Hijo de Sevenless
En la señalización celular , Son of Sevenless ( SOS ) se refiere a un conjunto de genes que codifican factores de intercambio de nucleótidos de guanina que actúan sobre la subfamilia Ras de pequeñas GTPasas .
El gen se llamó así porque se descubrió que la proteína Sos que codifica opera corriente abajo del gen sevenless en Drosophila melanogaster en una vía de quinasa Ras/MAP . [1] Cuando Sevenless está mutado o es disfuncional durante el desarrollo del ojo compuesto sensible a la luz ultravioleta de la mosca , el séptimo fotorreceptor central (R7) de cada omatidio no se forma. [2] [3] De manera similar, los ortólogos de mamíferos de Sos, SOS1 y SOS2, funcionan aguas abajo de muchos factores de crecimiento y receptores de adhesión.
Las Ras-GTPasas actúan como interruptores moleculares que se unen a los efectores posteriores, como la proteína quinasa c-Raf , y los localizan en la membrana, lo que resulta en su activación. Las ras-GTPasas se consideran inactivas cuando se unen a guanosina difosfato (GDP) y activas cuando se unen a guanosina trifosfato .(GTP). Como su nombre lo indica, las Ras-GTPasas poseen actividad enzimática intrínseca que hidroliza GTP a GDP y fosfato. Por lo tanto, al unirse a GTP, la duración de la actividad de Ras-GTPasa depende de la tasa de hidrólisis. SOS (y otros factores de intercambio de nucleótidos de guanina) actúan uniéndose a las Ras-GTPasas y obligándolas a liberar su nucleótido unido (generalmente GDP). Una vez liberada de SOS, la Ras-GTPasa se une rápidamente al nucleótido de guanina fresco del citosol. Dado que GTP es aproximadamente diez veces más abundante que GDP en el citosol , esto generalmente resulta en la activación de Ras. La tasa normal de actividad de GTPasa catalítica de Ras (hidrólisis de GTP) puede aumentarse mediante proteínas de RasGAPfamilia, que se unen a Ras y aumentan su tasa catalítica por un factor de mil; en efecto, aumentan la tasa a la que se desactiva Ras.
Recientemente se descubrió que los alelos mutantes dominantes de SOS1 causan el síndrome de Noonan [4] y la fibromatosis gingival hereditaria tipo 1. [5] También se demostró que el síndrome de Noonan es causado por mutaciones en los genes KRAS y PTPN11 . [6] Una característica común de estos genes es que todos sus productos han sido fuertemente implicados como reguladores positivos de la vía de transducción de señales de la quinasa Ras/MAP . Por lo tanto, se cree que la desregulación de esta vía durante el desarrollo es responsable de muchas de las características clínicas de este síndrome. [7]
Las mutaciones del síndrome de Noonan en SOS1 se distribuyen en grupos ubicados en toda la región de codificación de SOS1. Bioquímicamente, se ha demostrado que estas mutaciones tienen un efecto similar en la activación aberrante del dominio catalítico hacia las Ras-GTPasas. Esto puede explicarse porque la proteína SOS1 adopta una conformación autoinhibida que depende de múltiples interacciones de dominio a dominio que cooperan para bloquear el acceso del núcleo catalítico SOS1 a sus objetivos Ras-GTPasa. [8] Las mutaciones que causan el síndrome de Noonan parecen perturbar las interacciones intramoleculares necesarias para la autoinhibición de SOS1. De esta manera, se cree que estas mutaciones crean alelos SOS1 que codifican variantes hiperactivadas y desreguladas de la proteína.
