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Célula de linfocitos T
Célula T humana sana.jpg
Micrografía electrónica de barrido de una célula T humana
Glóbulos blancos rojos.jpg
Micrografía electrónica de barrido de un glóbulo rojo (izquierda), una plaqueta (centro) y un linfocito T (derecha); coloreado
Detalles
SistemaSistema inmune
Identificadores
latínlinfocito T
MallaD013601
THH2.00.04.1.02007
FMA62870
Términos anatómicos de microanatomía
Representación 3D de una célula T

Una célula T es un tipo de linfocito . Las células T son uno de los glóbulos blancos importantes del sistema inmunológico y desempeñan un papel central en la respuesta inmunitaria adaptativa . Las células T se pueden distinguir fácilmente de otros linfocitos por la presencia de un receptor de células T (TCR) en su superficie celular .

Las células T nacen de células madre hematopoyéticas , [1] que se encuentran en la médula ósea. Luego, las células T en desarrollo migran a la glándula del timo para madurar. Las células T derivan su nombre de este órgano donde se desarrollan (o maduran). [2] Después de la migración al timo, las células precursoras maduran en varios tipos distintos de células T. La diferenciación de las células T también continúa después de que han abandonado el timo. Los grupos de subtipos de linfocitos T diferenciados específicos tienen una variedad de funciones importantes para controlar y dar forma a la respuesta inmune .

Una de estas funciones es la muerte celular inmunomediada, y la llevan a cabo dos subtipos principales: linfocitos T CD8 + "asesinos" y CD4 + "auxiliares". (Se denominan así por la presencia de las proteínas de la superficie celular CD8 o CD4 ). Las células T CD8 + , también conocidas como "células T asesinas", son citotóxicas ; esto significa que pueden matar directamente las células infectadas por virus, así como Células cancerígenas. Las células T CD8 + también pueden utilizar pequeñas proteínas de señalización, conocidas como citocinas , para reclutar otros tipos de células cuando generan una respuesta inmune. Una población diferente de células T, las CD4+ Las células T funcionan como "células auxiliares". A diferencia de las células T asesinas CD8 +, estas células T auxiliares CD4 + funcionan matando indirectamente a las células identificadas como extrañas: determinan si otras partes del sistema inmunológico responden a una amenaza específica y percibida, y cómo lo hacen. Las células T colaboradoras también utilizan la señalización de citocinas para influir directamente en las células B reguladoras y en otras poblaciones celulares de forma indirecta.

Las células T reguladoras son otra población distinta de células T que proporcionan el mecanismo crítico de tolerancia , mediante el cual las células inmunes son capaces de distinguir las células invasoras de las "propias". Esto evita que las células inmunitarias reaccionen de manera inapropiada contra las propias células, lo que se conoce como respuesta " autoinmune ". Por esta razón, estas células T reguladoras también se han denominado células T "supresoras". Estas mismas células T reguladoras también pueden ser cooptadas por células cancerosas para prevenir el reconocimiento y una respuesta inmune contra las células tumorales.

Desarrollo [ editar ]

Origen, desarrollo temprano y migración al timo [ editar ]

Todas las células T se originan a partir de células madre hematopoyéticas (HSC) c-kit + Sca1 + que residen en la médula ósea. En algunos casos, el origen puede ser el hígado fetal durante el desarrollo embrionario. Las HSC luego se diferencian en progenitores multipotentes (MPP) que retienen el potencial de convertirse en células tanto mieloides como linfoides. El proceso de diferenciación procede luego a un progenitor linfoide común (CLP), que solo puede diferenciarse en células T, B o NK. [3] Estas células CLP luego migran a través de la sangre al timo, donde se injertan. Las primeras células que llegaron al timo se denominan doble negativas, ya que no expresan ni CD4 ni CD8.correceptor. Las células CLP recién llegadas son células CD4 - CD8 - CD44 + CD25 - ckit + y se denominan células progenitoras del timo temprano (ETP). [4] Estas células luego se someterán a una ronda de división y regularán negativamente c-kit y se denominan células DN1.

Desarrollo de TCR [ editar ]

Un paso crítico en la maduración de las células T es la producción de un receptor de células T funcional (TCR). Cada célula T madura finalmente contendrá un TCR único que reacciona a un patrón aleatorio, lo que permite que el sistema inmunológico reconozca muchos tipos diferentes de patógenos.

El TCR consta de dos componentes principales, las cadenas alfa y beta. Ambos contienen elementos aleatorios diseñados para producir una amplia variedad de TCR diferentes, pero, por lo tanto, también deben probarse para asegurarse de que funcionen. Primero, las células T intentan crear una cadena beta funcional, probándola contra una cadena alfa simulada. Luego intentan crear una cadena alfa funcional. Una vez que se ha producido un TCR funcional, las células T deben demostrar que su TCR puede reconocer el complejo MHC del cuerpo (selección positiva) y que no reacciona a las proteínas propias (selección negativa).

Selección de TCR-Beta [ editar ]

En la etapa DN2 (CD44 + CD25 + ), las células regulan positivamente los genes de recombinación RAG1 y RAG2 y reorganizan el locus TCRβ, combinando VDJ y genes de región constante en un intento de crear una cadena TCRβ funcional. A medida que el timocito en desarrollo avanza hasta la etapa DN3 (CD44 - CD25 + ), la célula T expresa una cadena α invariante llamada pre-Tα junto con el gen TCRβ. Si la cadena β reordenada se empareja con éxito con la cadena α invariante, se producen señales que cesan la reordenación de la cadena β (y silencia el alelo alternativo). [5]Aunque estas señales requieren este pre-TCR en la superficie celular, son independientes de la unión del ligando al pre-TCR. Si se forma el pre-TCR, entonces la célula regula a la baja CD25 y se denomina célula DN4 (CD25 - CD44 - ). Estas células luego experimentan una ronda de proliferación y comienzan a reorganizar el locus TCRα.

Selección positiva [ editar ]

Double-positivos timocitos (CD4 + / CD8 + ) migran profundamente en el timo corteza , donde se presentan con auto- antígenos . Estos autoantígenos son expresados ​​por células epiteliales corticales tímicas en MHCmoléculas en la superficie de las células epiteliales corticales. Solo los timocitos que interactúan con MHC-I o MHC-II recibirán una "señal de supervivencia" vital. Todo lo que no pueda (si no interactúa lo suficientemente fuerte) morirá por "muerte por negligencia" (sin señal de supervivencia). Este proceso asegura que las células T seleccionadas tendrán una afinidad por MHC que puede cumplir funciones útiles en el cuerpo (es decir, las células deben poder interactuar con MHC y complejos de péptidos para afectar las respuestas inmunes). La gran mayoría de los timocitos en desarrollo morirán durante este proceso. El proceso de selección positiva lleva varios días. [6]

El destino de un timocito se determina durante la selección positiva. Las células doble positivas (CD4 + / CD8 + ) que interactúan bien con moléculas de MHC de clase II eventualmente se convertirán en células CD4 + , mientras que los timocitos que interactúan bien con moléculas de MHC de clase I maduran en células CD8 + . La célula AT se convierte en una célula CD4 + regulando negativamente la expresión de sus receptores de superficie celular CD8. Si la célula no pierde su señal, continuará regulando negativamente CD8 y se convertirá en una célula positiva única CD4 + . [7]

Este proceso no elimina los timocitos que pueden causar autoinmunidad . Las células potencialmente autoinmunes se eliminan mediante el proceso de selección negativa, que se produce en la médula tímica (que se analiza a continuación).

Selección negativa [ editar ]

La selección negativa elimina los timocitos que son capaces de unirse fuertemente con péptidos MHC "propios". Los timocitos que sobreviven a la selección positiva migran hacia el límite de la corteza y la médula en el timo. Mientras están en la médula, nuevamente se les presenta un autoantígeno presentado en el complejo MHC de células epiteliales tímicas medulares (mTEC). [8] Las mTEC deben ser AIRE + para expresar correctamente los autoantígenos de todos los tejidos del cuerpo en sus péptidos MHC de clase I. Algunas mTEC son fagocitadas por células dendríticas tímicas; Esto permite la presentación de autoantígenos en moléculas de MHC de clase II (las células CD4 + seleccionadas positivamente deben interactuar con moléculas de MHC de clase II, por lo que las APC, que poseen MHC de clase II, deben estar presentes para CD4 +Selección negativa de células T). Los timocitos que interactúan con demasiada fuerza con el autoantígeno reciben una señal apoptótica que conduce a la muerte celular. Sin embargo, algunas de estas células se seleccionan para convertirse en células Treg . Las células restantes salen del timo como células T vírgenes maduras (también conocidas como emigrantes tímicos recientes [9] ). Este proceso es un componente importante de la tolerancia central y sirve para prevenir la formación de células T autorreactivas que son capaces de inducir enfermedades autoinmunes en el huésped.

La selección β es el primer punto de control, donde se permite que las células T que pueden formar un pre-TCR funcional con una cadena alfa invariante y una cadena beta funcional continúen su desarrollo en el timo. A continuación, la selección positiva comprueba que las células T hayan reorganizado con éxito su locus TCRα y sean capaces de reconocer complejos péptido-MHC con la afinidad adecuada. La selección negativa en la médula luego borra las células T que se unen con demasiada fuerza a los autoantígenos expresados ​​en las moléculas del MHC. Estos procesos de selección permiten la tolerancia de uno mismo por parte del sistema inmunológico. Las células T típicas que abandonan el timo (a través de la unión corticomedular) son autorrestringidas, auto-tolerantes y positivas únicas.

Salida tímica [ editar ]

Aproximadamente el 98% de los timocitos mueren durante los procesos de desarrollo en el timo al fallar la selección positiva o la selección negativa, mientras que el otro 2% sobrevive y deja el timo para convertirse en células T inmunocompetentes maduras. El timo aporta menos células a medida que una persona envejece. A medida que el timo se contrae aproximadamente un 3% [10] por año durante la mediana edad, se produce una disminución correspondiente en la producción tímica de células T vírgenes , dejando que la expansión y regeneración de las células T periféricas desempeñe un papel más importante en la protección de las personas mayores.

Tipos de células T [ editar ]

Las células T se agrupan en una serie de subconjuntos según su función. Las células T CD4 y CD8 se seleccionan en el timo, pero experimentan una mayor diferenciación en la periferia a células especializadas que tienen diferentes funciones. Los subconjuntos de células T se definieron inicialmente por función, pero también tienen patrones de expresión de genes o proteínas asociados.

Representación de los diversos subconjuntos clave de linfocitos T CD4 positivos con las correspondientes citocinas asociadas y factores de transcripción.

Células T adaptativas convencionales [ editar ]

Células T auxiliares CD4 + [ editar ]

Artículo principal: Célula auxiliar T

Las células T auxiliares ( células T H ) ayudan a otros linfocitos, incluida la maduración de las células B en células plasmáticas y células B de memoria , y la activación de células T citotóxicas y macrófagos . Estas células también se conocen como células T CD4 + , ya que expresan el CD4 en sus superficies. Las células T colaboradoras se activan cuando se les presentan antígenos peptídicos mediante moléculas MHC de clase II , que se expresan en la superficie de las células presentadoras de antígenos (APC). Una vez activados, se dividen rápidamente y secretan citocinas.que regulan o ayudan a la respuesta inmune. Estas células pueden diferenciarse en uno de varios subtipos, que tienen diferentes funciones. Las citocinas dirigen a las células T a subtipos particulares. [11]

Subconjuntos de células T auxiliares CD4 +
Tipo de célulaCitoquinas producidasFactor de transcripción clavePapel en la defensa inmunológicaEnfermedades relacionadas
Th1IFNγTbetProduce una respuesta inflamatoria, clave para la defensa contra bacterias, virus y cáncer intracelulares.EM, diabetes tipo 1
Th2IL-4GATA-3Ayuda a la diferenciación y producción de anticuerpos por las células BAsma y otras enfermedades alérgicas.
Th17IL-17RORγtDefensa contra patógenos intestinales y barreras mucosas.EM, artritis reumatoide, psoriasis
Th9IL-9IRF4, PU.1Defensa contra helmintos (gusanos parásitos)Esclerosis múltiple
TfhIL-21, IL-4Bcl-6Ayuda a las células B a producir anticuerposAsma y otras enfermedades alérgicas.

Células T citotóxicas CD8 + [ editar ]

Artículo principal: Célula T citotóxica
Imagen de superresolución de un grupo de células T citotóxicas que rodean una célula cancerosa

Las células T citotóxicas ( células T C , CTL, células T asesinas, células T asesinas) destruyen las células infectadas por virus y las células tumorales, y también están implicadas en el rechazo de trasplantes . Estas células se definen por la expresión de la proteína CD8 en su superficie celular. Las células T citotóxicas reconocen sus objetivos al unirse a péptidos cortos (8-11 aminoácidos de longitud) asociados con moléculas MHC de clase I , presentes en la superficie de todas las células nucleadas. Las células T citotóxicas también producen las citocinas clave IL-2 e IFNγ. Estas citocinas influyen en las funciones efectoras de otras células, en particular macrófagos y células NK.

Células T de memoria [ editar ]

Artículo principal: Célula T de memoria

Las células T sin antígeno se expanden y se diferencian en células T de memoria y efectoras después de encontrar su antígeno afín dentro del contexto de una molécula de MHC en la superficie de una célula presentadora de antígeno profesional (por ejemplo, una célula dendrítica). La coestimulación apropiada debe estar presente en el momento del encuentro con el antígeno para que ocurra este proceso. Históricamente, se pensaba que las células T de memoria pertenecían al subtipo de memoria central o efectora, cada uno con su propio conjunto distintivo de marcadores de superficie celular (ver más abajo). [12] Posteriormente, se descubrieron numerosas poblaciones nuevas de células T de memoria, incluidas las células T (Trm) de memoria residente en el tejido, las células TSCM de memoria madre y las células T de memoria virtual. El único tema unificador para todas las células T de memoriasubtipos es que tienen una vida larga y pueden expandirse rápidamente a un gran número de células T efectoras al volver a exponerse a su antígeno afín. Mediante este mecanismo, proporcionan al sistema inmunológico "memoria" contra patógenos encontrados previamente. Las células T de memoria pueden ser CD4 + o CD8 + y normalmente expresan CD45RO . [13]

Subtipos de células T de memoria:

  • Las células T de memoria central (células T CM ) expresan CD45RO, receptor de quimiocina CC tipo 7 (CCR7) y L-selectina (CD62L). Las células T de memoria central también tienen una expresión de CD44 de intermedia a alta . Esta subpoblación de memoria se encuentra comúnmente en los ganglios linfáticos y en la circulación periférica. (Nota: la expresión de CD44 se utiliza habitualmente para distinguir las células T naive murinas de las de memoria).
  • Las células T de memoria efectora (células T EM y células T EMRA ) expresan CD45RO pero carecen de expresión de CCR7 y L-selectina . También tienen una expresión intermedia a alta de CD44 . Estas células T de memoria carecen de receptores que se dirijan a los ganglios linfáticos y, por lo tanto, se encuentran en la circulación periférica y los tejidos. [14] T EMRA significa células de memoria efectoras diferenciadas terminalmente que reexpresan CD45RA, que es un marcador que generalmente se encuentra en las células T vírgenes. [15]
  • Las células T de memoria residente tisular (T RM ) ocupan tejidos (piel, pulmón, etc.) sin recircular. Un marcador de superficie celular que se ha asociado con T RM es el interno αeβ7, también conocido como CD103. [dieciséis]
  • Las células T de memoria virtual se diferencian de los otros subconjuntos de memoria en que no se originan después de un fuerte evento de expansión clonal. Por tanto, aunque esta población en su conjunto es abundante dentro de la circulación periférica, los clones de células T de memoria virtual individuales residen en frecuencias relativamente bajas. Una teoría es que la proliferación homeostática da lugar a esta población de células T. Aunque las células T de memoria virtual CD8 fueron las primeras en ser descritas, [17] ahora se sabe que las células de memoria virtual CD4 también existen. [18]

Células T reguladoras CD4 + [ editar ]

Artículo principal: Célula T reguladora

Las células T reguladoras son cruciales para el mantenimiento de la tolerancia inmunológica . Su función principal es apagar la inmunidad mediada por células T hacia el final de una reacción inmune y suprimir las células T autorreactivas que escaparon del proceso de selección negativa en el timo.

Dos clases principales de CD4 + T reg células se han descrito - FOXP3 + T reg células y FOXP3 - T reg células.

Las células T reguladoras pueden desarrollarse durante el desarrollo normal en el timo y luego se conocen como células Treg tímicas, o pueden inducirse periféricamente y se denominan células Treg derivadas periféricamente. Estos dos subconjuntos se denominaban anteriormente "de origen natural" y "adaptativo" (o "inducido"), respectivamente. [19] Ambos subconjuntos requieren la expresión del factor de transcripción FOXP3 que se puede utilizar para identificar las células. Las mutaciones del gen FOXP3 pueden prevenir el desarrollo de células T reguladoras, causando la enfermedad autoinmune fatal IPEX .

Varios otros tipos de células T tienen actividad supresora, pero no expresan FOXP3 de manera constitutiva. Estos incluyen las células Tr1 y Th3 , que se cree que se originan durante una respuesta inmune y actúan produciendo moléculas supresoras. Las células Tr1 están asociadas con IL-10 y las células Th3 están asociadas con TGF-beta . Recientemente, las células Treg17 se han agregado a esta lista. [20]

Células T de tipo innato [ editar ]

Célula T asesina natural [ editar ]

Artículo principal: Célula T asesina natural

Las células T asesinas naturales ( células NKT, que no deben confundirse con las células asesinas naturales del sistema inmunitario innato) unen el sistema inmunitario adaptativo con el sistema inmunitario innato . A diferencia de las células T convencionales que reconocen antígenos de péptidos proteicos presentados por moléculas del complejo principal de histocompatibilidad (MHC), las células NKT reconocen antígenos de glicolípidos presentados por CD1d . Una vez activadas, estas células pueden realizar funciones atribuidas tanto a las células T auxiliares como a las citotóxicas: producción de citocinas y liberación de moléculas citolíticas / destructoras de células. También pueden reconocer y eliminar algunas células tumorales y células infectadas con el virus del herpes. [21]

Células T invariantes asociadas a la mucosa [ editar ]

Artículo principal: Célula T invariante asociada a la mucosa

Las células T invariantes asociadas a la mucosa (MAIT) muestran cualidades innatas similares a las de los efectores. [22] [23] En los seres humanos, las células MAIT se encuentran en la sangre, el hígado, los pulmones y las mucosas y las defienden contra la actividad microbiana y las infecciones. [22] La proteína similar al MHC de clase I , MR1 , es responsable de presentar metabolitos de vitamina B producidos por bacterias a las células MAIT. [24] [25] [26] Después de la presentación de un antígeno extraño por MR1, las células MAIT secretan citocinas proinflamatorias y son capaces de lisar las células infectadas por bacterias. [22] [26]Las células MAIT también se pueden activar mediante señalización independiente de MR1. [26] Además de poseer funciones similares a las innatas, este subconjunto de células T apoya la respuesta inmune adaptativa y tiene un fenotipo similar a la memoria. [22] Además, se cree que las células MAIT desempeñan un papel en las enfermedades autoinmunes , como la esclerosis múltiple , la artritis y la enfermedad inflamatoria intestinal , [27] [28] aunque aún no se han publicado pruebas definitivas. [29] [30] [31] [32]

Células T gamma delta [ editar ]

Artículo principal: Célula T gamma delta

Las células T gamma delta (células T γδ) representan un pequeño subconjunto de células T que poseen un TCR γδ en lugar del TCR αβ en la superficie celular. La mayoría de las células T expresan cadenas αβ TCR. Este grupo de células T es mucho menos común en humanos y ratones (alrededor del 2% del total de células T) y se encuentran principalmente en la mucosa intestinal , dentro de una población de linfocitos intraepiteliales . En conejos, ovejas y pollos, el número de linfocitos T γδ puede llegar al 60% del total de linfocitos T. Las moléculas antigénicas que activan las células T γδ aún se desconocen en su mayor parte. Sin embargo, las células T γδ no están restringidas por MHC y parecen ser capaces de reconocer proteínas completas en lugar de requerir la presentación de péptidos por moléculas de MHC en APC . Algunos murinosLas células T γδ reconocen moléculas MHC de clase IB. Las células T γδ humanas que utilizan los fragmentos de los genes Vγ9 y Vδ2 constituyen la principal población de células T γδ en la sangre periférica, y son únicas porque responden específica y rápidamente a un conjunto de precursores isoprenoides fosforilados no peptídicos , denominados colectivamente fosfoantígenos , que son producidos por prácticamente todas las células vivas. Los fosfoantígenos más comunes de células animales y humanas (incluidas las células cancerosas) son el pirofosfato de isopentenilo (IPP) y su isómero pirofosfato de dimetilalilo (DMPP). Muchos microbios producen el compuesto altamente activo hidroxi-DMAPP ( HMB-PP) y los correspondientes conjugados de mononucleótidos, además de IPP y DMAPP. Las células vegetales producen ambos tipos de fosfoantígenos. Los fármacos que activan las células T Vγ9 / Vδ2 humanas comprenden fosfoantígenos sintéticos y aminobisfosfonatos , que regulan positivamente la IPP / DMAPP endógena.

Activación [ editar ]

Ver también: receptor de células T § Vía de señalización
La vía de activación de los linfocitos T: las células T contribuyen a las defensas inmunitarias de dos formas principales; algunas dirigen y regulan las respuestas inmunitarias; otros atacan directamente a las células infectadas o cancerosas. [33]

La activación de las células T CD4 + se produce a través de la participación simultánea del receptor de células T y una molécula coestimuladora (como CD28 o ICOS ) en la célula T por el péptido del complejo principal de histocompatibilidad (MHCII) y moléculas coestimuladoras en el APC. Ambos son necesarios para la producción de una respuesta inmunitaria eficaz; en ausencia de coestimulación , la señalización del receptor de células T por sí sola da como resultado anergia . Las vías de señalización aguas abajo de las moléculas coestimuladoras generalmente involucran la vía PI3K que genera PIP3 en la membrana plasmática y recluta el dominio PH.que contiene moléculas de señalización como PDK1 que son esenciales para la activación de PKC-θ y la eventual producción de IL-2 . La respuesta óptima de las células T CD8 + se basa en la señalización de CD4 + . [34] Las células CD4 + son útiles en la activación antigénica inicial de las células T CD8 vírgenes y en el mantenimiento de las células T CD8 + de memoria después de una infección aguda. Por lo tanto, la activación de las células T CD4 + puede ser beneficiosa para la acción de las células T CD8 + . [35] [36] [37]

La primera señal se proporciona mediante la unión del receptor de células T a su péptido análogo presentado en MHCII en una APC. El MHCII está restringido a las llamadas células presentadoras de antígenos profesionales , como las células dendríticas, las células B y los macrófagos, por nombrar algunas. Los péptidos presentados a las células T CD8 + por las moléculas del MHC de clase I tienen entre 8 y 13 aminoácidos de longitud; los péptidos presentados a las células CD4 + por las moléculas del MHC de clase II son más largos, generalmente de 12 a 25 aminoácidos de longitud, [38] ya que los extremos de la hendidura de unión de la molécula del MHC de clase II están abiertos.

La segunda señal proviene de la coestimulación, en la que los receptores de superficie en la APC son inducidos por un número relativamente pequeño de estímulos, generalmente productos de patógenos, pero a veces productos de degradación de células, como cuerpos necróticos o proteínas de choque térmico . El único receptor coestimulador expresado constitutivamente por células T vírgenes es CD28, por lo que la coestimulación de estas células proviene de las proteínas CD80 y CD86 , que juntas constituyen la proteína B7 (B7.1 y B7.2, respectivamente) en el APC. Otros receptores se expresan tras la activación de la célula T, como OX40e ICOS, pero estos dependen en gran medida de CD28 para su expresión. La segunda señal autoriza a la célula T a responder a un antígeno. Sin él, la célula T se vuelve anérgica., y se vuelve más difícil que se active en el futuro. Este mecanismo evita respuestas inapropiadas a uno mismo, ya que los auto-péptidos no suelen presentarse con una coestimulación adecuada. Una vez que una célula T ha sido activada apropiadamente (es decir, ha recibido la señal uno y la señal dos), altera la expresión de una variedad de proteínas en la superficie celular. Los marcadores de activación de las células T incluyen CD69, CD71 y CD25 (también un marcador para las células Treg) y HLA-DR (un marcador de la activación de las células T humanas). La expresión de CTLA-4 también se regula al alza en las células T activadas, que a su vez compite con CD28 para unirse a las proteínas B7. Este es un mecanismo de punto de control para evitar la activación excesiva de la célula T. Las células T activadas también cambian su perfil de glicosilación de la superficie celular. [39]

El receptor de células T existe como un complejo de varias proteínas. El receptor de células T real se compone de dos cadenas peptídicas separadas, que se producen a partir de la alfa del receptor de células T independiente y beta ( TCRα y TCR ) genes. Las otras proteínas del complejo son las proteínas CD3 : heterodímeros CD3εγ y CD3εδ y, lo más importante, un homodímero CD3ζ, que tiene un total de seis motivos ITAM . Los motivos ITAM en el CD3ζ pueden ser fosforilados por Lck y, a su vez, reclutar ZAP-70 . Lck y / o ZAP-70 también pueden fosforilar las tirosinas en muchas otras moléculas, no menos CD28, LAT y SLP-76, que permite la agregación de complejos de señalización alrededor de estas proteínas.

LAT fosforilado recluta SLP-76 a la membrana, donde luego puede traer PLC-γ , VAV1 , Itk y potencialmente PI3K . PLC-γ escinde PI (4,5) P2 en la valva interna de la membrana para crear los intermediarios activos diacilglicerol ( DAG ), inositol-1,4,5-trifosfato ( IP3 ); PI3K también actúa sobre PIP2, fosforilándola para producir fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfato (PIP3). DAG se une y activa algunas PKC. El más importante en las células T es PKC-θ, crítico para activar los factores de transcripción NF-κB y AP-1. IP3es liberado de la membrana por PLC-γ y se difunde rápidamente para activar los receptores de los canales de calcio en el ER , lo que induce la liberación de calcio en el citosol. El bajo contenido de calcio en el retículo endoplásmico provoca el agrupamiento de STIM1 en la membrana del RE y conduce a la activación de los canales CRAC de la membrana celular, lo que permite que el calcio adicional fluya hacia el citosol desde el espacio extracelular. Este calcio citosólico agregado se une a la calmodulina, que luego puede activar la calcineurina . La calcineurina, a su vez, activa la NFAT , que luego se traslada al núcleo. NFAT es un factor de transcripción que activa la transcripción de un conjunto de genes pleiotrópicos, el más notable, IL-2, una citoquina que promueve la proliferación a largo plazo de células T activadas.

PLC-γ también puede iniciar la vía NF-κB . DAG activa PKC-θ, que luego fosforila CARMA1, lo que hace que se despliegue y funcione como un andamio. Los dominios citosólicos se unen a un adaptador BCL10 a través de dominios CARD (dominios de activación y reclutamiento de caspasa); que luego se une a TRAF6, que se ubiquitina en K63. : 513–523 [40] Esta forma de ubiquitinación no conduce a la degradación de las proteínas diana. Más bien, sirve para reclutar NEMO, IKKα y -β, y TAB1-2 / TAK1. [41]TAK 1 fosforila IKK-β, que luego fosforila IκB permitiendo la ubiquitinación de K48: conduce a la degradación proteasomal. Entonces, Rel A y p50 pueden entrar en el núcleo y unirse al elemento de respuesta NF-κB. Esto, junto con la señalización NFAT, permite la activación completa del gen IL-2. [40]

Si bien en la mayoría de los casos la activación depende del reconocimiento del antígeno por TCR, se han descrito vías alternativas para la activación. Por ejemplo, se ha demostrado que las células T citotóxicas se activan cuando se dirigen a otras células T CD8, lo que conduce a la tolerización de estas últimas. [42]

En la primavera de 2014, se lanzó el experimento de Activación de Células T en el Espacio (TCAS) a la Estación Espacial Internacional en la misión SpaceX CRS-3 para estudiar cómo "las deficiencias en el sistema inmunológico humano se ven afectadas por un entorno de microgravedad". [43]

La activación de las células T está modulada por especies reactivas de oxígeno . [44]

Discriminación de antígenos [ editar ]

Una característica única de las células T es su capacidad para discriminar entre células sanas y anormales (por ejemplo, infectadas o cancerosas) en el cuerpo. [45] Las células sanas típicamente expresan una gran cantidad de pMHC autoderivados en su superficie celular y aunque el receptor de antígeno de células T puede interactuar con al menos un subconjunto de estos pMHC propios, la célula T generalmente ignora estas células sanas. Sin embargo, cuando estas mismas células contienen incluso cantidades mínimas de pMHC derivado de patógenos, las células T pueden activarse e iniciar respuestas inmunes. La capacidad de las células T para ignorar las células sanas pero responder cuando estas mismas células contienen pMHC derivado de patógenos (o cáncer) se conoce como discriminación de antígenos. Los mecanismos moleculares que subyacen a este proceso son controvertidos. [45][46]

Importancia clínica [ editar ]

Deficiencia [ editar ]

Artículo principal: deficiencia de células T

Las causas de la deficiencia de células T incluyen linfocitopenia de células T y / o defectos en la función de las células T individuales. La insuficiencia completa de la función de las células T puede ser el resultado de afecciones hereditarias como la inmunodeficiencia combinada grave (SCID), el síndrome de Omenn y la hipoplasia de cartílago y cabello . [47] Las causas de las insuficiencias parciales de la función de las células T incluyen el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) y afecciones hereditarias como el síndrome de DiGeorge (DGS), los síndromes de rotura cromosómica (CBS) y los trastornos combinados de células B y T como la ataxia. telangiectasia(AT) y síndrome de Wiskott-Aldrich (WAS). [47]

Los principales patógenos de preocupación en las deficiencias de células T son los patógenos intracelulares , incluidos el virus del herpes simple , Mycobacterium y Listeria . [48] Además, las infecciones por hongos también son más comunes y graves en las deficiencias de células T. [48]

Cáncer [ editar ]

Más información: linfoma de células T

El cáncer de células T se denomina linfoma de células T y representa quizás uno de cada diez casos de linfoma no Hodgkin . [49] Las principales formas de linfoma de células T son:

  • Linfoma extraganglionar de células T
  • Linfomas cutáneos de células T : síndrome de Sézary y micosis fungoide
  • Linfoma anaplásico de células grandes
  • Linfoma angioinmunoblástico de células T

Agotamiento [ editar ]

El agotamiento de las células T es un estado de células T disfuncionales. Se caracteriza por pérdida progresiva de función, cambios en los perfiles transcripcionales y expresión sostenida de receptores inhibidores. Al principio, las células pierden su capacidad para producir IL-2 y TNFα, seguido de la pérdida de alta capacidad proliferativa y potencial citotóxico, lo que finalmente conduce a su eliminación. Las células T agotadas normalmente indican niveles más altos de CD43 , CD69 y receptores inhibidores combinados con una expresión más baja de CD62L y CD127 . El agotamiento puede desarrollarse durante infecciones crónicas, sepsis y cáncer. [50]Las células T agotadas conservan su agotamiento funcional incluso después de la exposición repetida al antígeno. [51]

Durante la infección crónica y la sepsis [ editar ]

El agotamiento de las células T puede ser provocado por varios factores, como la exposición persistente al antígeno y la falta de ayuda de las células T CD4. [52] La exposición al antígeno también tiene un efecto sobre el curso del agotamiento porque un tiempo de exposición más prolongado y una carga viral más alta aumentan la gravedad del agotamiento de las células T. Se necesitan al menos 2 a 4 semanas de exposición para establecer el agotamiento. [53] Otro factor capaz de inducir el agotamiento son los receptores inhibidores que incluyen la proteína 1 de muerte celular programada (PD1), CTLA-4 , proteína 3 de membrana de células T (TIM3) y proteína 3 del gen de activación de linfocitos (LAG3). [54] [55] Moléculas solubles como las citocinas IL-10 o TGF-βtambién pueden desencadenar el agotamiento. [56] [57] Los últimos factores conocidos que pueden influir en el agotamiento de las células T son las células reguladoras. Las células Treg pueden ser una fuente de IL-10 y TGF-β y, por lo tanto, pueden desempeñar un papel en el agotamiento de las células T. [58] Además, el agotamiento de las células T se revierte después del agotamiento de las células Treg y el bloqueo de PD1. [59] El agotamiento de las células T también puede ocurrir durante la sepsis como resultado de una tormenta de citocinas. Más tarde, después del encuentro séptico inicial, las citocinas antiinflamatorias y las proteínas proapoptóticas toman el control para proteger al cuerpo del daño. La sepsis también conlleva una alta carga de antígenos e inflamación. En esta etapa de la sepsis aumenta el agotamiento de las células T. [60] [61]Actualmente existen estudios que tienen como objetivo utilizar bloqueos de receptores inhibidores en el tratamiento de la sepsis. [62] [63] [64]

Durante el trasplante [ editar ]

Mientras que durante la infección puede desarrollarse el agotamiento de las células T después de la exposición persistente al antígeno después del trasplante de injerto, surge una situación similar con la presencia de aloantígeno. [65] Se demostró que la respuesta de las células T disminuye con el tiempo después del trasplante de riñón. [66] Estos datos sugieren que el agotamiento de las células T juega un papel importante en la tolerancia de un injerto principalmente por el agotamiento de las células T CD8 alorreactivas. [61] [67] Varios estudios mostraron un efecto positivo de la infección crónica sobre la aceptación del injerto y su supervivencia a largo plazo mediada en parte por el agotamiento de las células T. [68] [69] [70] También se demostró que el agotamiento de las células T receptoras proporciona condiciones suficientes para la transferencia de células NK . [71]Si bien hay datos que muestran que la inducción del agotamiento de las células T puede ser beneficiosa para el trasplante, también conlleva desventajas entre las que se pueden contar el aumento del número de infecciones y el riesgo de desarrollo de tumores. [72]

Durante el cáncer [ editar ]

Ver también: inmunosenescencia

Durante el cáncer, el agotamiento de las células T desempeña un papel en la protección del tumor. Según la investigación, algunas células asociadas al cáncer, así como las propias células tumorales, pueden inducir activamente el agotamiento de las células T en el sitio del tumor. [73] [74] [75] El agotamiento de las células T también puede desempeñar un papel en las recaídas del cáncer, como se demostró con la leucemia. [76] Algunos estudios han sugerido que es posible predecir la recaída de la leucemia basándose en la expresión de los receptores inhibidores PD-1 y TIM-3 por las células T. [77] Muchos experimentos y ensayos clínicos se han centrado en los bloqueadores de los puntos de control inmunitarios en la terapia del cáncer, y algunos de ellos han sido aprobados como terapias válidas que ahora están en uso clínico. [78]Los receptores inhibidores a los que se dirigen esos procedimientos médicos son vitales en el agotamiento de las células T y bloquearlos puede revertir estos cambios. [79]

Ver también [ editar ]

  • Célula T receptora de antígeno quimérico
  • Homing específico para el intestino
  • Inmunoblasto
  • Inmunosenescencia
  • Célula parafolicular también llamada célula C

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Enlaces externos [ editar ]

  • Inmunobiología , 5a edición
  • El sistema inmunológico en el Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas
  • Grupo de células T - Universidad de Cardiff