerpo monoclonal ligado a caliqueamicina, inotuzumab ozogamicina (comercializado como Besponsa ), un conjugado anticuerpo-fármaco dirigido contra CD22, fue aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. El 17 de agosto de 2017, para su uso en el tratamiento de adultos con recaída. o leucemia linfoblástica aguda precursora de células B refractaria . [5] Caliqueamicina γ1 y la enediyne relacionada esperamicina son los dos de los más potentes agentes antitumorales conocidos. [6]
Identificadores | |
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Modelo 3D ( JSmol ) | |
ChemSpider | |
PubChem CID | |
UNII | |
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Propiedades | |
C 55 H 74 I N 3 O 21 S 4 | |
Masa molar | 1 368 0,34 g · mol -1 |
Peligros | |
Pictogramas GHS | |
Palabra de señal GHS | Peligro |
H302 , H341 , H361 , H372 | |
P201 , P202 , P260 , P264 , P270 , P281 , P301 + 312 , P308 + 313 , P314 , P330 , P405 , P501 | |
Salvo que se indique lo contrario, los datos se proporcionan para materiales en su estado estándar (a 25 ° C [77 ° F], 100 kPa). | |
verificar ( ¿qué es ?) | |
Referencias de Infobox | |
Mecanismo de toxicidad
Las caliqueamicinas se dirigen al ADN y provocan la escisión de la hebra. Las caliqueamicinas se unen al ADN en el surco menor , en el que luego experimentan una reacción análoga a la ciclación de Bergman para generar una especie dirradical. Este dirradical, 1,4-didehidrobenceno , extrae entonces átomos de hidrógeno de la cadena principal de desoxirribosa (azúcar) del ADN, lo que finalmente conduce a la escisión de la hebra. [7] La especificidad de la unión de la caliqueamicina al surco menor del ADN fue demostrada por Crothers et al. (1999) debido al grupo ariltetrasacárido de la molécula. [8] [9]
Biosíntesis
La vía metabólica central para la biosíntesis de esta molécula se asemeja a la de otros compuestos de enediino caracterizados y se produce a través de una vía iterativa de policétido sintasa (PKS). Este PKS tipo I carga Acetil-CoA y luego agrega repetidamente un total de siete Malonil-CoA. El poliquetido en crecimiento es actuado por el dominio cetoreductasa (KR) y el dominio deshidratasa (DH) durante cada iteración para producir un polieno de 15 carbonos, que luego es procesado por enzimas accesorias para producir el núcleo de enediyne putativo de caliqueamicina. [10] [11] [12] Se anticipa que la maduración del núcleo de policétidos ocurrirá por la acción de enzimas adicionales para proporcionar un intermedio similar a la caliqueamicinona como sustrato para la glicosilación posterior.
La glicosilación de caliqueamicinona requiere 4 glicosiltransferasas (CalG1-4) y una aciltransferasa (CalO4), cada una de las cuales reconoce un nucleótido de azúcar específico o un sustrato de ácido o elínico . Los estudios bioquímicos innovadores de CalG1-G4 realizados por Thorson y colaboradores revelaron que las reacciones catalizadas por estas glicosiltransferasas son altamente reversibles. [13] Este fue un cambio de paradigma en el contexto de la catálisis de glicosiltransferasa y Thorson y sus colaboradores demostraron que se trata de un fenómeno general que podría explotarse para la síntesis de nucleótidos de azúcar y la ' glicoaleatorización '. [14] Las estructuras de las cuatro glicosiltransferasas también fueron reportadas por el mismo grupo, revelando un motivo de unión de caliqueamicina conservado que coordina las interacciones completas de la columna vertebral de enediyne con residuos aromáticos. Se demostró que el sitio catalítico de CalG1, CalG3 y CalG4 posee una díada catalítica altamente conservada de histidina y aspartato que promueve el ataque nucleofílico sobre el grupo hidroxilo aceptor de los intermedios de caliqueamicina. En particular, este motivo está ausente de CalG2, lo que sugiere un mecanismo catalítico diferente en esta enzima. [15]
Resistencia
La caliqueamicina muestra una toxicidad imparcial para bacterias , hongos , virus y células y organismos eucariotas , lo que plantea preguntas sobre cómo la Micromonospora productora de caliqueamicina se las arregla para no envenenarse. Una respuesta a esta pregunta se presentó en 2003 cuando Thorson y colaboradores presentaron el primer ejemplo conocido de un mecanismo de resistencia de "autosacrificio" codificado por el gen calC del grupo de genes biosintéticos de caliqueamicina. [16] En este estudio, los científicos revelaron que la caliqueamicina escinde el sitio de la proteína CalC específicamente, destruyendo tanto la caliqueamicina como la proteína CalC, previniendo así el daño del ADN. El mismo grupo pasó a resolver la estructura de CalC y, más recientemente, en colaboración con científicos del Centro de Investigación e Innovación Farmacéutica (CPRI), descubrió homólogos estructurales o funcionales codificados por genes en el grupo de genes de caliqueamicina anteriormente enumerados como codificadores desconocidos. función. [17] [18] En este último estudio, los autores sugieren que los homólogos de CalC pueden servir en una capacidad biosintética como las policétidas ciclasas largamente buscadas necesarias para plegar o ciclar los primeros intermedios en el camino a la caliqueamicina.
Historia
Se ha propuesto que Alejandro Magno fue envenenado al beber el agua del río Mavroneri (identificado con el mitológico río Styx ) que se postula que fue contaminado por este compuesto. Sin embargo, los toxicólogos creen que se habría requerido un amplio conocimiento de la química biológica para cualquier aplicación de este veneno en la antigüedad. [19] [20]
Ver también
- Conjugados anticuerpo-fármaco que utilizan caliqueamicinas como agentes citotóxicos:
- Gemtuzumab ozogamicina
- Inotuzumab ozogamicina
Referencias
- ^ Maiese, William M; Lechevalier, Mary P; Lechevalier, Hubert A; Korshalla, Joseph; Kuck, Nydia; Fantini, Amadeo; Wildey, Mary Jo; Thomas, John; Greenstein, Michael (abril de 1989). "Caliqueamicinas, una nueva familia de antibióticos antitumorales: taxonomía, fermentación y propiedades biológicas" . Revista de antibióticos . 42 (4): 558–63. doi : 10.7164 / antibióticos.42.558 . PMID 2722671 .
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