La solitromicina (nombre comercial Solithera ) es un antibiótico cetólido en desarrollo clínico para el tratamiento de la neumonía adquirida en la comunidad [1] y otras infecciones. [2]
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Datos clinicos | |
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Nombres comerciales | Solithera |
Otros nombres | CEM-101; OP-1068 |
Vías de administración | Oral, intravenoso |
Código ATC | |
Estatus legal | |
Estatus legal |
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Identificadores | |
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Número CAS | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
CHEMBL | |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 43 H 65 F N 6 O 10 |
Masa molar | 845.023 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
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La solitromicina exhibe una excelente actividad in vitro contra un amplio espectro de patógenos del tracto respiratorio Gram-positivos , [3] [4] incluyendo cepas resistentes a macrólidos. [5] La solitromicina tiene actividad contra la mayoría de los patógenos respiratorios Gram-positivos y Gram-negativos fastidiosos, [6] [7] y se está evaluando por su utilidad en el tratamiento de la gonorrea .
Estudios preclínicos
Un estudio preclínico in vivo realizado por Jeffrey Keelan en ovejas puede proporcionar un enfoque profiláctico para las infecciones intrauterinas durante el embarazo. Este estudio se llevó a cabo mediante la administración de solitromicina a ovejas gestantes, dando como resultado concentraciones efectivas superiores a 30 ng / ml en plasma fetal, plasma materno y líquido amniótico. Una sola dosis materna mantuvo estas concentraciones durante más de 12 horas. [8]
Ensayos clínicos
- Mayo de 2011: la solitromicina se encuentra en un ensayo clínico de fase 2 para neumonía bacteriana grave adquirida en la comunidad y en un ensayo clínico de fase 1 con una formulación intravenosa. [9]
- Septiembre de 2011: la solitromicina demostró una eficacia comparable a la levofloxacina con efectos adversos reducidos en un ensayo de fase 2 en personas con neumonía adquirida en la comunidad [10]
- Enero de 2015: en un ensayo clínico de fase 3 para la neumonía bacteriana adquirida en la comunidad, la solitromicina administrada por vía oral demostró no inferioridad estadística a la fluoroquinolona moxifloxacina . [11]
- Julio de 2015: se completó la inscripción de pacientes para el segundo ensayo clínico de fase 3 (Solitaire IV) para la neumonía bacteriana adquirida en la comunidad y se esperan resultados para el cuarto trimestre de 2015. [12]
- Octubre de 2015: IV a solitromicina oral demostró no inferioridad estadística a IV a moxifloxacino oral en adultos con neumonía bacteriana adquirida en la comunidad. [13]
- Julio de 2016: Cempra anunció la aceptación por parte de la FDA de las formulaciones intravenosas y orales de las nuevas aplicaciones de medicamentos de Solithera (solitromicina) para el tratamiento de la neumonía bacteriana adquirida en la comunidad. [14]
Estructura
Los estudios de cristalografía de rayos X han demostrado que la solitromicina, el primer fluorocetólido en desarrollo clínico, tiene una tercera región de interacciones con el ribosoma bacteriano, [15] en comparación con dos sitios de unión para otros cetólidos .
El único cetólido comercializado anteriormente , la telitromicina , sufre efectos secundarios raros pero graves . Estudios recientes [16] han demostrado que esto se debe probablemente a la presencia del grupo piridina - imidazol de la cadena lateral de la telitromicina que actúa como antagonista de varios receptores nicotínicos de acetilcolina . La solitromicina se diferencia de la telitromicina porque la cadena lateral no antagoniza significativamente los receptores nicotínicos de acetilcolina. [17] En lugar del grupo piridina-imidazol utilizado en la telitromicina, esta molécula tiene un resto triazol-fenilamina.
Mecanismo de acción
La solitromicina inhibe la traducción bacteriana al unirse al ARN ribosómico 23S , evitando que las bacterias ofensivas sinteticen proteínas. [18]
Efectos secundarios
Durante un estudio clínico, algunos pacientes presentaron niveles elevados de enzimas hepáticas que pueden ser indicativos de hepatotoxicidad o no . Esto llevó al Comité Asesor de Medicamentos Antimicrobianos de la FDA a votar que el riesgo para el hígado no se ha caracterizado adecuadamente y que es necesario realizar más estudios. En este sentido, la FDA solicita una prueba de seguridad de 9.000 pacientes y restringe el medicamento.
Desarrollo
En 2008, se presentaron solicitudes de investigación de nuevos fármacos para cápsulas de solitromicina y una formulación intravenosa. De los estudios de farmacocinética , seguridad y eficacia se encontraron varios problemas. Existe una absorción variable que puede resultar en concentraciones subterapéuticas del fármaco e incluso en el fracaso de la terapia. Además, existen importantes interacciones fármaco-fármaco que afectan las concentraciones de solitromicina, así como las concentraciones de los fármacos infractores. También existe un estrecho margen terapéutico que puede dificultar la dosificación de este fármaco. [19]
Aspectos comerciales
El plan general de Cempra es desarrollar productos de solitromicina a través de ensayos clínicos en etapa tardía y venderlos a su fuerza de ventas hospitalaria o mediante asociaciones, lo que requeriría negociaciones con compañías farmacéuticas más grandes. [20] Se utilizan varias plantas de fabricación, como las instalaciones de fabricación de Wockhardt Limited y Hospira Incorporated, así como Uquifa Laboratories, una instalación alternativa de GMP. [21]
Propiedad intelectual
Debido al hecho de que traer nuevos productos al mercado requiere una inversión significativa de tiempo y dinero, las empresas dan mucha importancia a la protección de patentes para nuevos productos. La solitromicina es una nueva entidad química de la biblioteca de compuestos de macrólidos con licencia de Optimer . Está cubierto por una serie de patentes y solicitudes de patentes que reivindican la composición de materia de solitromicina. [22] También existen patentes relacionadas con la síntesis y purificación de esta sustancia. Por ejemplo, la patente EP3190122 A1 presenta una ruta de síntesis novedosa y eficaz que evita la necesidad de purificación cromatográfica que ahorra tiempo. [23]
Referencias
- ^ Reinert RR (junio de 2004). "Eficacia clínica de los cetólidos en el tratamiento de infecciones del tracto respiratorio" . La revista de quimioterapia antimicrobiana . 53 (6): 918–27. doi : 10.1093 / jac / dkh169 . PMID 15117934 .
- ^ http://www.cempra.com/research/antibacterials/
- ^ Woolsey LN; Castaneira M; Jones RN. (Mayo de 2010). "Actividad CEM-101 contra organismos Gram-positivos" . Agentes antimicrobianos y quimioterapia . 54 (5): 2182–2187. doi : 10.1128 / AAC.01662-09 . PMC 2863667 . PMID 20176910 .
- ^ Farrell DJ; Sader HS; Castanheira M; Biedenbach DJ; Rhomberg PR; Jones RN. (Junio de 2010). "Caracterización antimicrobiana de la actividad CEM-101 contra patógenos del tracto respiratorio, incluidos los aislados del serogrupo 19A neumocócico resistente a múltiples fármacos". Revista Internacional de Agentes Antimicrobianos . 35 (6): 537–543. doi : 10.1016 / j.ijantimicag.2010.01.026 . PMID 20211548 .
- ^ McGhee P; Clark C; Kosowska-Shick K; Nagai K; Dewasse B; Beachel L; Appelbaum PC. (Enero de 2010). "Actividad in vitro de solitromicina contra Streptococcus pneumoniae y Streptococcus pyogenes con mecanismos definidos de resistencia a macrólidos" . Agentes antimicrobianos y quimioterapia . 54 (1): 230–238. doi : 10.1128 / AAC.01123-09 . PMC 2798494 . PMID 19884376 .
- ^ Putnam, Shannon D .; Castanheira, Mariana; Moet, Gary J .; Farrell, David J .; Jones, Ronald N. (2010). "CEM-101, un nuevo fluoroketólido: actividad antimicrobiana contra una colección diversa de bacterias Gram-positivas y Gram-negativas". Microbiología diagnóstica y enfermedades infecciosas . 66 (4): 393–401. doi : 10.1016 / j.diagmicrobio.2009.10.013 . PMID 20022192 .
- ^ Putnam, Shannon D .; Sader, Helio S .; Farrell, David J .; Biedenbach, Douglas J .; Castanheira, Mariana (2011). "Caracterización antimicrobiana de solitromicina (CEM-101), un nuevo fluorocetólido: actividad contra estafilococos y enterococos". Revista Internacional de Agentes Antimicrobianos . 37 (1): 39–45. doi : 10.1016 / j.ijantimicag.2010.08.021 . PMID 21075602 .
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- ^ "Documento informativo de la FDA Reunión sobre inyecciones y cápsulas orales de solitromicina del Comité Asesor de Medicamentos Antimicrobianos (AMDAC)" (PDF) . www.fda.gov . Consultado el 31 de octubre de 2017 .
- ^ "Informe Anual Cempra" . investor.cempra.com . Archivado desde el original el 5 de octubre de 2015 . Consultado el 30 de octubre de 2017 .
- ^ "Cempra recibe carta de respuesta completa de la FDA para NDA de solitromicina (NASDAQ: CEMP)" . investor.cempra.com . Archivado desde el original el 4 de julio de 2017 . Consultado el 31 de octubre de 2017 .
- ^ "Cempra, Inc. - Informe anual" . investor.cempra.com . Archivado desde el original el 5 de octubre de 2015 . Consultado el 30 de octubre de 2017 .
- ^ EP 3190122A1 , "Una nueva vía sintética hacia la solitromicina y su purificación"
Otras lecturas
- [1]