La Na⁺ / K⁺-ATPasa ( adenosina trifosfatasa de sodio y potasio , también conocida como bomba de Na⁺ / K⁺ o bomba de sodio y potasio ) es una enzima (una ATPasa transmembrana electrogénica ) que se encuentra en la membrana de todas las células animales . Realiza varias funciones en fisiología celular .
Bomba de Na⁺ / K⁺-ATPasa | ||||||||
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Identificadores | ||||||||
CE no. | 7.2.2.13 | |||||||
Bases de datos | ||||||||
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La enzima Na⁺ / K⁺-ATPasa está activa (es decir, utiliza energía del ATP ). Por cada molécula de ATP que utiliza la bomba, se exportan tres iones de sodio y se importan dos iones de potasio; por tanto, existe una exportación neta de una sola carga positiva por ciclo de bombeo.
La bomba de sodio-potasio fue descubierta en 1957 por el científico danés Jens Christian Skou , quien recibió el Premio Nobel por su trabajo en 1997. Su descubrimiento marcó un importante paso adelante en la comprensión de cómo los iones entran y salen de las células, y tiene un significado particular para las células excitables como las células nerviosas , que dependen de esta bomba para responder a los estímulos y transmitir impulsos.
Todos los mamíferos tienen cuatro subtipos o isoformas diferentes de bombas de sodio. Cada uno tiene propiedades y patrones de expresión de tejidos únicos. [1] Esta enzima pertenece a la familia de ATPasas de tipo P .
Función
La Na⁺ / K⁺-ATPasa ayuda a mantener el potencial de reposo , afecta el transporte y regula el volumen celular . [2] También funciona como un transductor / integrador de señales para regular la vía MAPK , las especies reactivas de oxígeno (ROS), así como el calcio intracelular. De hecho, todas las células gastan una gran fracción del ATP que producen (típicamente el 30% y hasta el 70% en las células nerviosas) para mantener sus concentraciones citosólicas de Na y K requeridas. [3] Para las neuronas, la Na⁺ / K⁺-ATPasa puede ser responsable de hasta 3/4 del gasto de energía de la célula. [4] En muchos tipos de tejido, el consumo de ATP por las Na⁺ / K⁺-ATPasas se ha relacionado con la glucólisis . Esto se descubrió por primera vez en los glóbulos rojos (Schrier, 1966), pero más tarde se ha evidenciado en las células renales, [5] músculos lisos que rodean los vasos sanguíneos [6] y las células purkinje cardíacas. [7] Recientemente, también se ha demostrado que la glucólisis es de particular importancia para las Na⁺ / K⁺-ATPasas en los músculos esqueléticos, donde la inhibición de la degradación del glucógeno (un sustrato para la glucólisis ) conduce a una reducción de la actividad de Na⁺ / K⁺-ATPasa y menor producción de fuerza. [8] [9] [10]
Potencial de reposo
Para mantener el potencial de la membrana celular, las células mantienen una concentración baja de iones de sodio y niveles altos de iones de potasio dentro de la célula ( intracelular ). El mecanismo de la bomba de sodio-potasio mueve 3 iones de sodio hacia afuera y mueve 2 iones de potasio hacia adentro, por lo tanto, en total, elimina un portador de carga positiva del espacio intracelular (consulte Mecanismo para obtener más detalles). Además, hay un canal de cortocircuito (es decir, un canal iónico altamente permeable al K) para el potasio en la membrana, por lo que el voltaje a través de la membrana plasmática está cerca del potencial de Nernst del potasio.
Potencial de reversión
Incluso si los iones K⁺ y Na⁺ tienen la misma carga, aún pueden tener potenciales de equilibrio muy diferentes para concentraciones tanto externas como internas. La bomba de sodio-potasio se mueve hacia un estado de equilibrio con las concentraciones relativas de Na⁺ y K⁺ tanto dentro como fuera de la célula. Por ejemplo, la concentración de K⁺ en el citosol es 100 mM, mientras que la concentración de Na⁺ es 10 mM. Por otro lado, en el espacio extracelular, la concentración de K⁺ es 5 mM, mientras que la concentración de Na⁺ es 150 mM.
Transporte
La exportación de sodio de la célula proporciona la fuerza impulsora para varias proteínas de transporte de membrana de transportadores activos secundarios , que importan glucosa , aminoácidos y otros nutrientes a la célula mediante el uso del gradiente de sodio.
Otra tarea importante de la bomba de Na⁺-K⁺ es proporcionar un gradiente de Na⁺ que utilizan ciertos procesos de transporte. En el intestino , por ejemplo, el sodio se transporta fuera de la célula reabsorbente en el lado de la sangre (líquido intersticial) a través de la bomba de Na⁺-K⁺, mientras que, en el lado de reabsorción (lumenal), el simportador de Na⁺-glucosa utiliza el creó un gradiente de Na⁺ como fuente de energía para importar tanto Na⁺ como glucosa, que es mucho más eficiente que la simple difusión. Procesos similares se encuentran en el sistema tubular renal .
Controlar el volumen de la celda
La falla de las bombas de Na⁺-K⁺ puede resultar en el hinchamiento de la celda. La osmolaridad de una célula es la suma de las concentraciones de las diversas especies de iones y muchas proteínas y otros compuestos orgánicos dentro de la célula. Cuando esta es más alta que la osmolaridad fuera de la célula, el agua fluye hacia la célula a través de la ósmosis . Esto puede hacer que la célula se hinche y se lisie . La bomba de Na⁺-K⁺ ayuda a mantener las concentraciones adecuadas de iones. Además, cuando la célula comienza a hincharse, esto activa automáticamente la bomba de Na⁺-K⁺ porque cambia las concentraciones internas de Na⁺-K⁺ a las que la bomba es sensible. [11]
Funcionando como transductor de señal
En la última década [ ¿cuándo? ] , muchos laboratorios independientes han demostrado que, además del transporte de iones clásico, esta proteína de membrana también puede transmitir la señalización extracelular de unión de ouabaína a la célula a través de la regulación de la fosforilación de la tirosina de la proteína. Por ejemplo en Ramnanan CJ. 2006, [12] el estudio investiga la función de Na + / K + ATPasa en el músculo del pie y el hepatopáncreas en el caracol terrestre O.Lactea comparando los estados activo y estivante. Llegaron a la conclusión de que la fosforilación reversible puede controlar el mismo medio de la coordinación del uso ATP por esta bomba de iones con las tasas de la generación de ATP por las vías catabólicas en estivating O. Lactea .La señales descendentes a través de eventos de fosforilación de proteínas ouabaína desencadenado incluir la activación del mitógeno Cascadas de señal de proteína quinasa activada (MAPK), producción de especies de oxígeno reactivas mitocondriales (ROS), así como activación del receptor de fosfolipasa C (PLC) y trifosfato de inositol (IP3) ( IP3R ) en diferentes compartimentos intracelulares. [13]
Las interacciones proteína-proteína juegan un papel muy importante en la transducción de señales mediada por bombas de Na⁺-K⁺. Por ejemplo, la bomba de Na⁺-K⁺ interactúa directamente con Src , una tirosina quinasa no receptora, para formar un complejo receptor de señalización. [14] La cinasa Src es inhibida por la bomba de Na⁺-K⁺, mientras que, tras la unión de la ouabaína, el dominio de la cinasa Src se liberará y luego se activará. Sobre la base de este escenario, NaKtide, un inhibidor de péptido Src derivado de la bomba de Na⁺-K was, se desarrolló como una transducción de señal funcional mediada por la bomba de ouabaína-Na⁺-K⁺. [15] La bomba de Na⁺-K⁺ también interactúa con anquirina , IP3R, PI3K , PLC-gamma y cofilina . [dieciséis]
Controlar los estados de actividad de las neuronas
Se ha demostrado que la bomba de Na⁺-K⁺ controla y establece el modo de actividad intrínseca de las neuronas cerebelosas de Purkinje , [17] células mitrales del bulbo olfatorio accesorias [18] y probablemente otros tipos de neuronas. [19] Esto sugiere que la bomba podría no ser simplemente una molécula homeostática "de mantenimiento" para gradientes iónicos, sino que podría ser un elemento de cálculo en el cerebelo y el cerebro . [20] De hecho, una mutación en la bomba de Na⁺-K⁺ provoca una distonía de inicio rápido : parkinsonismo , que tiene síntomas que indican que es una patología del cómputo cerebeloso. [21] Además, un bloqueo de ouabaína de las bombas de Na⁺-K⁺ en el cerebelo de un ratón vivo produce ataxia y distonía . [22] El alcohol inhibe las bombas de sodio-potasio en el cerebelo y es probable que esto sea lo que corrompe el cálculo cerebeloso y la coordinación corporal. [23] [24] Se demostró que la distribución de la bomba de Na⁺-K⁺ en los axones mielinizados, en el cerebro humano, está a lo largo del axolema internodal, y no dentro del axolema nodal como se pensaba anteriormente. [25]
Mecanismo
Observando el proceso desde el interior de la celda.
- La bomba tiene una mayor afinidad por los iones Na⁺ que los iones K⁺, por lo que, después de unirse al ATP , se une a 3 iones Na intra intracelulares. [2]
- El ATP se hidroliza , lo que conduce a la fosforilación de la bomba en un residuo de aspartato altamente conservado y la posterior liberación de ADP . Este proceso conduce a un cambio conformacional en la bomba.
- El cambio conformacional expone los iones Na⁺ al exterior. La forma fosforilada de la bomba tiene una baja afinidad por los iones Na⁺, por lo que se liberan; por el contrario, tiene una alta afinidad por los iones K⁺.
- La bomba une 2 iones K⁺ extracelulares. Esto provoca la desfosforilación de la bomba, revirtiéndola a su estado conformacional anterior, liberando así los iones K⁺ al interior de la célula.
- La forma no fosforilada de la bomba tiene una mayor afinidad por los iones Na⁺. ATP se une y el proceso comienza de nuevo.
Regulación
Endógeno
La Na $ up $ / K $ is $ -ATPasa es regulada positivamente por cAMP . [26] Por lo tanto, las sustancias que provocan un aumento de AMPc regulan positivamente la Na⁺ / K⁺-ATPasa. Estos incluyen los ligandos de los GPCR acoplados a G s . Por el contrario, las sustancias que provocan una disminución del AMPc regulan negativamente la Na⁺ / K⁺-ATPasa. Estos incluyen los ligandos de los GPCR acoplados a G i . Nota: Los primeros estudios indicaron el efecto contrario , pero luego se descubrió que estos eran inexactos debido a factores de complicación adicionales. [ cita requerida ]
La Na⁺ / K⁺-ATPasa está endógenamente regulada negativamente por el pirofosfato de inositol 5-InsP7, una molécula de señalización intracelular generada por IP6K1 , que alivia un dominio autoinhibidor de PI3K p85α para impulsar la endocitosis y la degradación. [27]
La Na⁺ / K⁺-ATPasa también está regulada por fosforilación reversible. La investigación ha demostrado que en animales estivales, la Na⁺ / K⁺-ATPasa está en forma fosforilada y de baja actividad. La desfosforilación de Na⁺ / K⁺-ATPasa puede recuperarla a la forma de alta actividad. [28]
Exógeno
La Na⁺ / K⁺-ATPasa se puede modificar farmacológicamente administrando fármacos de forma exógena. Su expresión también se puede modificar a través de hormonas como la triyodotironina , una hormona tiroidea . [28] [29]
Por ejemplo, la Na⁺ / K⁺-ATPasa que se encuentra en la membrana de las células cardíacas es un objetivo importante de los glucósidos cardíacos (por ejemplo, digoxina y ouabaína ), fármacos inotrópicos que se utilizan para mejorar el rendimiento cardíaco aumentando su fuerza de contracción.
La contracción muscular depende de una concentración de Ca²⁺ intracelular de 100 a 10.000 veces mayor que la de reposo , que es causada por la liberación de Ca²⁺ del retículo sarcoplásmico de las células musculares. Inmediatamente después de la contracción muscular, el Ca²⁺ intracelular vuelve rápidamente a su concentración normal mediante una enzima portadora en la membrana plasmática y una bomba de calcio en el retículo sarcoplásmico , lo que hace que el músculo se relaje.
De acuerdo con la hipótesis de Blaustein, [30] esta enzima portadora (intercambiador de Na Ca / Ca²⁺, NCX) utiliza el gradiente de Na generado por la bomba de Na⁺-K remove para eliminar el Ca²⁺ del espacio intracelular, lo que ralentiza el Na La bomba de ⁺-K⁺ da como resultado un nivel de Ca²⁺ permanentemente elevado en el músculo , que puede ser el mecanismo del efecto inotrópico a largo plazo de los glucósidos cardíacos como la digoxina. El problema con esta hipótesis es que a concentraciones farmacológicas de digital, menos del 5% de las moléculas de Na / K-ATPasa, específicamente la isoforma α2 en el corazón y el músculo liso arterial ( K d = 32 nM), se inhiben, no lo suficiente como para afectan la concentración intracelular de Na⁺. Sin embargo, además de la población de Na / K-ATPasa en la membrana plasmática, responsable del transporte de iones, existe otra población en las caveolas que actúa como receptor digital y estimula el receptor EGF . [31] [32] [33] [34]
Regulación farmacológica
En determinadas condiciones, como en el caso de una enfermedad cardíaca, puede ser necesario inhibir la Na the / K⁺-ATPasa por medios farmacológicos. Un inhibidor comúnmente utilizado en el tratamiento de enfermedades cardíacas sería la digoxina, que esencialmente se une "a la parte extracelular de la enzima, es decir, que se une al potasio, cuando está en un estado fosforilado, para transferir potasio dentro de la célula" [35] [ enlace muerto ] Después de que se produce esta unión esencial, se produce una desfosforilación de la subunidad alfa que reduce el efecto de la enfermedad cardíaca. Es mediante la inhibición de la Na⁺ / K⁺-ATPasa que los niveles de sodio comenzarán a aumentar dentro de la célula, lo que finalmente aumentará la concentración de calcio intracelular a través del intercambiador de sodio-calcio. Esta mayor presencia de calcio es lo que permite incrementar la fuerza de contracción. En el caso de pacientes en los que el corazón no bombea con la suficiente fuerza para proporcionar lo que el cuerpo necesita, este enfoque permite superarlo temporalmente.
Descubrimiento
Na⁺ / K⁺-ATPase fue descubierto por Jens Christian Skou en 1957 mientras trabajaba como profesor asistente en el Departamento de Fisiología de la Universidad de Aarhus , Dinamarca . Publicó su trabajo ese año. [36]
En 1997, recibió la mitad del Premio Nobel de Química "por el primer descubrimiento de una enzima transportadora de iones, Na⁺, K⁺-ATPasa". [37]
Genes
- Alfa: ATP1A1 ATP1A1 , ATP1A2 ATP1A2 , ATP1A3 ATP1A3 , ATP1A4 ATP1A4 . # 1 predomina en riñón. # 2 también se conoce como "alfa (+)"
- Beta: ATP1B1 ATP1B1 , ATP1B2 , ATP1B3 ATP1B3 , ATP1B4
En insectos
Los estudios de mutagénesis realizados por Susanne Dobler han identificado la horquilla M3-M4 y las horquillas M5-M6 conservadas. En la posición 312, los insectos de la especie Apocynum diferían de la Na $ $ / K $ $ ATPasa de mamíferos por el cambio de ácido glutámico a ácido aspártico. Por tanto, se encontró que los insectos tenían un mayor grado de conservación en el C-terminal del bolsillo de unión de ouabaína. Dobler y col. encontraron 87% de identidad de aminoácidos entre secuencias de insectos, lo que muestra un alto nivel de convergencia molecular entre cuatro órdenes de insectos herbívoros. Por tanto, algunas sustituciones proporcionan resistencia a los cardenólidos como una adaptación incluso a través de ramas filogenéticas. [38]
Imágenes Adicionales
Mecanismo de la bomba de intercambio sodio-potasio.
Ver también
- Hormona tiroidea
- V-ATPasa
Referencias
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enlaces externos
- Sodio, + Potasio + ATPasa en la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU. Encabezados de temas médicos (MeSH)
- Banco de datos de proteínas RCSB: bomba de sodio y potasio
- Un video de Khan Academy .