Las células madre hematopoyéticas ( HSC ) son las células madre que dan lugar a otras células sanguíneas . Este proceso se llama hematopoyesis . [1] En los vertebrados , las primeras HSC definitivas surgen de la pared endotelial ventral de la aorta embrionaria dentro de la región (midgestacional) aorta-gónada-mesonefros , a través de un proceso conocido como transición endotelial a hematopoyética. [2] [3] En los adultos, la hematopoyesis ocurre en la médula ósea roja , en el centro de la mayoría de los huesos. La médula ósea roja se deriva de la capa del embrión llamada mesodermo..
Célula madre hematopoyética | |
---|---|
Detalles | |
Sistema | Sistema hematopoyético |
Localización | Médula ósea |
Función | Células madre que dan lugar a otras células sanguíneas. |
Identificadores | |
latín | Cellula haematopoietica praecursoria |
Acrónimo (s) | HSC |
Malla | D006412 |
TH | H2.00.01.0.00006 |
Términos anatómicos de microanatomía [ editar en Wikidata ] |
La hematopoyesis es el proceso mediante el cual se producen todas las células sanguíneas maduras. Debe equilibrar las enormes necesidades de producción (la persona promedio produce más de 500 mil millones de células sanguíneas todos los días) con la necesidad de regular el número de cada tipo de célula sanguínea en la circulación. En los vertebrados, la gran mayoría de la hematopoyesis ocurre en la médula ósea y se deriva de un número limitado de células madre hematopoyéticas que son multipotentes y capaces de autorrenovación extensa.
Las células madre hematopoyéticas dan lugar a diferentes tipos de células sanguíneas, en líneas llamadas mieloides y linfoides . Los linajes mieloide y linfoide están implicados en la formación de células dendríticas. Las células mieloides incluyen monocitos , macrófagos , neutrófilos , basófilos , eosinófilos , eritrocitos y megacariocitos a plaquetas . Las células linfoides incluyen células T , células B , células asesinas naturales y células linfoides innatas . La definición de célula madre hematopoyética se ha desarrollado desde que se descubrieron las células madre hematopoyéticas en 1961. [4] El tejido hematopoyético contiene células con capacidades de regeneración a largo y corto plazo y progenitores comprometidos multipotentes , oligopotentes y unipotentes . Las células madre hematopoyéticas constituyen 1: 10,000 de las células en el tejido mieloide .
Los trasplantes de HSC se utilizan en el tratamiento de cánceres y otros trastornos del sistema inmunológico. [5]
Estructura
Son redondos, no adherentes, con un núcleo redondeado y una baja relación citoplasma / núcleo. En forma, las células madre hematopoyéticas se parecen a los linfocitos .
Localización
Las primeras células madre hematopoyéticas durante el desarrollo embrionario (de ratón y humano) se encuentran en la región aorta-gónada-mesonefros y las arterias vitelina y umbilical. [6] [7] [8] Un poco más tarde, las CMH también se encuentran en la placenta, el saco vitelino, la cabeza embrionaria y el hígado fetal. [2] [9]
Las células madre hematopoyéticas se encuentran en la médula ósea de los adultos, especialmente en la pelvis , el fémur y el esternón . También se encuentran en la sangre del cordón umbilical y, en pequeñas cantidades, en la sangre periférica . [10]
Las células madre y progenitoras se pueden extraer de la pelvis, en la cresta ilíaca, con una aguja y una jeringa. [11] Las células se pueden extraer en forma líquida (para realizar un frotis para observar la morfología celular) o se pueden extraer mediante una biopsia central (para mantener la arquitectura o la relación de las células entre sí y con el hueso). [ cita requerida ]
Subtipos
Una unidad formadora de colonias es un subtipo de HSC. (Este sentido del término es diferente de las unidades formadoras de colonias de microbios, que es una unidad de recuento celular ). Hay varios tipos de unidades formadoras de colonias de HSC:
- Unidad formadora de colonias - granulocitos - eritrocitos - monocitos - megacariocitos ( CFU-GEMM )
- Unidad formadora de colonias: linfocitos ( CFU-L )
- Unidad formadora de colonias: eritrocitos ( CFU-E )
- Unidad formadora de colonias - granulocitos - macrófagos ( CFU-GM )
- Unidad formadora de colonias: megacariocito ( CFU-Meg )
- Unidad formadora de colonias: basófilo (CFU-B)
- Unidad formadora de colonias: eosinófilos ( CFU-Eos )
Las UFC anteriores se basan en el linaje. Otra UFC, la unidad formadora de colonias: el bazo (UFC-S), fue la base de una formación de colonias clonales in vivo , que depende de la capacidad de las células de la médula ósea infundidas para dar lugar a clones de células hematopoyéticas en maduración en los bazos de ratones irradiados después de 8 a 12 días. Se usó ampliamente en los primeros estudios, pero ahora se considera que mide más células progenitoras maduras o amplificadoras de tránsito en lugar de células madre [ cita requerida ] .
Aislar células madre
Dado que las células madre hematopoyéticas no se pueden aislar como una población pura, no es posible identificarlas en un microscopio. [ cita requerida ] Las células madre hematopoyéticas pueden identificarse o aislarse mediante el uso de citometría de flujo donde se usa la combinación de varios marcadores de superficie celular diferentes (particularmente CD34 ) para separar las células madre hematopoyéticas raras de las células sanguíneas circundantes. Las células madre hematopoyéticas carecen de expresión de marcadores de células sanguíneas maduras y, por tanto, se denominan Lin-. La falta de expresión de marcadores de linaje se usa en combinación con la detección de varios marcadores de superficie celular positivos para aislar células madre hematopoyéticas. Además, las células madre hematopoyéticas se caracterizan por su pequeño tamaño y baja tinción con colorantes vitales como rodamina 123 (rodamina lo ) o Hoechst 33342 (población secundaria).
Función
Hematopoyesis
Las células madre hematopoyéticas son esenciales para la hematopoyesis, la formación de células en la sangre. Las células madre hematopoyéticas pueden reponer todos los tipos de células sanguíneas (es decir, son multipotentes ) y autorrenovarse. Una pequeña cantidad de células madre hematopoyéticas puede expandirse para generar una gran cantidad de células madre hematopoyéticas hijas. Este fenómeno se utiliza en el trasplante de médula ósea , [12] cuando una pequeña cantidad de células madre hematopoyéticas reconstituyen el sistema hematopoyético. Este proceso indica que, después del trasplante de médula ósea, deben producirse divisiones celulares simétricas en dos células madre hematopoyéticas hijas.
Se cree que la autorrenovación de las células madre ocurre en el nicho de las células madre en la médula ósea, y es razonable suponer que las señales clave presentes en este nicho serán importantes para la autorrenovación. [1] Hay mucho interés en los requisitos ambientales y moleculares para la autorrenovación de las HSC, ya que comprender la capacidad de las HSC para reponerse permitirá eventualmente la generación de poblaciones expandidas de HSC in vitro que se pueden usar terapéuticamente.
Quietud
Las células madre hematopoyéticas, como todas las células madre adultas , existen principalmente en un estado de inactividad o detención reversible del crecimiento. El metabolismo alterado de los HCS inactivos ayuda a las células a sobrevivir durante períodos prolongados en el entorno hipóxico de la médula ósea. [13] Cuando son provocadas por muerte o daño celular, las células madre hematopoyéticas salen de la inactividad y comienzan a dividirse activamente nuevamente. La transición de la latencia a la propagación y viceversa está regulada por la vía MEK / ERK y la vía PI3K / AKT / mTOR . [14] La desregulación de estas transiciones puede conducir al agotamiento de las células madre o la pérdida gradual de células madre hematopoyéticas activas en el sistema sanguíneo. [14]
Movilidad
Las células madre hematopoyéticas tienen un potencial más alto que otras células sanguíneas inmaduras para atravesar la barrera de la médula ósea y, por lo tanto, pueden viajar en la sangre desde la médula ósea de un hueso a otro hueso. Si se instalan en el timo , que pueden convertirse en células T . En el caso de fetos y otras hematopoyesis extramedulares . Las células madre hematopoyéticas también pueden asentarse en el hígado o el bazo y desarrollarse.
Esto permite que las células madre hematopoyéticas se recolecten directamente de la sangre.
Daño del ADN con el envejecimiento
Las roturas de la cadena de ADN se acumulan en las células madre hematopoyéticas a largo plazo durante el envejecimiento. [15] Esta acumulación se asocia con una amplia atenuación de las vías de reparación y respuesta del ADN que depende de la inactividad de las HSC. [15] La unión de extremos no homólogos (NHEJ) es una vía que repara las roturas de doble hebra en el ADN. NHEJ se denomina "no homólogo" porque los extremos de rotura se ligan directamente sin la necesidad de una plantilla homóloga. La vía NHEJ depende de varias proteínas, incluidas la ligasa 4 , la ADN polimerasa mu y el factor NHEJ 1 (NHEJ1, también conocido como Cernunnos o XLF).
La ADN ligasa 4 (Lig4) tiene un papel muy específico en la reparación de roturas de doble cadena por NHEJ. La deficiencia de Lig4 en el ratón provoca una pérdida progresiva de células madre hematopoyéticas durante el envejecimiento. [16] La deficiencia de lig4 en las células madre pluripotentes da como resultado la acumulación de roturas de doble cadena del ADN y un aumento de la apoptosis. [17]
En ratones con mutación mu polimerasa, el desarrollo de células hematopoyéticas es defectuoso en varias poblaciones de células periféricas y de la médula ósea con una disminución de aproximadamente un 40% en el número de células de la médula ósea que incluye varios linajes hematopoyéticos. [18] También se reduce el potencial de expansión de las células progenitoras hematopoyéticas. Estas características se correlacionan con una capacidad reducida para reparar roturas de doble hebra en el tejido hematopoyético.
La deficiencia del factor NHEJ 1 en ratones conduce a un envejecimiento prematuro de las células madre hematopoyéticas, como lo indican varias líneas de evidencia, incluida la evidencia de que la repoblación a largo plazo es defectuosa y empeora con el tiempo. [19] Utilizando un modelo de células madre pluripotentes inducidas por humanos de deficiencia de NHEJ1, se demostró que el NHEJ1 tiene un papel importante en la promoción de la supervivencia de los progenitores hematopoyéticos primitivos. [20] Estas células deficientes en NHEJ1 poseen una débil capacidad de reparación mediada por NHEJ1 que aparentemente es incapaz de hacer frente a los daños del ADN inducidos por estrés fisiológico, metabolismo normal y radiación ionizante. [20]
La sensibilidad de las células madre hematopoyéticas a la deficiencia de Lig4, ADN polimerasa mu y NHEJ1 sugiere que el NHEJ es un determinante clave de la capacidad de las células madre para mantenerse frente al estrés fisiológico a lo largo del tiempo. [16] Rossi y col. [21] encontró que el daño al ADN endógeno se acumula con la edad incluso en las células madre hematopoyéticas de tipo salvaje, y sugirió que la acumulación de daño al ADN puede ser un mecanismo fisiológico importante del envejecimiento de las células madre.
Significación clínica
Trasplante
El trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) es el trasplante de células madre hematopoyéticas multipotentes , generalmente derivadas de la médula ósea, sangre periférica o sangre del cordón umbilical. [22] [23] [24] Puede ser autólogo (se usan las propias células madre del paciente), alogénico (las células madre provienen de un donante) o singénico (de un gemelo idéntico). [22] [23]
Se realiza con mayor frecuencia en pacientes con ciertos cánceres de la sangre o de la médula ósea , como el mieloma múltiple o la leucemia . [23] En estos casos, el sistema inmunológico del receptor generalmente se destruye con radiación o quimioterapia antes del trasplante. La infección y la enfermedad de injerto contra huésped son las principales complicaciones del TCMH alogénico . [23]
Para recolectar células madre de la sangre periférica circulante, a los donantes de sangre se les inyecta una citocina , como el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), que induce a las células a abandonar la médula ósea y circular en los vasos sanguíneos. [25] En embriología de mamíferos, las primeras células madre hematopoyéticas definitivas se detectan en el AGM ( aorta-gónada-mesonefros ) y luego se expanden masivamente en el hígado fetal antes de colonizar la médula ósea antes del nacimiento. [26]
El trasplante de células madre hematopoyéticas sigue siendo un procedimiento peligroso con muchas posibles complicaciones; está reservado para pacientes con enfermedades potencialmente mortales. A medida que ha aumentado la supervivencia después del procedimiento, su uso se ha expandido más allá del cáncer a enfermedades autoinmunes [27] [28] y displasias esqueléticas hereditarias ; especialmente la osteopetrosis infantil maligna [29] [30] y la mucopolisacaridosis . [31]
Investigar
Comportamiento en la cultura
Un ensayo de células formadoras de áreas de adoquines (CAFC) es un ensayo empírico basado en cultivo celular. Cuando se coloca sobre un cultivo confluente de la capa alimentadora del estroma , una fracción de las células madre hematopoyéticas se desliza entre los espacios (aunque las células del estroma se toquen entre sí) y finalmente se asienta entre las células del estroma y el sustrato (aquí la superficie del plato) o queda atrapada en los procesos celulares entre las células estromales. La emperipolesis es el fenómeno in vivo en el que una célula se sumerge completamente en otra (por ejemplo, timocitos en células tímicas nodrizas ); por otro lado, cuando in vitro , las células del linaje linfoide se arrastran por debajo de las células parecidas a las enfermeras , el proceso se denomina pseudoemperipolesis . Este fenómeno similar se conoce más comúnmente en el campo de las HSC por la terminología del cultivo celular de células formadoras de áreas de adoquines (CAFC) , lo que significa que las áreas o grupos de células se ven como un adoquín opaco bajo microscopía de contraste de fase, en comparación con las otras células madre hematopoyéticas. , que son refráctiles. Esto sucede porque las células que flotan libremente sobre las células del estroma son esféricas y, por lo tanto, refráctiles. Sin embargo, las células que se arrastran debajo de las células del estroma están aplanadas y, por lo tanto, no son refráctiles. El mecanismo de la pseudoemperipolesis acaba de salir a la luz. Puede estar mediada por la interacción a través de CXCR4 (CD184), el receptor de quimiocinas CXC (p. Ej., SDF1 ) e integrinas α4β1 . [32]
Cinética de repoblación
Las células madre hematopoyéticas (HSC) no se pueden observar directamente y, por lo tanto, sus comportamientos deben inferirse indirectamente. Los estudios clonales son probablemente la técnica más cercana para los estudios in vivo de células individuales de HSC. En este caso, se utilizan métodos experimentales y estadísticos sofisticados para determinar que, con una alta probabilidad, un solo HSC está contenido en un trasplante administrado a un huésped irradiado letalmente. La expansión clonal de esta célula madre se puede observar a lo largo del tiempo controlando el porcentaje de células de tipo donante en la sangre a medida que se reconstituye el huésped. La serie de tiempo resultante se define como la cinética de repoblación de las HSC.
La cinética de reconstitución es muy heterogénea. Sin embargo, utilizando la dinámica simbólica , se puede demostrar que pertenecen a un número limitado de clases. [33] Para probar esto, varios cientos de cinéticas experimentales de repoblación del clonal Thy-1 lo SCA-1 + lin - c-kit + HSC se tradujeron en secuencias simbólicas asignando los símbolos "+", "-", "~" siempre que dos mediciones sucesivas del porcentaje de células de tipo donante tienen una pendiente positiva, negativa o sin cambios, respectivamente. Utilizando la distancia de Hamming , los patrones de repoblación se sometieron a análisis de conglomerados que produjeron 16 grupos distintos de cinética. Para finalizar la prueba empírica, se utilizó el método de adición uno de Laplace [ aclaración necesaria ] para determinar que la probabilidad de encontrar cinéticas no contenidas en estos 16 grupos es muy pequeña. Como corolario, este resultado muestra que el compartimento de células madre hematopoyéticas también es heterogéneo según criterios dinámicos.
Originalmente se creía que todas las células madre hematopoyéticas eran iguales en sus capacidades de autorenovación y diferenciación. Este punto de vista fue cuestionado por primera vez por el descubrimiento de 2002 del grupo Muller-Sieburg en San Diego, quien ilustró que diferentes células madre pueden mostrar distintos patrones de repoblación que son propiedades intrínsecas epigenéticamente predeterminadas del clonal Thy-1 lo Sca-1 + lin - c- kit + HSC. [34] [35] [36] Los resultados de estos estudios clonales llevaron a la noción de sesgo de linaje . Usando la proporciónde células linfoides (L) a mieloides (M) en sangre como marcador cuantitativo, el compartimento de células madre se puede dividir en tres categorías de HSC. Las células madre hematopoyéticas equilibradas (Bala) repoblan los glóbulos blancos periféricos en la misma proporción de células mieloides a linfoides que la observada en ratones no manipulados (en promedio, aproximadamente un 15% de células mieloides y un 85% de células linfoides, o 3 ≤ ρ ≤ 10). Las células madre hematopoyéticas con sesgo mieloide (My-bi) dan lugar a muy pocos linfocitos, lo que da como resultado proporciones 0 <ρ <3, mientras que las células madre hematopoyéticas con sesgo linfoide (Ly-bi) generan muy pocas células mieloides, lo que resulta en -relaciones mieloides de ρ> 10. Los tres tipos son tipos normales de HSC y no representan etapas de diferenciación. Más bien, se trata de tres clases de HSC, cada una con un programa de diferenciación fijado epigenéticamente. Estos estudios también mostraron que el sesgo de linaje no está regulado estocásticamente ni depende de las diferencias en la influencia ambiental. My-bi HSC se auto-renueva por más tiempo que equilibrado o Ly-bi HSC. El sesgo mieloide es el resultado de una respuesta reducida a la linfopoyetina interleucina 7 (IL-7). [35]
Posteriormente, otros grupos confirmaron y destacaron los hallazgos originales. [37] Por ejemplo, el grupo de Eaves confirmó en 2007 que la cinética de repoblación, la capacidad de autorrenovación a largo plazo y My-bi y Ly-bi son propiedades intrínsecas de HSC heredadas de forma estable. [38] En 2010, el grupo de Goodell proporcionó información adicional sobre la base molecular del sesgo de linaje en la población lateral (SP) SCA-1 + lin - c-kit + HSC. [39] Como se mostró anteriormente para la señalización de IL-7, se encontró que un miembro de la familia de factores de crecimiento transformantes (TGF-beta) induce e inhibe la proliferación de My-bi y Ly-bi HSC, respectivamente.
Etimología
Del griego haimato- , forma combinada de haima "sangre", y de la forma latinizada del griego poietikos "capaz de hacer, creativo, productivo", de poiein "hacer, crear". [40]
Ver también
- Nicho de células madre hematopoyéticas
Referencias
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enlaces externos
- Hoja informativa sobre las células madre sanguíneas en EuroStemCell