Solanezumab ( DCI propuesta , LY2062430 [1] ) es un anticuerpo monoclonal que Eli Lilly está investigando como neuroprotector [2] para pacientes con enfermedad de Alzheimer . [3] [4] La droga originalmente atrajo una amplia cobertura de los medios proclamándola como un gran avance, pero no ha demostrado ser prometedora en los ensayos de Fase III. [5]
Anticuerpo monoclonal | |
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Tipo | Anticuerpo completo |
Fuente | Humanizado |
Objetivo | Beta amiloide |
Datos clinicos | |
Código ATC |
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Estatus legal | |
Estatus legal |
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Identificadores | |
Número CAS |
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ChemSpider |
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UNII | |
KEGG | |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 6396 H 9922 N 1712 O 1996 S 42 |
Masa molar | 144 084 0,24 g · mol -1 |
(¿qué es esto?) (verificar) |
Usos médicos
Solanezumab se utilizó de forma segura en combinación con el tratamiento aprobado para la enfermedad de Alzheimer, como los inhibidores de la acetilcolinesterasa o la memantina , en los ensayos clínicos. [1] [6] [7]
Aparte de la enfermedad de Alzheimer, existen otras enfermedades relacionadas con la beta amiloide, en las que podría usarse solanezumab, por ejemplo, síndrome de Down o angiopatía amiloide cerebral . [8] Sin embargo, esto no se ha estudiado hasta ahora.
Efectos adversos
No se detectaron problemas de seguridad en ninguno de los estudios. [1] [6] [7] [9] Algunos pacientes sufrieron reacciones leves a la infusión que se resolvieron por sí solas. [1] [6] Los valores de laboratorio medidos y los signos vitales no mostraron cambios. [6] Otros eventos adversos que ocurrieron, por ejemplo, dolor de cabeza o hematoma , no se consideraron relacionados con el tratamiento. [1] [6]
Otros anticuerpos anti-beta amiloide causaron anomalías en las imágenes relacionadas con el amiloide , [1] que no es el caso del solanezumab. [1] [6] [7]
Farmacología
Mecanismo de acción
Solanezumab se une a los péptidos β-amiloides que se agregan y forman placas en el cerebro que son una característica patológica temprana de la enfermedad de Alzheimer. [10] Solanezumab se une al epítopo central del amiloide-β monomérico , KLVFFAED , (PDB ID 4XXD [11] ) con afinidad picomolar . [12] Este epítopo se conoce como el sitio de nucleación para la oligomerización de Aβ, y son estos oligómeros de Aβ los que se cree que son tóxicos para las neuronas.
Se cree que el solanezumab actúa como un “sumidero beta amiloide” [13] que está “facilitando el flujo de beta amiloide desde un compartimento central a periférico”. [13] Esto aumenta la eliminación periférica tanto de la beta amiloide como del anticuerpo. Las placas de beta amiloide consisten principalmente en beta amiloide42. Solanezumab se une a la beta amiloide libre que hace que la beta amiloide 42 se solubilice para restablecer el equilibrio en el líquido cefalorraquídeo. [1]
Fabricación
Solanezumab se expresa en células de ovario de hámster chino . Los anticuerpos producidos se extraen y purifican de acuerdo con los procedimientos estándar de la técnica. [8]
sociedad y Cultura
Aspectos comerciales
Solanezumab es desarrollado e investigado por Eli Lilly and Company , Indianapolis, IN. [14] Está cubierto por la patente US 7.195.761 B2, que fue presentada en 2002 por Eli Lilly, Indianapolis, IN, y la Universidad de Washington , St. Louis, MO. [8]
En 2011, TPG-Axon Capital financió parte de los ensayos de fase 3. Recibirá un estimado de $ 70 millones de acuerdo con los hitos de ventas después del lanzamiento del producto. [15]
Ensayos preclínicos
La primera evidencia de que los anticuerpos que se unen al dominio beta amiloide central son efectivos en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer se encontró en ratones transgénicos, que expresan la proteína precursora beta amiloide humana. El tratamiento con un análogo murino de solanezumab (m266) dio lugar a un aumento de la beta amiloide plasmática , que se unió en su totalidad a m266. Además, la cantidad de beta amiloide libre en el cerebro y beta amiloide en las placas se redujo significativamente. [13]
Debido a esos resultados, se postula que m266 se une a la beta amiloide libre en el plasma y, por lo tanto, cambia el equilibrio de la beta amiloide entre el plasma y el cerebro. [13]
Ensayos clínicos
Fase 1
En un estudio de dosis única controlado con placebo (H8A-LC-LZAH) en 19 pacientes con enfermedad de Alzheimer de leve a moderada, solanezumab fue bien tolerado en todo el rango de dosis. No hubo reacciones adversas graves al medicamento . Todos los pacientes mostraron respuestas beta amiloide dependientes de la dosis, pero ningún cambio en la cognición . Este resultado negativo se esperaba después de una sola dosis. [6]
Fase 2
52 pacientes con enfermedad de Alzheimer de leve a moderada se sometieron a un ensayo de fase 2 de grupos paralelos, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo. Recibieron infusiones semanales de solución salina o de anticuerpos durante 12 semanas. El grupo de placebo recibió solo solución salina, mientras que los grupos de anticuerpos recibieron cuatro concentraciones diferentes de infusiones de solanezumab o solución salina. Se les administró una dosis de 100 mg cada 4 semanas, 100 mg semanales, 400 mg cada 4 semanas o 400 mg semanales. [1]
Los niveles plasmáticos de beta amiloide aumentaron de forma dependiente de la dosis durante el transcurso del tratamiento. En el líquido cefalorraquídeo aumentó la beta amiloide 40, mientras que la beta amiloide 42 aumentó. Esto podría deberse a un cambio en el equilibrio entre el plasma, el líquido cefalorraquídeo y las placas beta amiloide. Sin embargo, no hubo cambios significativos en la cognición y la memoria. [1]
Fase 3
Solanezumab se probó en dos ensayos clínicos de fase 3, EXPEDITION 1 y 2 (NCT00905372 y NCT00904683). Ambos fueron aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo. Los pacientes con enfermedad de Alzheimer de leve a moderada recibieron placebo o infusiones de 400 mg de solanezumab cada 4 semanas durante 18 meses. [7]
Un total de 1012 pacientes participaron en EXPEDITION 1, EXPEDITION 2 inscribió a otros 1040 pacientes. Ambos estudios no pudieron mostrar una diferencia en la cognición y la memoria entre el grupo tratado y el placebo. [7] Sin embargo, un análisis de subgrupos de solo pacientes con enfermedad de Alzheimer leve mostró menos empeoramiento de la cognición en los pacientes que recibieron solanezumab en comparación con el placebo, lo que significa que la progresión de la enfermedad se ralentizó. No hubo ningún efecto sobre la progresión de la enfermedad en pacientes con síntomas moderados. [9]
Dado que los dos primeros ensayos EXPEDITION muestran un efecto positivo en pacientes con enfermedad de Alzheimer leve, Lilly lanzó otro ensayo de fase 3, EXPEDITION 3 (NCT01900665). Los pacientes con enfermedad de Alzheimer leve recibieron 400 mg de solanezumab cada 4 semanas durante 80 semanas. Posteriormente, pueden continuar el tratamiento durante un total de 208 semanas, si así lo desean. [16] Este ensayo no arrojó resultados positivos, [17] a pesar de las altas expectativas. El ensayo finalizará en 2020. [16]
El estudio Tratamiento anti-amiloide en la enfermedad de Alzheimer asintomática (A4) es un ensayo clínico de fase 3 para evaluar si el solanezumab puede retrasar el deterioro cognitivo en adultos mayores sin deterioro cognitivo con niveles elevados de β amiloide. [18] [19]
Referencias
- ^ a b c d e f g h i j "Seguridad y efectos de biomarcadores de solanezumab en pacientes con enfermedad de Alzheimer". Alzheimer y demencia . 8 .
- ^ Denominaciones comunes internacionales para sustancias farmacéuticas (DCI, copia previa a la publicación) , Organización Mundial de la Salud .
- ^ Número de ensayo clínico NCT00749216 para "Estudio de seguridad de Solanezumab en pacientes japoneses con enfermedad de Alzheimer" en ClinicalTrials.gov
- ^ Número de ensayo clínico NCT00905372 para "Efecto de LY2062430 sobre la progresión de la enfermedad de Alzheimer (EXPEDICIÓN)" en ClinicalTrials.gov
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