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Estricnina
Strychnine.svg
Estricnina-de-xtal-3D-balls.png
Nombres
Otros nombres
Estricnidin-10-ona [1]
Identificadores
Modelo 3D ( JSmol )
CHEBI
CHEMBL
ChemSpider
Tarjeta de información ECHA100.000.290 Edita esto en Wikidata
KEGG
Número RTECS
  • WL2275000
UNII
un numero1692
  • EnChI = 1S / C21H22N2O2 / c24-18-10-16-19-13-9-17-21 (6-7-22 (17) 11-12 (13) 5-8-25-16) 14-3- 1-2-4-15 (14) 23 (18) 20 (19) 21 / h1-5,13,16-17,19-20H, 6-11H2 / t13-, 16-, 17-, 19-, 20-, 21 + / m0 / s1 controlarY
    Clave: QMGVPVSNSZLJIA-FVWCLLPLSA-N controlarY
  • EnChI = 1 / C21H22N2O2 / c24-18-10-16-19-13-9-17-21 (6-7-22 (17) 11-12 (13) 5-8-25-16) 14-3- 1-2-4-15 (14) 23 (18) 20 (19) 21 / h1-5,13,16-17,19-20H, 6-11H2 / t13-, 16-, 17-, 19-, 20-, 21 + / m0 / s1
    Clave: QMGVPVSNSZLJIA-FVWCLLPLBR
  • O = C7N2c1ccccc1 [C @@] 64 [C @@ H] 2 ​​[C @@ H] 3 [C @@ H] (OC / C = C5 \ [C @@ H] 3C [C @@ H] 6N (CC4) C5) C7
Propiedades
C 21 H 22 N 2 O 2
Masa molar334,419  g · mol −1
AparienciaCristal blanco o translúcido o polvo cristalino; Sabor amargo
OlorInodoro
Densidad1,36 g cm −3
Punto de fusion270 ° C; 518 ° F; 543 K
Punto de ebullición284 a 286 ° C; 543 a 547 ° F; 557 hasta 559 K
0,02% (20 ° C) [2]
Acidez (p K a )8.25 [3]
Peligros
Principales peligrosMuy tóxico
Pictogramas GHSGHS06: tóxico
Palabra de señal GHSPeligro
Declaraciones de peligro GHS
H300 , H310 , H330 , H410
Consejos de prudencia del SGA
P260 , P264 , P273 , P280 , P284 , P301 + 310
NFPA 704 (diamante de fuego)
4
0
0
punto de inflamabilidadNo es inflamable.
autoignición temperatura
No es inflamable.
Dosis o concentración letal (LD, LC):
LD 50 ( dosis mediana )
0,5 mg / kg (perro, oral)
0,5 mg / kg (gato, oral)
2 mg / kg (ratón, oral)
16 mg / kg (rata, oral)
2,35 mg / kg (rata, oral) [4]
LD Lo ( menor publicado )
0,6 mg / kg (conejo, oral) [4]
NIOSH (límites de exposición a la salud de EE. UU.):
PEL (permitido)
TWA 0,15 mg / m 3 [2]
REL (recomendado)
TWA 0,15 mg / m 3 [2]
IDLH (peligro inmediato)
3 mg / m 3 [2]
Salvo que se indique lo contrario, los datos se proporcionan para materiales en su estado estándar (a 25 ° C [77 ° F], 100 kPa).
controlarY verificar  ( ¿qué es   ?)controlarY☒norte
Referencias de Infobox

Estricnina ( / s t r ɪ k n i n / o / - n ɪ n / ; EE.UU. principalmente / s t r ɪ k n aɪ n / ) [5] [6] es un altamente tóxico , incoloro, amargo, alcaloide cristalino utilizado como pesticida , particularmente para matar pequeños vertebrados como pájaros y roedores. La estricnina, cuando se inhala, se ingiere o se absorbe a través de los ojos o la boca, causa envenenamiento que resulta en convulsiones musculares y eventualmente la muerte por asfixia . [7] Si bien no tiene efectos medicinales conocidos, en el pasado se creía que el efecto convulsivo era beneficioso en pequeñas dosis. La fuente más común proviene de las semillas del árbol Strychnos nux-vomica .

Biosíntesis [ editar ]

La estricnina es un alcaloide de indol terpeno perteneciente a la familia Strychnos de alcaloides Corynanthe , y se deriva de la triptamina y la secologanina . [8] [9] La enzima, la estrictosidina sintasa , cataliza la condensación de triptamina y secologanina, seguida de una reacción de Pictet-Spengler para formar estrictosidina . [10] Si bien no se han identificado las enzimas que catalizan los siguientes pasos, los pasos se han inferido mediante el aislamiento de intermedios de Strychnos nux-vomica . [11] El siguiente paso es la hidrólisis del acetal , que abre el anillo mediante la eliminación de glucosa (O-Glu) y proporciona un aldehído reactivo. El aldehído naciente luego es atacado por una amina secundaria para producir geissoschizine , un intermedio común de muchos compuestos relacionados en la familia Strychnos . [8]

A inversa escinde de reacción Pictet-Spengler del enlace C2-C3, mientras que, posteriormente, formar el enlace C3-C7 a través de una migración de 1,2-alquilo, una oxidación de una enzima del citocromo P450 a un espiro- oxindol , ataque nucleofílico del enol en C16 y la eliminación de oxígeno forma el enlace C2-C16 para proporcionar deshidropreakuammicina . [12] La hidrólisis del éster metílico y la descarboxilación conducen a norfluorocurarina . La reducción estereoespecífica del doble enlace endocíclico por NADPH e hidroxilación proporciona el aldehído de Wieland-Gumlich , que fue aislado por primera vez por Heimberger y Scott en 1973, aunque previamente sintetizado por Wieland y Gumlich en 1932. [11][13] Para alargar el apéndice en 2 carbonos,se agrega acetil-CoA al aldehído en una reacción aldólica para producir prestricnina. A continuación, se forma estricnina mediante una fácil adición de la amina con el ácido carboxílico o su tioéster de CoA activado, seguido del cierre del anillo mediante el desplazamiento de un alcohol activado.

Síntesis química [ editar ]

Artículo principal: síntesis total de estricnina

Como han señalado los primeros investigadores, la estructura molecular de estricnina, con su conjunto específico de anillos, estereocentros y grupos funcionales de nitrógeno, es un objetivo sintético complejo, y ha estimulado el interés por esa razón y el interés en las relaciones estructura-actividad subyacentes a su farmacología. ocupaciones. [14] Uno de los primeros químicos sintéticos dirigidos a la estricnina, RB Woodward , citó al químico que determinó su estructura a través de la descomposición química y estudios físicos relacionados diciendo que "por su tamaño molecular es la sustancia orgánica más compleja conocida" (atribuido a Sir Robert Robinson ). [15]

La primera síntesis total de estricnina fue reportada por el grupo de investigación de RB Woodward en 1954, y se considera un clásico en este campo. [16] [8] El relato de Woodward publicado en 1954 fue muy breve (3 págs.), [17] pero fue seguido por un informe de 42 páginas en 1963. [18] Desde entonces, la molécula ha recibido una amplia atención continua en los años ya que por los desafíos a la estrategia y táctica orgánica sintética que presenta su complejidad; su síntesis ha sido dirigida y su preparación estereocontrolada lograda de forma independiente por más de una docena de grupos de investigación desde el primer éxito (ver artículo principal sobre síntesis total de estricnina ).

Mecanismo de acción [ editar ]

La estricnina es una neurotoxina que actúa como antagonista de los receptores de glicina y acetilcolina . Afecta principalmente a las fibras nerviosas motoras de la médula espinal que controlan la contracción muscular. Un impulso se desencadena en un extremo de una célula nerviosa por la unión de neurotransmisores a los receptores. En presencia de un neurotransmisor inhibidor, como la glicina, una mayor cantidad de neurotransmisores excitadores debe unirse a los receptores antes de que se genere un potencial de acción. La glicina actúa principalmente como agonista del receptor de glicina, que es un canal de cloruro controlado por ligando en neuronas ubicadas en la médula espinal y en el cerebro. Este canal de cloruro permitirá que los iones de cloruro cargados negativamente entren en la neurona, provocando una hiperpolarización que empuja el potencial de membrana más allá del umbral. La estricnina es un antagonista de la glicina; se une de forma no covalente al mismo receptor, evitando los efectos inhibidores de la glicina sobre la neurona postsináptica. Por lo tanto, los potenciales de acciónse activan con niveles más bajos de neurotransmisores excitadores. Cuando se evitan las señales inhibitorias, las neuronas motoras se activan más fácilmente y la víctima tendrá contracciones musculares espásticas, lo que provocará la muerte por asfixia. [7] [19] La estricnina se une a la proteína de unión a acetilcolina de Aplysia californica (un homólogo de los receptores nicotínicos ) con alta afinidad pero baja especificidad, y lo hace en múltiples conformaciones. [20]

Toxicidad [ editar ]

Artículo principal: envenenamiento por estricnina

En dosis altas, la estricnina es muy tóxica para los humanos (la dosis oral letal mínima en adultos es de 30 a 120 mg) y muchos otros animales ( LD 50 oral = 16 mg / kg en ratas, 2 mg / kg en ratones), [21] y el envenenamiento por inhalación, ingestión o absorción a través de los ojos o la boca puede ser fatal. [ cita requerida ] Las semillas de S. nux-vomica son generalmente eficaces como veneno solo cuando se trituran o mastican antes de tragarlas porque el pericarpio es bastante duro e indigerible; Por lo tanto, los síntomas de intoxicación pueden no aparecer si las semillas se ingieren enteras. [ cita requerida ]

Toxicidad animal [ editar ]

El envenenamiento por estricnina en animales generalmente ocurre por la ingestión de cebos diseñados para usarse contra topos, topos y coyotes. La estricnina también se utiliza como raticida , pero no es específica para estas plagas no deseadas y puede matar a otros animales pequeños. [22] En los Estados Unidos, la mayoría de los cebos que contienen estricnina han sido reemplazados por cebos de fosfuro de zinc desde 1990. En los Países Bajos, los raticidas con estricnina están prohibidos. Algunos animales son inmunes a la estricnina, por lo general se trata de especies como los murciélagos frugívoros que han desarrollado resistencia a los alcaloides venenosos en la fruta que comen. El escarabajo de la farmacia tiene una levadura intestinal simbiótica que le permite digerir estricnina pura.

La toxicidad por estricnina en ratas depende del sexo. Es más tóxico para las mujeres que para los hombres cuando se administra mediante inyección subcutánea o intraperitoneal . Las diferencias se deben a tasas más altas de metabolismo por microsomas de hígado de rata macho. Los perros y gatos son más susceptibles entre los animales domésticos, se cree que los cerdos son tan susceptibles como los perros y los caballos pueden tolerar cantidades relativamente grandes de estricnina. Las aves afectadas por la intoxicación por estricnina exhiben ala caída, salivación , temblores , tensión muscular y convulsiones . La muerte ocurre como resultado de un paro respiratorio . Los signos clínicos de la intoxicación por estricnina se relacionan con sus efectos sobre elsistema nervioso central . Los primeros signos clínicos de intoxicación incluyen nerviosismo, inquietud, contracciones de los músculos y rigidez del cuello. A medida que avanza la intoxicación, los espasmos musculares se vuelven más pronunciados y de repente aparecen convulsiones en todos los músculos esqueléticos. Las extremidades están extendidas y el cuello curvado al opistótono . Las pupilas están muy dilatadas. A medida que se acerca la muerte, las convulsiones se suceden con mayor rapidez, gravedad y duración. La muerte se produce por asfixia debido a una parálisis prolongada de los músculos respiratorios. Después de la ingestión de estricnina, los síntomas de intoxicación suelen aparecer en 15 a 60 min. Las LD 50 -valores para la estricnina en animales se enumeran a continuación en la Tabla 1.

Los valores de LD 50 para estricnina en animales
OrganismoRutaLD 50 (mg / kg)
Pájaro salvaje [23]Oraldieciséis
Gato [24]Intravenoso0,33
Gato [25]Oral0,5
Perro [26]Intravenoso0,8
Perro [24]Subcutáneo0,35
Perro [25]Oral0,5
Pato [23]Oral3,0
Ratón [27]Intraperitoneal0,98
Ratón [28]Intravenoso0,41
Ratón [29]Oral2.0
Ratón [30]Parenteral1.06
Ratón [31]Subcutáneo0,47
Paloma [23]Oral21,0
Codorniz [23]Oral23,0
Conejo [26]Intravenoso0.4
Conejo [24]Oral0,6
Rata [32]Oral16,0
Rata [33]Intravenoso2,35

Toxicidad humana [ editar ]

Una pintura de 1809 que representa opisthotonus

Los síntomas de intoxicación en humanos son generalmente similares a los de otros animales, porque el mecanismo de acción es aparentemente similar en todas las especies. La toxicidad de la estricnina en humanos no se ha estudiado éticamente, por lo que la mayor parte de la información conocida proviene de casos de intoxicación por estricnina, tanto involuntaria como deliberada.

Después de la inyección, inhalación o ingestión, los primeros síntomas que aparecen son espasmos musculares generalizados . Aparecen muy rápidamente después de la inhalación o la inyección, en tan solo cinco minutos, y tardan un poco más en manifestarse después de la ingestión, generalmente aproximadamente 15 minutos. Con una dosis muy alta, la aparición de insuficiencia respiratoria y muerte cerebral puede ocurrir en 15 a 30 minutos. Si se ingiere una dosis más baja, comienzan a desarrollarse otros síntomas, como convulsiones , calambres , rigidez , [34] hipervigilancia y agitación . [35]Las convulsiones causadas por la intoxicación por estricnina pueden comenzar tan pronto como 15 minutos después de la exposición y durar de 12 a 24 horas. A menudo se desencadenan por la vista, los sonidos o el tacto y pueden causar otros síntomas adversos, como hipertermia , rabdomiólisis , insuficiencia renal mioglobinúrica , acidosis metabólica y acidosis respiratoria . Durante las convulsiones, puede ocurrir midriasis (dilatación anormal), exoftalmos (protrusión de los ojos) y nistagmo (movimientos oculares involuntarios). [22]

A medida que progresa la intoxicación por estricnina, taquicardia (latidos cardíacos rápidos), hipertensión (presión arterial alta), taquipnea (respiración rápida), cianosis (decoloración azul), diaforesis (sudoración), desequilibrio hidroelectrolítico , leucocitosis (alto número de glóbulos blancos ) , trismus (trismo), risus sardonicus (espasmo de los músculos faciales) y opisthotonus (espasmo dramático de los músculos de la espalda, que causa el arqueamiento de la espalda y el cuello). En casos raros, la persona afectada puede experimentar náuseas o vómitos .[22]

La causa próxima de muerte en el envenenamiento por estricnina puede ser un paro cardíaco , insuficiencia respiratoria , insuficiencia multiorgánica o daño cerebral . [22]

Los valores mínimos de dosis letales estimados de diferentes casos de intoxicación por estricnina se enumeran a continuación en la tabla 2.

Estimaciones de la dosis letal mínima de estricnina en humanos
RutaDosis (mg)
Humano [36] [37]Oral100-120
Humano [38]Oral30–60
Humano (niño) [39] [40]Oral15
Humano (adulto) [41]Oral50-100
Humano (adulto) [40]Oral30-100
Humano [42]Por vía intravenosa5–10 (aproximado)

Para exposiciones ocupacionales a estricnina, la Administración de Salud y Seguridad Ocupacional y el Instituto Nacional de Salud y Seguridad Ocupacional han establecido límites de exposición en 0.15 mg / m 3 durante una jornada laboral de 8 horas. [2]

Debido a que la estricnina produce algunos de los síntomas más dramáticos y dolorosos de cualquier reacción tóxica conocida, el envenenamiento por estricnina a menudo se retrata en la literatura y el cine, incluidos los autores Agatha Christie y Arthur Conan Doyle . [43]

Farmacocinética [ editar ]

Absorción [ editar ]

La estricnina se puede introducir en el cuerpo por vía oral, por inhalación o por inyección. Es una sustancia fuertemente amarga, y en humanos se ha demostrado que activa los receptores de sabor amargo TAS2R10 y TAS2R46 . [44] [45] [46] La estricnina se absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal. [47]

Distribución [ editar ]

La estricnina es transportada por plasma y eritrocitos . Debido a la ligera unión a proteínas, la estricnina abandona el torrente sanguíneo rápidamente y se distribuye a los tejidos. Aproximadamente el 50% de la dosis ingerida puede ingresar a los tejidos en 5 minutos. También a los pocos minutos de la ingestión, se puede detectar estricnina en la orina. Se observó poca diferencia entre la administración oral e intramuscular de estricnina en una dosis de 4 mg. [48] En las personas muertas por estricnina, las concentraciones más altas se encuentran en la sangre, el hígado, los riñones y la pared del estómago. La dosis letal habitual es de 60 a 100 mg de estricnina y es letal después de un período de 1 a 2 horas, aunque las dosis letales varían según el individuo.

Metabolismo [ editar ]

La estricnina es metabolizada rápidamente por el sistema de enzimas microsomales del hígado que requiere NADPH y O 2 . La estricnina compite con el neurotransmisor inhibidor glicina dando como resultado un estado excitador. Sin embargo, la toxicocinética después de una sobredosis no se ha descrito bien. En los casos más graves de intoxicación por estricnina, el paciente muere antes de llegar al hospital. La vida media biológica de la estricnina es de aproximadamente 10 horas. Esta vida media sugiere que la función hepática normal puede degradar eficientemente la estricnina incluso cuando la cantidad ingerida es lo suficientemente alta como para causar una intoxicación grave. [ cita requerida ]

Excreción [ editar ]

Unos minutos después de la ingestión, la estricnina se excreta inalterada en la orina y representa aproximadamente del 5 al 15% de una dosis subletal administrada durante 6 horas. Aproximadamente del 10 al 20% de la dosis se excretará sin cambios en la orina durante las primeras 24 horas. El porcentaje excretado disminuye con el aumento de la dosis. De la cantidad excretada por los riñones, aproximadamente el 70% se excreta en las primeras 6 horas y casi el 90% en las primeras 24 horas. La excreción es prácticamente completa en 48 a 72 horas. [49]

Tratamiento [ editar ]

No existe un antídoto específico para la estricnina, pero la recuperación de la exposición es posible con un tratamiento médico de apoyo temprano. La intoxicación por estricnina exige un tratamiento agresivo con control temprano de los espasmos musculares, intubación si se pierde el control de las vías respiratorias, eliminación de toxinas ( descontaminación ), hidratación intravenosa y esfuerzos de enfriamiento potencialmente activos en el contexto de la hipertermia, así como hemodiálisis en la insuficiencia renal (tenga en cuenta que la estricnina ha no se ha demostrado que se elimine mediante hemodiálisis). [22] La intoxicación por estricnina en la era actual generalmente es el resultado de remedios a base de hierbas y raticidas que contienen estricnina. [50]Además, el tratamiento debe adaptarse al historial del paciente del síntoma principal y la evaluación para descartar otras causas. Si una persona intoxicada puede sobrevivir de 6 a 12 horas después de la dosis inicial, tiene un buen pronóstico. [22] El paciente debe permanecer en una habitación silenciosa y oscura, porque la manipulación excesiva y los ruidos fuertes pueden causar convulsiones. Debido a que estas convulsiones son extremadamente dolorosas, se deben administrar analgésicos apropiados. El tratamiento de la intoxicación por estricnina implica la administración oral de carbón activado que adsorbe la estricnina en el tracto digestivo; La estricnina no absorbida se elimina del estómago mediante lavado gástrico , junto con ácido tánico.o soluciones de permanganato de potasio para oxidar estricnina. El carbón activado puede ser beneficioso, pero su beneficio aún no se ha demostrado, por lo que debe evitarse su uso en cualquier paciente con vías respiratorias débiles o estado mental alterado. [51] Las convulsiones se controlan con anticonvulsivos , como el fenobarbital o el diazepam , [22] junto con relajantes musculares como el dantroleno para combatir la rigidez muscular. Históricamente , se usaba cloroformo o grandes dosis de cloral , bromuro , uretano o nitrito de amilo para contener las convulsiones. [ cita requerida] Dado que los medicamentos como el diazepam no son eficaces para aliviar las convulsiones en todos los casos, se puede utilizar el uso simultáneo de barbitúricos y / o propofol .

La condición sine qua non de la toxicidad por estricnina es la convulsión "despierta", en la que se produce la actividad tónico-clónica pero el paciente está alerta y orientado durante todo el proceso y después. [52] En consecuencia, George Harley (1829-1896) demostró en 1850 que el curare (wourali) era eficaz para el tratamiento del tétanos y la intoxicación por estricnina. Es importante tener en cuenta que si hay actividad convulsiva, el uso de la parálisis muscular solo enmascarará los signos de la actividad convulsiva en curso a pesar del daño cerebral actual en curso. [53]

Historia [ editar ]

La estricnina fue el primer alcaloide que se identificó en plantas del género Strychnos , familia Loganiaceae . Strychnos , nombrado por Carl Linnaeus en 1753, es un género de árboles y arbustos trepadores del orden Gentianales . El género contiene 196 especies diversas y se distribuye por las regiones cálidas de Asia (58 especies), América (64 especies) y África (75 especies). Las semillas y la corteza de muchas plantas de este género contienen estricnina.

Los efectos tóxicos y medicinales de Strychnos nux-vomica son bien conocidos desde los tiempos de la antigua India, aunque el compuesto químico en sí no fue identificado y caracterizado hasta el siglo XIX. Los habitantes de estos países tenían conocimiento histórico de las especies Strychnos nux-vomica y frijol de San Ignacio ( Strychnos ignatii ). Strychnos nux-vomica es un árbol nativo de los bosques tropicales de la costa de Malabar.en el sur de la India, Sri Lanka e Indonesia, que alcanza una altura de unos 12 metros (39 pies). El árbol tiene un tronco torcido, corto y grueso y la madera es de veta compacta y muy duradera. La fruta tiene un color naranja y es aproximadamente del tamaño de una manzana grande con una cáscara dura y contiene cinco semillas, que están cubiertas con una sustancia suave parecida a la lana. Las semillas maduras parecen discos aplanados, que son muy duros. Estas semillas son la principal fuente comercial de estricnina y se importaron y comercializaron por primera vez en Europa como veneno para matar roedores y pequeños depredadores . Strychnos ignatiies un arbusto trepador leñoso de Filipinas. El fruto de la planta, conocido como frijol de San Ignacio, contiene hasta 25 semillas incrustadas en la pulpa. Las semillas contienen más estricnina que otros alcaloides comerciales. Las propiedades de S. nux-vomica y S. ignatii son sustancialmente las del alcaloide estricnina.

La estricnina fue descubierta por primera vez por los químicos franceses Joseph Bienaimé Caventou y Pierre-Joseph Pelletier en 1818 en el frijol de Saint-Ignatius. [54] [55] En algunas plantas de Strychnos también está presente un derivado 9,10-dimetoxi de estricnina, el alcaloide brucina . La brucina no es tan venenosa como la estricnina. Los registros históricos indican que las preparaciones que contienen estricnina (presumiblemente) se habían utilizado para matar perros, gatos y pájaros en Europa desde 1640. [49] También fue utilizado durante la Segunda Guerra Mundial por la Brigada Dirlewanger contra la población civil. [56]

La estructura de la estricnina fue determinada por primera vez en 1946 por Sir Robert Robinson y en 1954 este alcaloide fue sintetizado en un laboratorio por Robert B. Woodward . Esta es una de las síntesis más famosas de la historia de la química orgánica. Ambos químicos ganaron el premio Nobel (Robinson en 1947 y Woodward en 1965). [49]

La estricnina se ha utilizado como un recurso de la trama en los misterios del asesinato de la autora Agatha Christie . [57]

Potenciador del rendimiento [ editar ]

La estricnina se utilizó popularmente como potenciador del rendimiento deportivo y estimulante recreativo a finales del siglo XIX y principios del siglo XX, debido a sus efectos convulsivos . Maximilian Theodor Buch lo propuso como una cura para el alcoholismo casi al mismo tiempo. Se pensaba que era similar al café. [58] [59] Sus efectos están bien descritos en la novela de HG Wells El hombre invisible : el personaje del título dice "La estricnina es un gran tónico ... para quitar la flacidez de un hombre". El protagonista responde: "Es el diablo, ... Es el paleolítico en una botella". [60]

Ver también [ editar ]

  • Intoxicación con estricnina
  • Avicidio
  • " Envenenamiento de palomas en el parque "
  • El misterioso caso de Styles

Referencias [ editar ]

  1. ^ Obtenido de SciFinder. [7 de mayo de 2018]
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